变应性鼻炎医学

变应性鼻炎,变态反应（Allergy），俗称为过敏，是通过机体的免疫系统对周围环境中的抗原或自身抗原成分产生的异常免疫应答，最终引起病理性的炎性反应。变态反应一般发生在有过敏体质（或全身过敏状态）的人群，即医学上所称的特应性（Atopy）人群。 特应性（Atopy），特应性不是一种病，它是一种易患变应性疾病的体质或全身状态，称为过敏体质，或全身致敏状态。不是每一个有特应性体质或状态的人一定患有变应性疾病，但特应性体质的人都有患变应性疾病的倾向和易感性，很可能将来患病。,变态反应与特应性的概念,现代变态反应学的起源 1906年 变态反应之父：von Pirquet,变态反应概念的提出,变态反应性鼻炎(allergic rhinitis)简称变应性鼻炎或过敏性鼻炎, 是特应性个体接触致敏原后由IgE介导的以炎性介质（主要是组胺）释放为开端的、有免疫活性细胞和促炎细胞（pro-inflammatory cells）以及细胞因子(cytokines)等参与的鼻粘膜慢性炎症反应性疾病。 本病以频繁发作的喷嚏、过量的鼻分泌物和显著鼻塞等症状为主要临床特征。,变态反应与特应性的概念,变应性鼻炎流行率有明显增加趋势，发达国家已达总人口的1020以上； 我国虽无正式统计，有学者估计也在810左右。 变应性鼻炎发病的增加可能与大气污染、空气中SO2浓度增高、饮食结构的改变以及“过度清洁”的生活方式有关。,变应性鼻炎的流行病学,Eder W, Ege MJ, von Mutius E. The asthma epidemic. N Engl J Med. 2006;355(21):2226-35.,变应性鼻炎的流行病学,红色代表变应性鼻炎发病率增加，绿色代表变应性鼻炎发病率降低。,变应性鼻炎的流行病学,变应性鼻炎还与结膜炎、分泌性中耳炎、鼻窦炎和鼻息肉的发病关系密切。尤为值得注意的是，本病还是诱发支气管哮喘的重要危险因素之一，即“一个呼吸道，一种疾病”。 WHO 关于变应性鼻炎的诊疗指南：ARIA。,变态反应性鼻炎的定义,变应性鼻炎发病有两个阶段： 致敏：致敏原（变应原）进入鼻腔，被鼻粘膜中的抗原递呈细胞捕获加工，将抗原肽递呈给初始T细胞，T细胞分化向Th2偏移使其数量增多。Th2细胞分泌IL-4，后者作用于B细胞使其转换为浆细胞，并产生IgE。IgE借其在肥大细胞或嗜碱细胞表面上的受体FcRI和FcRII而结合在这两种细胞上。这个阶段即为致敏阶段。,变应性鼻炎的发病机理,患者多为易感个体，即特应性(atopy)。 某些抗原物质对大多数人无害，但一旦作用于易感个体，便可引起变态反应。这类抗原物质即为变应原。变应原是诱发本病的直接原因。 季节性变应性鼻炎（seasonal allergic rhinitis），主要由树木、野草、农作物在花粉播散季节播散到空气中的植物花粉引起，故季节性变应性鼻炎又称花粉症(pollinosis)。 常年性变应性鼻炎 (perennial allergic rhinitis)主要由屋尘螨、屋尘、真菌、动物皮屑、羽绒等引起。由于上述变应原作用机体时皆经呼吸道吸入，故又称吸入性变应原（inhalant allergen）。 某些食物性变应原如牛乳、鱼虾、鸡蛋、水果等也可引起本病，应予注意。,变应性鼻炎的病因,激发： 当变应原再次进入鼻腔时，便可激发出变应性鼻炎的临床症状和鼻粘膜的炎症反应。这一阶段又分为： 早发相(early phase):发生与于变应原接触的数分钟内。主要由肥大细胞嗜碱细胞脱颗粒释放的炎性介质引起。变应原与肥大细胞嗜碱细胞表面的两个相邻IgE桥联，产生信号，导致钙离子进入细胞，激活蛋白激酶C,使细胞内颗粒膜蛋白磷酸化，将预先合成并储藏在细胞内的炎性介质如组织胺等通过脱颗粒释放出来。此时又诱导细胞膜磷脂介质合成，如花生四烯酸代谢产物（前列腺素,白细胞三烯）。这些介质作用于鼻粘膜的感觉神经末梢、血管壁和腺体，便产生了早发相的鼻部症状：多发性喷嚏、鼻溢和鼻塞。,变应性鼻炎的发病机理,激发： 晚发相(late phase)：发生于早发相后的46h，主要是由细胞因子引起炎性细胞浸润的粘膜炎症，也是局部炎症得以迁延的主要原因。Th2细胞、上皮细胞、成纤维细胞释放的细胞因子信号（IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF）作用于骨髓，导致嗜酸性粒细胞分化、成熟，迁移趋化至鼻粘膜，并在局部集聚。同样肥大细胞、嗜酸性粒细胞和上皮细胞也分泌多种促炎细胞因子(proinflammatory cytokines)和趋化因子(chemokines)，进一步促进嗜酸性粒细胞在局部的浸润、集聚，并使其生存期延长。嗜酸性粒细胞释放的毒性蛋白又造成鼻粘膜损伤，加重了局部的炎症反应。,变应性鼻炎的发病机理,变应性鼻炎的发病机理,为粘膜下T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和浆细胞浸润为主要特征的变态反应性炎症。 鼻粘膜水肿，血管扩张，腺细胞增生。 肥大细胞在粘膜表层乃至上皮细胞间增多。,变应性鼻炎的病理,本病以鼻痒、多次阵发性喷嚏、大量水样鼻溢和鼻塞为临床特征。 多数病人有鼻痒，有时伴有软腭、眼和咽部发痒。 每天常有数次阵发性喷嚏发作，每次少则35个，多则十几个，甚至更多。 水样鼻涕，擤鼻数次或更多，常换洗数次手绢。鼻塞轻重程度不一。 病人可有嗅觉减退，与鼻粘膜广泛水肿有关。有病人伴有胸闷、喉痒、咳嗽、哮喘发作。,变应性鼻炎的临床表现,间歇性 症状发生的天数： 4天/周 或病程4周,持续性 症状发生的天数： 4天/周 或病程4周,轻度 睡眠正常 日常活动、体育和娱乐正常 工作、学习正常 无令人烦恼的症状,中-重度 下列一项或多项： 不能正常睡眠 日常活动、体育和娱乐等受影响 不能正常工作、学习 有令人烦恼的症状,变态反应性鼻炎的分类,一般检查：季节性鼻炎者常可见眼睑肿胀、结膜充血。鼻粘膜水肿，苍白；鼻腔有水样或粘液样分泌物，鼻甲肿大，1麻黄素可使其缩小，有时可发现中鼻道小息肉。发作期的鼻分泌物涂片检查可见较多嗜酸性粒细胞以及活化的嗜酸性粒细胞（EG2+）。 特异性检查： 变应原皮肤试验：是常用的诊断方法。以适宜浓度和低微剂量的各种常见变应原浸液作皮肤激发试验（一般采用点刺法），如病人对某种变应原过敏，则在激发部位出现风团和红晕，视为阳性，根据风团大小判定阳性程度（+ 、+、 +、+等）。 IgE测定：变应性鼻炎患者血清和鼻分泌物特异性IgE可为阳性，其血清总IgE水平可在正常范围内，但若合并支气管哮喘者则可升高。,变应性鼻炎的辅助检查,本病的诊断主要依靠病史，一般检查和特异性检查。 病史对于诊断非常重要。应注意询问发病时间、诱因、程度；生活和工作环境；家族及个人过敏史；有否哮喘、皮炎等。 有典型的鼻痒、喷嚏、流涕，SPT或sIgE检测阳性可以确诊。,变应性鼻炎的诊断,血管运动性鼻炎：与自主神经系统功能失调有关。环境温度变化、情绪波动、精神紧张、疲劳、内分泌失调可诱发本病。临床表现与变应性鼻炎极为相似，但变应原皮肤试验和特异性IgE测定为阴性，鼻分泌涂片无典型改变。 非变应性鼻炎伴嗜酸性粒细胞增多综合征（nonallergic rhinitis with eosinophilia syndrome, NARES）：症状与变应性鼻炎相似，鼻分泌物中有大量嗜酸性粒细胞，但皮肤实验和IgE测定均为阴性，也无明显的诱因使症状发作。NARES的病因及发病机制不清，有认为可能是阿司匹林耐受不良三联征(aspirin intolerance triad syndrome)早期的鼻部表现。,变应性鼻炎的鉴别诊断,支气管哮喘:支气管哮喘可与变应性鼻炎同时发病，但多在鼻炎之后，此时鼻炎症状多明显减轻。有时仅表现为胸闷、咳嗽。大量研究证实，变应性鼻炎与支气管哮喘在流行病学、发病机制、病理改变等方面均有诸多相同之处, 变应性鼻炎是哮喘发生的危险因素。 变应性鼻窦炎：鼻窦粘膜有明显水肿，与鼻腔病理改变类似。病人多有头部不适或头痛。如继发感染，可有脓涕. 过敏性咽喉炎：咽喉痒、咳嗽或有轻度声哑；严重者可出现会厌、喉粘膜水肿而有呼吸困难。一般多为食物性和化学性变应原。 分泌性中耳炎：耳闷、耳鸣、听力下降，可随鼻部症状的变化有波动性，时轻时重，可能与接触变应原与否有关。,变应性鼻炎的并发症,变应性鼻炎的治疗原则是尽量避免过敏原，正确使用抗组织胺药和糖皮质激素等药物，如有条件可行特异性免疫疗法。 对变应性鼻炎积极有效的治疗可预防和减轻哮喘的发作。,变应性鼻炎的治疗,避免接触过敏原： 对已经明确的过敏原，应尽量避免与之接触。花粉症患者在花粉播散季节尽量减少外出。对真菌，室尘过敏者应室内通风，干爽等。对动物皮屑、羽毛过敏者应避免接触动物，禽鸟等。,变应性鼻炎的治疗,抗组胺药： 能与炎性介质组胺竞争H1受体而阻断组胺的生物效应，部分抗组胺药还兼具抗炎作用，对治疗鼻痒、喷嚏和鼻分泌物增多有效，但对缓解鼻塞作用较弱。 对有明显嗜睡作用的第一代抗组胺药（扑尔敏、赛更啶、溴苯那敏等），从事驾驶、机械操作，精密设备使用等人员不应服用，而改用无嗜睡作用的第二代抗组胺药（西替利嗪、氯雷他定等）。 特非那丁和阿斯咪唑偶可引起心电图QT间期延长，尖端扭转型室性心动过速。应注意不能过量用药，不能与酮康唑、伊曲康唑和红霉素合用。 近年已有鼻内局部用的抗组胺药氮卓斯丁用于临床。,变应性鼻炎的治疗,减充血剂： 多采用鼻内局部应用治疗鼻塞。造成鼻粘膜肿胀的容量血管有两种肾上腺能受体-1和-2，前者对儿茶酚胺类敏感，常用者为1麻黄素（儿童为0.5）；后者对异吡唑林类（imidazoline）的衍生物敏感，如羟甲唑林（oxy metazoline）。 口服减充血剂如伪麻黄碱(pseudoephedrine)，药效时间长是其优点，但婴幼儿、60岁以上、青光眼、糖尿病、孕妇以及高血压和心血管疾病者应慎用。 严格按照推荐剂量服用，不能超过7d。 否则会导致药物性鼻炎。,变应性鼻炎的治疗,糖皮质激素： 糖皮质激素全身用药的机会不多，仅用于少数重症病人，疗程一般不超过二周，应注意用药禁忌证。多采用口服强地松（prednisone），每日30mg，连服7日后，每日减少5mg，然后改为鼻内局部应用。 临床上多用鼻内糖皮质激素制剂。这类皮质激素的特点是对鼻粘膜局部作用强，但全身生物利用度低，按推荐剂量使用可将全身副作用将至最低。但应注意地塞米松配制的滴鼻药，因易吸收，不可久用。,变应性鼻炎的治疗,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子 诱导型一氧化氮 合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1,脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶,GCS,GRE 糖皮质激素 反应分子,+,糖皮质激素的作用机制,鼻喷糖皮质激素是目前最强的局部抗炎药物,糖皮质激素： 鼻用糖皮质激素在临床上广泛使用，能有效缓解AR的所有症状（流涕、喷嚏、鼻塞、鼻痒）；对AR合并其他靶器官过敏有效；规律/连续给药效果优于按需给药； 局部药物浓度高，药效好，无激素的全身副作用；用药后78小时起效，2周后达最佳疗效；大多数耐受性良好，不良反应的发生率与安慰剂相似；对HPA轴和儿童生长发育基本无抑制；具有良好的费用-效果比。,变应性鼻炎的治疗,抗白三烯类药物： 通过阻断半胱氨酰白三烯受体而有效控制鼻部和眼部症状，包括普仑司特、孟鲁司特钠和扎鲁司特；另外还有白三烯合成抑制剂如5-LO抑制剂。适用于治疗AR和哮喘。在控制AR症状方面，白三烯拮抗剂与口服Hl抗组胺药物等效，但不及鼻用糖皮质激素。 ARIA 08 将LTRAs定位于治疗AR的二线药物，尤其适用于AR伴随哮喘的治疗。,变应性鼻炎的治疗,抗胆碱能药物： 通过阻断鼻黏膜分泌腺体上的毒覃碱样受体，主要用于控制流涕症状。 如异丙托溴铵能通过强效抗胆碱作用而控制流涕症状，但对鼻塞或喷嚏无效。 二线用药，适用于以流涕为主要症状的AR患者。,变应性鼻炎的治疗,色酮类药物： 作用机制：通过减少致敏肥大细胞脱颗粒释放炎症介质，用于治疗AR和变应性结膜炎。眼用色酮(色甘酸钠和尼多克罗)疗效明显，鼻用色酮起效较慢，通常在用药12周后出现疗效，且持续时间短； 一般作为AR的二线药物，也可以作为预防性治疗用于AR症状出现之前； 色酮类药物具有极好的安全性，适用于儿童和妊娠期妇女。,变应性鼻炎的治疗,特异性免疫疗法： 曾认为此法能使机体产生“封闭抗体”以阻抑变应原与IgE的结合。最近研究发现其机制是抑制Th细胞向Th2细胞转化从而减少Th2型细胞因子的产生。 根据变应原皮肤试验结果，用皮试阳性的变应原浸液制备的标准化变应原疫苗从极低浓度开始皮下注射，每周23次，逐渐增加剂量和浓度，数周（快速减敏）或数月注射至一定浓度改为维持量。 已证明这种治疗对花粉、尘螨过敏者有良好疗效，主要适用于持续性鼻炎和或伴有哮喘者，但在哮喘急性发作时不应使用。,变应性鼻炎的治疗,ARIA（2001）推荐对变应性鼻炎的阶梯治疗方案如下： 轻度间歇性鼻炎：H1受体拮抗剂（口服或鼻内）和或减充血剂； 中-重度间歇性鼻炎：鼻内给予糖皮质激素（2次d）；治疗1周后复查，如需要可加用H1抗组胺药和或短期内口服糖皮质激素（强地松）； 轻度持续性鼻炎：H1受体拮抗剂（口服或鼻内）或鼻内低剂量糖皮质激素（1次d）； 中-重度持续性鼻炎：鼻内给予糖皮质激素（2次d），口服H1受体拮抗剂；或在治疗开始短期内口服糖皮质激素。 对于持续性鼻炎和或伴有哮喘，可行特异性免疫治疗