课件：乳腺癌的内分泌治疗.ppt

乳 腺 癌 的 内 分 泌 治 疗,治疗依据,*体内雌激素水平的病理性上升，是刺激乳腺癌细胞增长的重要因素；内分泌治疗的目的就是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞的生长繁殖 。,乳腺癌内分泌治疗的适应征,*适用于激素敏感型乳腺癌 *ER或PR阳性的浸润性乳腺癌患者，不论其年龄、淋巴结状况、肿瘤的HER-2状态如何或是否应用辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。,乳腺癌内分泌治疗药物,根据其作用机制可分为三类： *选择性雌激素受体调变剂（ SERMs ）与雌激素竞争激素受体: 他莫昔芬（三苯氧胺，TAM) 托瑞米芬（法乐通） 氟维司群 *芳香化酶抑制剂（ AIs ）减少体内雌激素的浓度: 可逆的非甾体类：氨鲁米特（第一代） 来曲唑（弗隆） 阿那曲唑（瑞宁得）（第三代） 不可逆的甾体类：福美司坦（兰他隆）（第二代） 依西美坦（第三代） *卵巢去势：LH-RH类似物 减少体内雌激素的浓度: 醋酸戈舍瑞林（诺雷德） 醋酸亮丙瑞林（抑那通） 另外还包括： * 雌激素 *雄激素 *孕激素 甲地孕酮（MA） 甲孕酮（甲羟孕酮 MPA),乳腺癌内分泌治疗原则(2010cNCCN),绝经前辅助内分泌治疗,作用最为肯定的是：他莫昔芬。 1. 先用他莫昔芬23年，如进入绝经后： 可继续应用他莫昔芬治疗满5年，后改用芳香化酶抑制剂5年（1类）； 可直接改服芳香化酶抑制剂2-3年，共5年（1类）。 2. 如果应用他莫昔芬23年后依然未绝经，可以继续使用他莫昔芬至5年（1类）： 如5年后进入绝经后，再应用芳香化酶抑制剂5年（1类） 如5年后仍未绝经，不进行进一步内分泌治疗。 3.其他： TAM联合诺雷得可作为高危患者（淋巴结阳性) 尤其40岁患者的首选； 要求保留生育功能的患者：可单药选择诺雷得； 对部分不适合用他莫昔芬治疗，或有高危复发转移因素的绝经前患者，可以考虑在卵巢 有效去势后，使用芳香化酶抑制剂作为辅助治疗。,绝经后辅助内分泌治疗,*术后5年芳香化酶抑制剂（1类）； *他莫昔芬23年后，再序贯使用23年芳香化酶抑制剂至5年（1类）； *他莫昔芬5年后, 后续强化使用芳香化酶抑制剂5年（1类）； *各种原因不能承受芳香化酶抑制剂治疗的患者，仍然可以用他莫昔芬5年（1类）。,绝经的定义（2010cNCCN）,绝经的定义,1 双侧卵巢切除（或有效的放疗去势）术后； 2 年龄60岁； 3 年龄60岁，没有接受化疗、三苯氧胺、托瑞米芬和卵巢功能抑制治疗的情况下，自然停经12个月以上，且血E2、FSH达到绝经后水平； 4 年龄60岁，接受他莫昔芬、托瑞米芬治疗，血E2、FSH达到绝经后水平； 5 正在接受LH- RH类似物或激动剂治疗的患者无法判定是否绝经； 6 正在接受辅助化疗的绝经前妇女，停经不能作为判断绝经的依据。,他莫昔芬,*激素依赖性乳腺癌辅助内分泌治疗的标准药物,绝经前后患者都适用。 为绝经前乳腺癌患者标准的内分泌治疗药物。 虽然作为绝经后患者标准的内分泌治疗药物的地位，受到第三代芳香化 酶抑制剂的挑战，但是它仍是目前全球使用最广泛的辅助内分泌药物。 *对ER阳性乳腺癌患者，他莫昔芬辅助治疗可使年复发风险降低39%，年死亡风险降低31%，且不依赖于化疗以及患者年龄、绝经状况和腋窝淋巴结状况。 *TAM还有减少对侧乳腺癌发生的作用。,他莫昔芬的用法,*他莫昔芬作为低毒性的内分泌一线用药，一般不主张与其 他内分泌治疗合用。推荐 剂量为:10mg po bid 或20mg po qd。 *增大剂量可能会不同程度的增加有效率，但总体生存率和 无病生存率并不增加，而毒性却大大增加。 *前瞻性、随机试验显示：他莫昔芬治疗的最佳持续时间是5年。,他莫昔芬的不良反应,*TAM较常见的不良反应为潮热和阴道分泌物增加， 还有恶心、呕吐、血栓形成、骨髓抑制等。 TAM另一较为严重的不良反应是引起子宫内膜癌的发生。 *建议：长期服用TAM的患者，治疗期间注意避孕， 每年至少进行12次子宫B超或内膜活检。 定期检查子宫内膜彩超 ：绝经妇女内膜厚6mm， 未绝经妇女12mm就要注意。必要时行刮宫病理检查。,其他雌激素受体调变剂类药物,托瑞米芬(法乐通)：是三苯氧胺的衍生物,主要代谢在肝,分布在肺,因而对子宫内膜及肝脏影 响较小,对肺转移的作用较好。有眼底疾病者禁用，妊娠、哺乳期妇女禁用。60mg po qd;二线治疗：200-240mg/d,服用6-8周。 氟维司群：用于抗雌激素疗法治疗无效、雌激素受体呈阳性的绝经后晚期乳腺癌的治疗。对芳香酶抑制剂和他莫昔芬耐药的患者有效。绝经后晚期乳腺癌的二线内分泌治疗药物。不良反应：胃肠道功能紊乱。250mg,肌肉注射，每月一次。,第三代芳香化酶抑制剂,*治疗早期及进展期乳腺癌的疗效及安全性显著优于他莫昔芬，可以提高绝经后激素受体 阳性乳腺癌患者的DFS（无病生存期）。 *第三代芳香化酶抑制剂具有一定的药物安全性优势，患者子宫内膜癌、阴道出血、阴道排液、潮热和缺血性脑血管事件的发生率降低，但肌肉骨骼系统疾病和骨折的发生则升高。,*主要用于激素受体阳性的绝经后乳腺癌患者的治疗。 *绝经前患者在卵巢功能抑制（应用LHRH类似物或卵巢切除） 的基础上可以加用芳香化酶抑制剂。,第三代芳香化酶抑制剂,可逆的非甾体类第三代芳香化酶抑制剂 来曲唑:绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物。来曲唑的最佳治疗持续时间尚不明确，至少 2-3年。2.5mg po qd。 阿那曲唑：绝经后晚期乳腺癌的一线治疗药物。瑞宁得与TAM合用于绝经后早期乳腺癌患者，瑞宁得不影响TAM的药代动力学，两药联用时瑞宁得仍能有效降低患者血清雌激素水平。1mg po qd。 不可逆的甾体类第三代芳香化酶抑制剂 依西美坦：用于绝经后晚期乳腺癌，特别是他莫昔芬治疗失败的病人。25mg po qd，饭后服用;轻度肝肾功能不全者不需要调节给药剂量。 NCCN专家认为三种芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）的抗肿瘤作用和毒性反应均基本相似。最佳持续治疗时间未知。（2010cNCCN),第三代芳香化酶抑制剂的不良反应,*潮热、恶心、呕吐、阴道干燥、关节痛、肌痛、骨质疏松等。 *乳腺癌骨相关事件：骨密度(BMD)降低、骨质疏松、骨折等。 雌激素的主要功能之一就是抑制骨丢失并促进肠内钙的吸收。乳腺癌内分泌治疗基本 目的是降低或消除体内雌激素水平，抑制乳腺癌细胞生长繁殖 ，因而内分泌治疗会导致不 同程度的骨丢失，尤其是绝经后患者长期使用芳香化酶抑制剂会加剧骨丢失。,乳腺癌骨相关事件,*唑来膦酸每6个月1次静脉注射4mg，可以有效预防芳香化酶抑制剂引起的骨相关事件。（临床试验证明，唑来膦酸辅助治疗除了能预防骨质丢失外还有抗肿瘤作用。） *美国ASCO专家委员会推荐：应该定期检测骨密度。 如果骨密度评分(T-score)低于-2.5时，就应该开始双膦酸盐治疗；如果T-score在-2.5 -1.0时，可考虑使用双膦酸盐治疗。(T-score：骨密度与同性别年龄组平均BUA的比值（T指数） *骨质疏松症相关处理方法: 一般治疗： 钙：1000mg/d用于绝经前的妇女 1500mg/d用于绝经后的妇女 维生素D：400 800IU/d 锻炼：如有可能，负重锻炼；建议步行至少40分钟/次，至少4次/周 药物治疗对象（双膦酸盐） T评分2.0的所有妇女 T评分在1.52.0有危险因素的妇女 (正常T值（-1到+1）。),LH-RH类似物,*用于卵巢去势，有效率与卵巢切除术相似。 *戈舍瑞林已被批准用于ER（+）绝经前的转移性乳腺癌的治疗。 *对于高危复发风险的绝经前患者，可以应用诺雷德2年同时加用他莫昔芬5年。 *不良反应：皮疹、潮红、多汗、性欲下降等。 用法、用量：戈舍瑞林缓释剂（诺雷德缓释剂） 3.6mg 腹壁皮下注射 每4周1次。,孕激素,*绝经前后均可使用。临床上主要用于晚期和复发性乳腺癌的治疗， 较少用于术后辅助治疗 。对骨转移患者其疗效和止痛作用 优于TAM，因此可作为首选。同时具有改善食欲，保护骨 髓的作用，与化疗药物同用尚有助于减轻后者的不良反应。 *不良反应：体重增加、恶心、呕吐、水肿、乳房疼痛、子宫突破性 出血等。 *醋酸甲地孕酮（MA）：治疗乳腺癌：160mg po qd 恶液质：160mg po bidqid *醋酸甲羟孕酮片：0.5-1g qd,复发或转移性乳腺癌的内分泌治疗 (2010cNCCN),内分泌治疗与化疗,*内分泌治疗与化疗不能同时进行： （1）联合应用不能明显提高疗效，若有效也不能识别是哪一种的效果， 不利于进一步治疗。 （2）有效的内分泌治疗可使肿瘤细胞滞留于G0期（休眠细胞暂不分裂,但在适当的刺激下可重新进入细胞周期。），降低化疗的敏感性。 *如果有化疗指证，内分泌治疗应在化疗结束后进行。 *内分泌治疗的起效时间相对慢，所以判断其疗效应在用药68周后。