课件：李素梅省医继教讲座口服降糖药治疗进展.pptx

口服抗高血糖药临床应用进展,安徽省立医院内分泌科 李素梅,面临挑战：高血糖，低血糖，血糖波动 血糖控制策略 抗高血糖药物的种类及作用机制 总结,内 容,2型糖尿病的主要病理生理缺陷,中国糖尿病患病率迅速增长 患者达9240万,中国糖尿病患者控糖达标者不足50%,DIABC研究,中国糖尿病控制面临的挑战,低血糖是血糖达标的重要障碍,血糖控制策略,美国糖尿病协会ADA(2008) 达标就是尽可能使HbA1c接近正常值而无明显低血糖 发生,1. ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12S54. 2. Skyler JS et al. Diabetes Care. 2009;32(1):187192. 3. Joint statement from ACC, ADA and AHA revises recommendations for glycemic targets for some patients press release. December 17, 2008.,4. Glycemic Control Algorithm, Endocr Pract. 2009;15(No. 6) 541,血糖控制策略,美国临床内分泌医师协会AACE/ACE(2010)： 2型糖尿病药物选择时要首先考虑低血糖风险和程度最小化,Endocrine Practice, 2009 Sept/Oct; 15 (6): 540 559,血糖控制目标-个体化,病程较短、预期寿命较长、没有并发症、未合并心血管疾病的2型糖尿病患者，在不发生低血糖的情况下，应使HbA1C水平尽可能接近正常水平。 儿童、老年人、有频发低血糖倾向、预期寿命较短以及合并心血管疾病和严重急、慢性疾病等患者，血糖控制目标宜适当放宽，但应避免放宽控制标准而出现急性高血糖症状或与其相关的并发症。 一般情况下HbA1C控制目标应小于7%，治疗调整中可将HbA1C7%作为2型糖尿病启动临床治疗或需调整治疗,老年糖尿病治疗注意事项,老年糖尿病的治疗原则与一般成人糖尿病相似，但应考虑到老年人的特点： 1. 老年人随年龄增加常伴有器官功能减退，伴心、肾、肝、肺功能不全者，应注意口服降糖药物的适应 症和禁忌症； 2. 老年人对低血糖耐受差，特别是在病程长，已有高危心脑血管风险的老年患者，低血糖可以诱发心， 脑血管事件，甚至导致死亡。因此治疗中重点是避免低血糖。,老年人不仅对低血糖感知阈值下降 而且严重低血糖的阈值高于年轻人,老年患者更易发生严重低血糖,动脉血糖mmol/L,2.5,3.0,3.5,4.0,感知低血糖发生阈值,发生严重低血糖阈值,0.00.2,P0.007,0.80.1,2型糖尿病的血糖波动显著增大,陆菊明，等中华医学杂志，2009,89（10）；669-672.中国老年杂志，2010,30；2557-9.,血糖波动的危害性甚于单纯高血糖,血糖波动诱发机体氧化应激，对糖尿病慢性并发症的危险甚至超过单纯高血糖的影响,临床造成T2DM患者血糖波动过大主要有2个原因： 未经控制的餐后高血糖 治疗不当导致的低血糖,中华内分泌杂志，2010,26（3）；261-4.中国老年杂志，2010,30；2557-9.,HbA1c持续达标 减少血糖波动,理想的血糖控制,改善餐后高血糖 避免低血糖,长期有效的控制HbA1c水平 个体化 安全性 耐受性 方便性 价格 降糖之外的额外益处？（未能证实） 增加剂量与联合用药,2008 ADA/EASD共识降糖药物选择依据,进餐后糖代谢过程及药物作用部位,抗高血糖药物分类,磺脲类药物药代动力学特点比较,用敏感方法测定半衰期及其半衰期均叫表中列出的长,37,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲类药物的作用机制,磺脲类药物的临床应用,非肥胖的2型糖尿病病人一线用药,糖尿病急性并发症 磺脲类药物过敏者 严重肝肾功能不全 1型糖尿病患者 造血系统受抑制、白细胞缺乏者,磺脲类药物禁忌（慎用）,非磺脲类胰岛素促泌剂作用机理,作用机制：关闭KATP通道 作用快，持续时间短 与磺脲类差别： 恢复餐后早相胰岛素分泌 更好的降餐后血糖 临床上应用: 瑞格列奈 那格列奈,为了提高治疗顺应性， 长效（每日1次）、 高效（降糖作用强）、 安全（低血糖发生率低）、 双向（即刺激胰岛素分泌，又改善胰岛素敏感性）的方向发展，如控释片格列吡嗪、缓释片格列齐特、格列美脲等。 一般空腹和餐后血糖均升高者选用中长效制剂， 以餐后血糖升高为主者选用短效制剂。 磺酰脲类药物使用一定要从小剂量开始，根据血糖情况逐渐加量。 年龄大，肾功能轻中度受损、易有低血糖倾向者，应避免选用格列本脲，而使用格列喹酮较为安全，因其主要从肝胆汁排泄。,选择SU类药物注意事项,-抗高血糖药物，单独使用很少引起低血糖,二甲双胍,43,不刺激胰岛素分泌,减少肝糖输出,控制血糖,增加肌肉葡萄糖摄取,肌 肉,胰 腺,肝脏,提高胰岛素敏感性,二甲双胍-作用机制,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,二甲双胍-作用特点,提高肝脏胰岛素敏感性 抑制肝糖的产生和输出，有利控制空腹血糖 改善周围组织胰岛素抵抗 增加骨骼肌和脂肪组织对葡萄糖的利用 增加葡萄糖的无氧酵解和利用 主要降低空腹高血糖 减轻体重 肥胖胰岛素抵抗的2型糖尿病病人的首选是与胰岛素联合应用的极佳选择 单独应用，很少引起低血糖, Reduces hyperglycemia of type II diabetes Reduces hyperinsulinemia of type II diabetes Reduces diabetic complications Little toxicity,Why is metformin prescribed so often?,46,消化道反应： 食欲下降、恶心、呕吐、口干、口苦、腹胀、腹泻等 体重减轻,二甲双胍-不良反应,47,CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038. 医学综述2005年第11卷第3期 249-251.,二甲双胍的不良反应- 乳酸酸中毒少见,48,1型DM 糖尿病急性并发症酮症酸中毒高渗昏迷 肾功能损害者（80岁以上老年病人） 慢性胃肠疾病、消瘦 缺氧性疾病者 双胍类过敏者 严重消化道症状者 血管内造影前后48小时暂停服用,双胍类：禁忌（或慎用）,49,Arner P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11S19.,噻唑烷二酮类（TZD）：作用机制,50,提高胰岛素敏感性 起效比较慢 对空腹和餐后血糖都有作用 单独应用，不易引起低血糖 目前临床上应用的TZD药物 罗格列酮 吡格列酮,TZD-作用特点,51,禁用于活动性肝病或肝酶显著升高2.5倍的病人 可引起体液潴留、体重增加、不用于水肿明显的患者 不用于心功能不全患者 诱发和加重心衰、 不用于1型糖尿病,TZD-禁忌及副反应,52,1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581587. 2. ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,TZD的不良反应水钠潴留,a-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖和伏格列波糖。 口服吸收很少，仅为1.7%-6%，不引起体重增加和低血糖（单独使用）。 联合使用出项低血糖，应静脉推注葡萄糖。 副作用： 胃胀50%， 腹胀30%， 腹泻15%， 胃肠痉挛性疼痛8%， 顽固性便秘5%， 其他不良反应如皮肤瘙痒或皮疹等则很少见。,口服葡萄糖 静脉注射葡萄糖,Mean SE; N=6; *p.05; 01-02=glucose infusion time. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.,肠促胰岛素效应 口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖的效应比较,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,以肠促胰岛激素为基础的治疗: 作用机制,56,利拉鲁肽（诺和力3ml/18mg,每天注射一次） 艾塞那肽（百泌达5ug-bid-10ugbid皮下注射） 二肽基肽酶IV-列汀类 沙克列汀、维格列汀 西他列汀、瑞格列汀。,种 类,服药后两小时进行的OGTT试验中，西格列汀25或者200mg可以显著降低血糖 (P 0.001)，与安慰剂相比较，血糖线下面积 (AUC0240 min) 分别降低22 和26%。 * 西格列汀100mg qd降糖作用与200mg qd类似。,N=55 ， 2型糖尿病患者,葡萄糖负荷,给药,120,160,200,240,280,320,0,1,2,3,4,5,6,时间 (小时),血糖,26%,p0.001 for both dose comparisons to placebo for AUC,西格列汀(捷诺维) 2小时快速起效降糖,1）Herman et al. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006;91: 4612-4619 2）Raz I et al. Diabetologia, 2006; 49: 2564-2571,58,Endocrinology. 2004;145:26532659; Lancet. 2002;359:824830; Curr Diab Rep. 2003;3:365372; Diabetes Metab Res Rev. 2002;18:430441; Curr Med Chem. 2003;10:24712483; Diabetes Care. 1996;19:580586; Diabetes Care. 2003;26:29292940. Curr Med Res Opin. 2009;25(10):25072514.,降血糖,西格列汀(捷诺维) 24小时增强GLP-1,59,第52周 LSM 自基线的改变: 格列吡嗪: +1.1 kg; 西格列汀: 1.5 kg (P0.001). 第52周 LSM 的组间差异 (95% CI): 体重差值= 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001);,体重 (kg SE),格列吡嗪 + 二甲双胍 (n=416) 西格列汀+ 二甲双胍 (n=389),Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,西格列汀(捷诺维)降低体重 而格列吡嗪增加体重,60,.,格列吡嗪 + 二甲双胍,HbA1C 基线分组,HbA1c 自基线的改变(%),117,112,179,167,82,82,n=33,21,7%,7 to 8%,8 to 9%,9%,-0.14,-0.59,-1.11,-1.76,-0.26,-0.53,-1.13,-1.68,-2.0,-1.8,-1.6,-1.4,-1.2,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0.0,西格列汀 + 二甲双胍,完成方案集,Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205,二甲双胍控制不佳的患者加用 西格列汀与格列吡嗪(最大至20mg/d)降糖疗效相似,61,格列吡嗪 +二甲双胍(n=584),西格列汀 + 二甲双胍 (n=588),低血糖,P0.001,0,10,20,30,40,50,52周,低血糖发生率(%),第52周 LSM 的组间差异 (95% CI): 体重差值= 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001); 第52周 LSM 自基线的改变: 格列吡嗪: +1.1 kg; 西格列汀: 1.5 kg (P0.001).,Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,52周西格列汀与格列吡嗪的比较研究,西格列汀(捷诺维) 低血糖发生率显著低于格列吡嗪,DDP-4抑制剂,降糖药物与低血糖,根据糖代谢情况选择药物,ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136.,一天之中多数时间都处于餐后或吸收后状态,治疗措施要兼顾餐后和空腹血糖,Diabetes Care 2009 ; 32(Suppl 2): S199,早餐,中餐,晚餐,0点,4点,早餐,餐后状态,餐后吸收状态,空腹状态,各种降糖药与心血管受益,胰岛素促泌剂与缺血预适应（IPC）,胰岛B细胞ATP 敏感钾通道-SUR1 胰岛素促泌剂的药理作用是使SUR关闭 心肌、血管平滑肌细胞上为SUR2A、SUR2B，其生理功能为在缺血缺氧时通道开放，降低心肌耗氧需求及扩张血管 不同胰岛素促泌剂对B细胞和心肌、血管平滑肌细胞上SUR作用的选择性不同因而影响不同,总结,科学、合理、个体化应用降糖药物,在使用降糖药物时， 应该将指南与个体化相结合， 达标获益与风险相平衡， 合理制定降糖目标并选择最佳的降糖药物或优化的降糖药物组合,遵循以下原则,掌握禁忌证。