兰索拉唑肠溶胶囊-微丸工艺规程090415.doc

生 产 工 艺 规 程品 名： 兰索拉唑肠溶胶囊微丸规 格： /剂 型： / 制 定 人：制定日期： 年 月 日审 核 人：审核日期： 年 月 日审 核 人：审核日期： 年 月 日批 准 人：批准日期： 年 月 日文件编号： 生效日期： 年 月 日扬 子 江 药 业 集 团 有 限 公 司目 录一产品概述2二生产工艺操作要求和技术参数1. 工艺流程图32. 岗位质量监控要点43. 原辅料的前处理54. 工艺过程和工艺参数55. 储存注意事项6三处方和处方依据7四质量标准1. 原辅料质量标准82. 中间产品质量标准21五主要设备一览表 25六安全和劳动保护26七劳动组织和生产周期 27八原辅料消耗定额 28九物料平衡计算29十变更记载 302一、产品概述消化性溃疡病是一种常见病、多发病，发病率约占人口总数的10%。目前消化道溃疡治疗药主要有质子泵抑制剂（兰索拉唑等）、H2受体拮抗剂（雷尼替丁等）、胃粘膜保护剂（铋剂）、抗酸剂（氢氧化铝）。目前国内使用最广泛的质子泵抑制剂有兰索拉唑，销售额占据胃肠道溃疡治疗用药的第二位。兰索拉唑肠溶胶囊适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征（胃泌素瘤）。本品为脂溶性弱碱性药物，易浓集于酸性环境中，因此口服后可特异地分布于胃粘膜壁细胞的分泌小管中，并在此高酸环境下转化为亚磺酰胺的活性形式，然后通过二硫键与壁细胞分泌膜中的H+，K+-ATP酶（又称质子泵）的巯基呈不可逆性的结合，生成亚磺酰胺与质子泵的复合物，从而抑制该酶活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，因此本品对各种原因引起的胃酸分泌具有强而持久的抑制作用。二、生产工艺操作要求和技术参数1、工艺流程图药用微丸丸芯兰索拉唑包主药包隔离衣 包肠溶衣干燥3045干 燥过14目和24目筛过 筛中间产品三十万级一般区2、岗位质量监控要点工序监控点监控项目监控方法监控标准监控频次配料称 量数 量电子台秤准确1次/批包含药药液上药过程颗粒状况目 测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计45551次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计30-45（不超过45）1次/15分钟干燥干燥时间 计时器30分钟1次/15分钟干燥温度温度计30451次/15分钟水分快速水分测定仪4.01次/批过筛目 数目测14目24目合格药丸95.0%1次/批检测含药量UV法*应10%1次/批包隔离衣药液包衣过程颗粒状况目测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计45551次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计30-45（不超过45）1次/15分钟干燥时 间 计时器30分钟1次/15分钟温 度温度计30451次/15分钟水分快速水分测定仪4.01次/批过筛目 数目测14目24目合格药丸95.0%1次/批包肠溶衣药液包衣过程颗粒状况目测应无黏连、成团1次/15分钟进风温度温度计35451次/15分钟进风湿度湿度仪40%以下1次/15分钟物料温度温度计30-45（不超过45）1次/15分钟干燥时 间 计时器30分钟1次/15分钟温 度温度计30451次/15分钟水分快速水分测定仪4.01次/批过筛目 数目测14目24目合格药丸95.0%1次/批中间体颗粒检测性状目测白色或类白色肠溶小丸或颗粒1次/批含量高效液相0.0700.092mg/mg*UV法 取本品适量，研细，取细粉约70mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇适量，超声使兰索拉唑溶解，加甲醇稀释至刻度，充分摇匀，静置，精密量取2ml，置20ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，用0.45m孔径微孔滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A）在284nm波长处测定。另取兰索拉唑对照品，加甲醇制成每1ml中含兰索拉唑16ug的溶液,作为对照品溶液，同法测定，计算含量。3、原辅料的前处理无。4、工艺过程和工艺参数 4.1 领取合格的兰索拉唑、羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠、药用微丸丸芯、胃溶欧巴代包衣粉（03K19229型）、肠溶欧巴代包衣粉（93F19255型）。4.2 按批生产指令单称取羟丙甲纤维素（E3）、吐温-80、磷酸氢二钠、磷酸三钠，用处方量的水溶解后，过100目筛，加入处方量的兰索拉唑(先用处方量的乙醇润湿，以防搅拌时产生大量泡沫)，搅拌，使成均匀的混悬液，得含主药药液。4.3 称取药用微丸丸芯于流化床包衣锅中，开启鼓风，调节雾化压力和药液喷速，控制丸芯温度为3045，进行流化床包衣，喷完主药药液，于3045干燥至水分为4.0，合格后过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。4.4 按批生产指令单称取03K19229型胃溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成10%浓度的混悬液，即得隔离衣液。4.5 取含药丸芯于流化床包衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为3045，进行流化床包隔离衣，喷完隔离衣液，于3045干燥至水分为4.0，合格后过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。丸芯增重约10。4.6 按批生产指令单称取肠溶欧巴代包衣粉，加水搅拌均匀，制成20%浓度的混悬液，即得肠溶包衣液。4.7 取已包好隔离衣的含药丸芯于流化床衣锅中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为3045，进行流化床包肠溶衣，喷完肠溶包衣液，于3045干燥至水分为4.0。丸芯增重约30。4.8 过14目与24目筛，弃去24目筛下细粉和14目筛上药丸。4.9 测定中间体含量，含兰索拉唑（C17H19N3O3S）应为：0.0700.092mg/mg，确定装量（mg）15/含量。5、储存注意事项5.1 原辅料存储注意事项 兰索拉唑原料应遮光，密封，在干燥、冷处保存。5.2 包衣液存储注意事项肠溶包衣液应现配现用，配好的包衣液存放时间不得过12小时。如一次包衣时间过长，可分次配制。5.3 中间产品储存注意事项中间体（颗粒、半成品）储存时应遮光、密封、在干燥处保存。储存温度应在18-26之间，储存有效期为30天。三、处方和处方依据1、处方1.1、含药丸芯处方兰索拉唑 15g药用微丸丸芯（蔗糖型） 100g羟丙甲纤维素(HPMC) 4g聚山梨酯 80 1.0g磷酸氢二钠 1.5g磷酸三钠 1.5g乙醇 15ml纯化水 约120ml1.2包衣液处方1.2.1隔离层包衣液处方(1000g)欧巴代包衣粉(03K19229型) 100g纯化水 900g1.2.2肠溶包衣液处方(1000g)肠溶包衣粉(93F19255型) 200g纯化水 800g2、处方解析 兰索拉唑 主药 羟丙甲纤维素（E3） 粘合剂 聚山梨酯80 表面活性剂 磷酸氢二钠、磷酸三钠 pH调节剂隔离层包衣粉 隔离片芯与肠溶衣层肠溶包衣粉 使主药在肠中释放 乙醇 浸润剂四、质量标准1、原辅料质量标准1.1.兰索拉唑本品应符合兰索拉唑质量标准规定。 1.2药用微丸丸芯本品应符合企业标准规定。1.3.羟丙甲纤维素(E3)本品应符合企业标准规定。1.4.聚山梨酯80 本品应符合中国药典2005年版二部规定。1.5.磷酸氢二钠本品应符合国家食品药品监督管理局药品标准：YBH047720051.6.磷酸三钠 本品应符合企业标准规定。1.7.03K19229型隔离层欧巴代包衣粉本品应符合企业标准规定。1.8.93F19255型肠溶层欧巴代包衣粉本品应符合企业标准规定。 1.1 兰索拉唑（内控标准）兰索拉唑LansuolazuolansoprazolelC16H14F3N3O2S 369.37本品为2-3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-吡啶基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑，按干燥品计算，含C16H14F3N3O2S不得少于99.0%。【性状】 本品为类白色至淡黄褐色的结晶性粉末；无臭，遇光及空气易变质。本品在三氯甲烷、甲醇、乙醇或丙酮中略溶，在醋酸乙酯中微溶，在水中不溶。熔点 本品的熔点(中国药典2005年版二部附录VI C)为167172，熔融时同时分解。【鉴别】(1) 取本品适量，加甲醇制成每1ml中含10ug的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录 A)测定，在284nm的波长处有最大吸收。(2)本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱(药品红外光谱集708图)一致。(3)本品应显有机氟化物的鉴别反应（中国药典2005年版二部附录）。【检查】 氟 取本品约13mg，精密称定，照氟检查法（中国药典2005年版二部附录 E）测定，含氟量应为13.9%15.4%。 有关物质 避光操作。精密称取本品50mg，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照含量测定项下的方法，取对照溶液10l，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20%25%；再精密量取供试品溶液与对照溶液各10l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中，如有杂质峰，单个最大杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2(0.5%)，各杂质峰面积的总和，不得大于对照溶液的主峰面积(1.0%)。甲醇、乙醇、二氯甲烷 照气相色谱法（中国药典2005年版二部附录 E）测定。色谱条件与系统适应性试验采用以100%的二甲基聚硅氧烷为固定液的非极性毛细管色谱柱；进样器温度150；检测器温度180；柱温：40保持1分钟，以每分钟10的速度升温至120，再保持10分钟；理论板数按各待测峰计算，应不低于10000；相邻两峰间的分离度应符合要求。测定法 分别取甲醇、乙醇、二氯甲烷适量，精密称定，加二甲基甲酰胺溶解制成每1ml中约含甲醇300ug、乙醇500ug、二氯甲烷60ug的混合溶液作为对照品溶液；另取本品约1g，置于10ml的量瓶中，加二甲基甲酰胺溶解稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。分别精密量取对照品溶液与供试品溶液各1.0l，注入气相色谱仪,记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。本品含甲醇不得过0.3%，乙醇不得过0.5%，二氯甲烷不得过0.06%。干燥失重 取本品1g，在氢氧化钾干燥器中，减压干燥至恒重，减失重量不得过1.0%(中国药典2005年版二部附录 L)。炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查(中国药典2005年版二部附录 N)，遗留残渣不得过0.1%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附录 H第二法），含重金属不得过百万分之二十。【含量测定】 避光操作，照高效液相色谱法 (中国药典2005年版二部附录 D)测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇水三乙胺磷酸（700：300：5：1.5），用磷酸溶液（110）调节pH值至7.3为流动相；检测波长为284nm。理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于1500。测定法 取兰索拉唑对照品约50mg，精密称定，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置25ml棕色量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取本品适量，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。【类别】抗溃疡药【制剂】兰索拉唑片，兰索拉唑肠溶胶囊。【贮藏】遮光，密封，在干燥、冷处保存。1.2药用微丸丸芯（蔗糖型）药用微丸丸芯（蔗糖型）Yaoyongweiwan Wanxin (Zhetang Xing)Sugar Spheres本品系由蔗糖与淀粉制成的蔗糖丸芯。按干燥品计算，含蔗糖（C12H22O11）为62.5%91.5%。【性状】 本品为白色或类白色近圆形颗粒。比旋度 取本品约10g，精密称定，置100ml量瓶中，加水适量，超声使蔗糖溶解，加水稀释至刻度，摇匀，减压滤过，取续滤液依法检查（中国药典2005年版二部附录 E），比旋度为+41至+61，相当于按干燥品计算，含蔗糖（C12H22O11）为62.5%91.5%。【鉴别】 （1）取比旋度项下的不溶物0.2g，加水3ml，摇匀，煮沸，放冷，即成类白色半透明状的凝胶状物。（2）取比旋度项下的溶物0.1g，加水20ml，摇匀，加碘试液数滴，即显蓝色或蓝黑色，加热后逐渐褪色，放冷，蓝色复现。【检查】 粒度 取本品20g，依法检查（中国药典2005年版二部附录 E第二法2），通过标示粒径上限的量不得少于90%，通过标示粒径下限的量不得多于10%。干燥失重 取本品，在105干燥4小时，减失重量不得过4.0%（中国药典2005年版二部附录 L）。炽灼残渣 取本品2.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录），遗留残渣不得过0.25%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典2005年版二部附录 H第二法），含重金属不得过百万分之五。微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 J）检查，细菌数应不得过1000个/克不得过500个/克；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克不得过50个/克；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。【类别】 赋形剂。【规格】 0.91.2mm。【贮藏】 密封，在干燥处保存。1.3羟丙甲纤维素(E3) 羟丙甲纤维素(E3)iangbingjia XianweisuHypromellose 本品为2-羟丙基醚甲基纤维素。按干燥品计算，含甲氧基（-OCH3）应为28.0%30.0%，含羟丙氧基（-OCH2CHOHCH3）应为7.0%12.0%。【性状】 本品为白色或类白色纤维状或颗粒状粉末；无臭。本品在无水乙醇、乙醚、丙酮中几乎不溶；在冷水中溶胀成澄清或微浑浊的胶体溶液。【鉴别】 (1)取本品1g，加热水（8090）100ml，不断搅拌，在冰浴中冷却，成黏性液体；取2ml置试管中，沿管壁缓缓加0.035%蒽酮的硫酸溶液1ml，放置5分钟，在两液接界面处显蓝绿色环。 （2）取鉴别(1)项下的黏性液体适量，倾注在玻璃板上，俟水分蒸发后，形成一层有韧性的薄膜。【检查】 酸碱度 取本品1.0g，加水100ml溶解后，依法测定（附录H），pH值应为5.08.0.黏度 (适合黏度600mpa.s的样品)精确称取等同于4.000g干燥品的样品，倒入一已加有热水的烧杯中，并加热水至200.0g，以40050 r/min 搅拌10-20分钟直至样品润湿和分散。 必要时用抹刀把附于杯壁的粉末刮入溶液，然后继续在低于10水浴中搅拌20-40分钟。必要时去除气泡，用冷水调整溶液为200.0g，如有泡沫，用抹刀除去。用毛细管黏度计测量运动黏度（）；测量溶液密度，计算动力黏度，即。黏度应为2.43.6mpa*s。水中不溶物 取本品1.0g，置烧杯中，加热水（8090）100ml溶胀约15分钟，然后在冰浴中冷却，加水300ml，并充分搅拌，用经105干燥至恒重的1号垂熔玻璃坩埚滤过，烧杯用水洗净，洗液并入上述垂熔玻璃坩埚中，滤过，在105干燥至恒重，遗留残渣不得超过5mg（0.5%）。干燥失重 取本品，在105干燥2小时，减失重量不得过5.0%（附录 L）.炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（附录 N），遗留残渣不得过1.5%。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录 H 第二法），含重金属不得过百万分之二十。砷盐 取本品1.0g，加氢氧化钙1.0g，混合，加水搅拌均匀，干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在600炽灼使完全灰化，放冷，加盐酸5ml与水23ml使溶解，依法检查（附录 J 第一法），应符合规定（0.0002%）。微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 J）检查，细菌数应不得过1000个/克不得过500个/克；霉菌和酵母菌数应不得过100个/克不得过50个/克；每1克应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。【含量测定】 甲氧基 取本品，精密测定，照甲氧基测定法（附录 G）测定，测得的甲氧基量（%）扣除羟丙氧基量（%）与（31/75*0.93）的乘积，即得。羟丙氧基 取本品约0.1g，精密称定，照羟丙氧基测定法（附录 F）测定，即得。【类别】 药用辅料。【贮藏】 密闭保存。1.4 聚山梨酯80聚山梨酯80 Jushanlizhi 80Polysorbate 80本品为聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯。【性状】 本品为淡黄色至橙黄色的黏稠液体；微有特臭，味微苦略涩，有温热感。本品在水、乙醇、甲醇或乙酸乙酯中易溶，在矿物油中极微溶解。相对密度 本品的相对密度（附录 A 韦氏比重秤法）为1.061.09。黏度 本品的运动黏度（附录 G 第一法），在25时(毛细管内径为3.44.2mm)为350550mm2/s。酸值 取本品10g，精密称定，置250ml锥形瓶中，加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)50ml，溶解后，附回流冷凝器煮沸10分钟，放冷，加酚酞指示液5滴，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，酸值（附录 H）不大于2.2。皂化值 本品的皂化值（附录 H）为4560。羟值 本品的羟值（附录 H）为6580。碘值 本品的碘值（附录 H）为1824。【鉴别】 (1)取本品的水溶液(120)5ml，加氢氧化钠试液5ml，煮沸数分钟，放冷，用稀盐酸酸化，显乳白色浑浊。(2)取本品的溶液(120)，滴加溴试液，溴试液即褪色。(3)取本品6ml，加水4ml混匀，呈胶状物。(4)取本品的溶液(120)10ml，加硫氰酸钴铵溶液(取硫氰酸铵17.4g与硝酸钴2.8g，加水溶解成100ml)5ml，混匀，再加三氯甲烷5ml，振摇混合，静置后，三氯甲烷层显蓝色。【检查】 酸碱度 取本品0.50g，加水10ml溶解后，依法测定（附录 H），pH值应为5.08.0。颜色 取本品10ml，与同体积的对照液(取比色用重铬酸钾液8.0ml与比色用氯化钴液0.8ml，加水至10ml)比较，不得更深。冻结试验 取本品，置玻璃容器内，于52放置24小时，不得冻结。水分 取本品，照水分测定法（附录 M第一法）测定，含水分不得过3.0。炽灼残渣 取本品1.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录 N），遗留残渣不得过0.2。重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（附录 H第二法），含重金属不得过百万分之十。微生物限度 取本品，照微生物限度检查法（中国药典2005年版二部附录 J）检查，细菌数应不得过1000个/毫升不得过500个/毫升；霉菌和酵母菌数应不得过100个/毫升不得过50个/毫升；每1毫升应不得检出大肠埃希菌；活螨应不得检出。【类别】 药用辅料。【贮藏】 遮光，密封保存。1.5 磷酸氢二钠 磷酸氢二钠 Linsuan Qing，ernaDibasic Sodium Phosphate 本品为磷酸氢二钠无水物，按干燥品计算，含Na2HPO4应为98.0100.5。【性状】本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭、味咸、微有潮解性。本品在水中溶解，在乙醇、氯仿中几乎不溶。【鉴别】（1）本品的水溶液显钠盐与磷酸盐的鉴别反应（中国药典2005年版二部附录）。（2）本品的水溶液中加入氯化铵，水浴后，发生氨臭，使湿润石蕊试纸变蓝。【检查】碱度 取本品1.0g，加水30ml使溶解，依法测定（中国药典2005年版二部附录VI H），pH值应为9.09.5。氯化物 取本品1.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录V A）与标准氯化钠溶液2.0ml制成的对照液比较, 不得更浓(0.002%)。硫酸盐 取本品1.0g，依法检查（中国药典2005年版二部附录V B）与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更浓(0.02%)。干燥失重 取本品适量，先在60干燥2h，再在105干燥至恒重，减失重量不得过2.5%（中国药典2005年版二部附录V L）。铁盐 取本品0.5g，依法检查（中国药典2005年版二部附录V G）与标准铁溶液1.0ml制成的对照液比较, 不得更深(0.002%)。重金属 取本品1.0g，加水20ml溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml，与水适量使成25ml，依法检查（中国药典2005年版二部附录V H第一法），含重金属不得过百万分之十。水中不溶物 取本品5.0g，用100ml热水（7080）溶解，用经105干燥至恒重的垂熔玻璃坩埚过滤，漏斗和滤渣用热水洗涤3次，每次10ml，再在105干燥至恒重，遗留残渣不得过10mg（0.2%）。砷盐 取本品1.0g，加水23ml溶解后，用盐酸5ml，依法检查（中国药典2005年版二部附录V J第一法），应符合规定(2B时， B380.1X= 100% m当A2B时 （A-B）380.1X= 100% m 100.00c-V1c1A= 100% 1000 V2c1B= 100% 1000式中： A-滴定到pH4.1时相当于盐酸的用量，mol; B-从pH值4.1滴定到pH值8.8时氢氧化钠的用量，mol; c-盐酸滴定液的浓度，mol/L; c1-氢氧化钠滴定液的浓度，mol/L; V1-氢氧化钠滴定液的体积（滴定至pH值4.1时），mL; V2-氢氧化钠滴定液的体积(从pH值4.1滴定到pH值8.8时),mL 380.1-磷酸三钠的摩尔质量M(Na3PO412H20),g/mol; m-样品的质量,g。本标准参照HG/T3493-2000制订1.7欧巴代包衣粉本品质量标准系参照上海卡乐康包衣技术有限公司胃溶性薄膜衣预混合剂欧巴代（03K19229型）制定。欧巴代包衣粉(03K19229型)本品为含有适用于薄膜包衣的多种药用辅料的混合物，含有在水或人工胃液中溶解的成膜剂。【性状】本品为白色粉末。【检查】灰分(炽灼残渣) 取本品1g，置于已精确称定的经800灼烧至恒重的坩埚中，精确称重，先在电加热器（700W）上灼烧约30分钟至不再有挥发物，然后在800马弗炉中灼烧4小时至恒重，冷却后精确称重。计算灰分：灰分（灼烧后的样品重/灼烧前的样品重）100灰分应在6.00%9.90%之间。【微生物限度】 本品1g不得检出大肠杆菌、活螨；1g含细菌数不得过1000个500个、霉菌和酵母菌数不得过100个50个【类别】 药用辅料。【贮藏】 30以下干燥处密闭存放。1.8肠溶包衣粉本品质量标准系参照上海卡乐康包衣技术有限公司胃溶性薄膜衣预混合剂欧巴代（93F19255型）制定。肠溶包衣粉(93F19255型)本品为含有适用于薄膜包衣的多种药用辅料的混合物。肠溶型中含有不溶于人工胃液，但溶解于人工肠液中的成膜剂。【性状】本品为白色粉末。【检查】灰分(炽灼残渣) 取本品1g，置于已精确称定的经800灼烧至恒重的坩埚中，精确称重，先在电加热器（700W）上灼烧约30分钟至不再有挥发物，然后在800马弗炉中灼烧4小时至恒重，冷却后精确称重。计算灰分：灰分（灼烧后的样品重/灼烧前的样品重）100灰分应在29.30%37.30%之间。【微生物限度】 本品1g不得检出大肠杆菌、活螨；1g含细菌数不得过1000个500个、霉菌和酵母菌数不得过100个50个【类别】 药用辅料。【贮藏】 30以下干燥处密闭存放。3.中间产品质量标准名 称检验项目标 准 规 定检验方法肠溶微丸性状应为白色或类白色肠溶小丸或颗粒，均匀一致目测水分5.0快速水分测定法粒度14目24目合格药丸应不低于9814目与24目筛网过筛含量测定含兰索拉唑（C16H14F3N3O2S）应为0.0700.092mg/mg高效液相色谱法4.2.兰索拉唑肠溶胶囊质量标准兰索拉唑肠溶胶囊-微丸Lansuolazuo ChangrongjiaonangLansoprazole Enteric-coated Capsules-Pellets本品含兰索拉唑（C16H14F3N3O2S）应为标示量的95.0%105.0%。【性状】本品内容物为白色或类白色肠溶球状颗粒。【鉴别】(1)取本品内容物的细粉适量(约相当于兰索拉唑30mg),加醋酸乙酯5ml，充分振摇使兰索拉唑溶解，离心分离，取上清液挥散醋酸乙酯，残渣加0.1mol/L盐酸溶液3ml,置70水浴中加热15分钟,应产生橙红色沉淀。(2)取本品内容物的细粉适量(约相当于兰索拉唑5mg),加展开剂2ml，充分振摇，使兰索拉唑溶解，离心分离，取上清液作为供试品溶液；另取兰索拉唑对照品适量，加展开剂溶解并稀释制成每1ml中含2.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法（中国药典2005年版二部附录V B）试验，吸取上述两种溶液各3l，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以二氯甲烷-甲醇-浓氨试液（85：15：1）为展开剂，展开后，晾干，置紫外光灯（254nm）下检视。供试品溶液所显主斑点的颜色和位置，应与对照品溶液的主斑点相同。 (3) 取本品内容物的细粉适量(约相当于兰索拉唑5mg),加甲醇5ml，充分振摇，使兰索拉唑溶解，离心分离，取上清液适量，加甲醇制成每1ml中含10ug的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A）测定，在284nm的波长处有最大吸收。(4) 在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。【检查】有关物质（凉暗处操作，现配现用）照含量测定项下的色谱条件，流动相为水：A液*（60：40）。取本品内容物的细粉适量（约相当于兰索拉唑18.75mg），置50ml棕色量瓶中，加流动相适量，超声（频率：40KHz）1分钟使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，用0.45m孔径微孔滤膜过滤，取续滤液作为供试品溶液。精密量取供试品溶液1ml，置100ml棕色量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液，取对照溶液20l注入液相色谱仪中，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10%20%，再精密量取供试品溶液与对照溶液各20l，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍，供试品溶液色谱图中，如有杂质峰，单一杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/2（0.5%），各杂质峰面积的总和不得大于对照溶液主峰的面积(1.0%)。*A液：乙腈-水-三乙胺（160：40：1）混合液（用磷酸调节pH值至7.0）。释放度 酸中释放量 取本品，照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第二法)，采用溶出度测定法第一法装置，以酸溶液（取氯化钠2.0g,加盐酸7.0ml,加水溶解并稀释至1000ml,pH值为1.2）500ml为溶剂，转速为每分钟150转，依法操作，经1小时时，取溶液适量，用0.45m孔径微孔滤膜过滤，弃去初滤液，收集续滤液作为供试品溶液。另精密称取兰索拉唑对照品10mg，置50ml量瓶中，加上述酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，放置15分钟后，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用上述酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。另取本品6粒，倾出内容物，用棉花反复将胶囊内外擦干净，按上述测定法测定，取滤液作为空胶囊溶液；取上述三种溶液照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A），在243nm的波长处分别测定吸光度，先求出空胶囊的平均吸光度，再计算出每粒胶囊在酸中的溶出量，限度为标示量的7%以下，应符合规定。缓冲液中释放量 将上述操作后的酸溶出液弃去，加入事先预热至37的磷酸盐缓冲液（pH6.8）900ml，置溶出杯中，转速不变，继续依法操作，经1小时时，取溶液适量，用0.45m孔径微孔滤膜过滤，弃去初滤液，收集续滤液作为供试品溶液（规格为30mg的，应精密量取续滤液5ml，用上述磷酸盐缓冲液稀释至10ml），另精密称取兰索拉唑对照品20mg，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，加上述磷酸盐缓冲液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IV A），在284nm的波长处分别测定吸光度，计算出每粒胶囊的溶出量，限度为标示量的75%,应符合规定。其他 应符合胶囊剂项下有关的各项规定（中国药典2005年版二部附录I E）。【含量测定】照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录V D）测定。色谱条件与系统适用性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，水-乙腈-三乙胺（60:40:1）用磷酸调节pH值至7.0为流动相，检测波长为284nm，理论板数按兰索拉唑峰计算应不低于5000。测定法 取本品适量，混匀，研细，取约650mg（约相当于兰索拉唑50mg）精密称定，置50ml量瓶中，加0.1mo