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袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈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羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄肃芃葿螆罿芃薁羂袅莂蚄螅膃莁莃薈聿莀蒆螃羅荿蚈薆羁莈莈袁袇莇蒀蚄膆莇薂袀肂莆蚅蚂羈蒅莄袈袄蒄蒇蚁膃蒃蕿袆腿蒂螁虿肄蒁蒁羄羀肈薃螇袆肇蚆羃膅肆莅螆肁肅蒇羁羇膅薀螄袃膄蚂薇节膃蒂螂膈膂薄蚅肄膁蚆袀羀膀莆蚃袆腿蒈衿膄艿薁蚂肀芈蚃袇羆芇莃蚀袂芆薅袅袈芅蚇螈膇芄莇羄 制剂技术百科全书片剂处方片剂大多数是压制生产的，能整个吞服，迅速释药，包括从相对简单的速释制剂到复杂的缓控释制剂。本文介绍速释压制片的设计和配方的系统方法。片剂处方目录片剂处方的目的简介现代片剂处方设计和生产处方前研究1. 鉴别和纯度2晶体性质和多晶型性3粒子大小、形态和表面积4粉体性质5溶解性和渗透性6药物-辅料相容性研究7处方设计8关键变量的分析和处方开发生产辅料生产工艺对处方的影响系统的处方开发1. 试验设计2人工智能方法3处方开发片剂处方的目的简介 如果没有合适的输送系统，即使是世界上最新的治疗药物，也没有一点价值。压成片的药物输送系统范围很广，从相对简单的速释制剂到复杂的缓控释制剂。药物输送系统最重要的职能就是将药物以合适的速度足量输送到靶部位，但是它必须同时满足许多其他基本标准。这包括物理和化学稳定性，能够经济地大规模生产，并能保证每批产品每个制剂单位中剂量均等，以及尽可能提高患者依从性（例如，合理的大小和形状、口感、颜色等等，能鼓励患者按照处方的给药方案服药）。 虽然新的治疗实体的发现总会令人兴奋，但制剂专家的贡献往往没有被人很好地理解，或被认为是理所当然的，而未加称赞。然而，药物和它的输送系统是不能分开的。片剂的设计总则如下： （1）最佳的药物溶出度，药物能按照设计目标（如速释或缓释）从制剂中溶出而被吸收。 （2）药物含量准确均一。 （3）稳定性，包括原料药和片剂处方整体的稳定性、崩解及在一段时间内药物从片剂中溶出的速度和程度的稳定性。 （4）患者依从性。成品应尽可能具有吸引人的外观，包括颜色、大小、口感等，在可行范围内，最大程度地提高患者依从性，从而鼓励患者按照处方用药方案服药。 （5）可生产性。处方设计应该考虑高效、低成本、实用地生产所需产品。 片剂能够设计成符合这些标准正是片剂成为最普遍的口服固体制剂的原因。虽然不同类型的片剂会有差异，但它们大多数是压制生产的，从而能整个吞服，迅速释药。本文介绍速释压制片的设计和配方的系统方法。现代片剂处方设计和生产 片剂必须满足一个独特的设计平衡。主成分颗粒所需的快速或可控的崩解和溶出性质必须和可生产性及固体压制物的外观及机械耐磨性达到平衡。 辅料对于给药系统的设计至关重要，它决定了给药系统的质量和性能。它们能用于提高稳定性（抗氧化剂，紫外线吸收剂），优化或修饰药物释放（崩解剂、亲水性聚合物、润湿剂、生物可降解聚合物），提供基本的生产工艺性能（黏合剂、助流剂、润滑剂），提高患者依从性（矫味剂）或有助于产品识别（着色剂）。因此片剂处方不是成分的随意组合，而是经过谨慎考虑得出的，合理的处方能满足上述的要求。 制剂学家有许多辅料可以选择，但是某些外部因素如成本、功能可靠性、可获得性和国际认可性等，支配着他们的选择。例如，虽然官方药典提供辅料的鉴别和纯度标准，但专论中却不提供确保它们功能性的试验。例如，国家处方集中可压性糖的专论中没有提供可压性的试验。美国药典中乳糖专论没有提及符合专论标准的粒径和压片规格。国家处方集中预胶化淀粉专论提到了具有可压性和易流动性的规格，但没有提供针对这些性质的标准或试验。崩解剂和润滑剂专论中也没有和它们的性能相关的试验。与控制鉴别和纯度一样，提供功能性试验或与功能性明显相关的试验的需要也很重要田。近年来随着多种来源的现代辅料的出现，例如用于直接压片的填充剂和黏合剂，以及各种类别的“超级”崩解剂，这种需要愈加明显。 跨国公司和其他一些占据国际市场的公司目前面临的一个主要问题就是辅料缺少在不同国家的普遍接受性。对国际市场来说，辅料的选择经常是在功能性、地区限制、费用以及在生产国的可获得性之间折中选择。近年来，制药工业的全球化促进了协调药典辅料标准、辅料生产的质量管理规范（GMP）和用于消除或避免不同国家间贸易壁垒的新辅料的安全性评价指南的建立。国际药用辅料协会（I PEC）于1991年成立，由生产商、使用者和制剂学家组成，用于帮助美国、日本和欧洲各地区管理当局相互协调。后来成立IPEC美国、IPEC欧洲、IPEC日本（JPEC)这三个独立的组织，它们被称作TriPEC，在1993年已包含了100多家辅料和制药公司。处方前研究 处方前研究的目的是获取一组原料药信息并以此作为一套参数，依据这些参数进行详细的处方设计。处方前研究用于鉴别药物和辅料的物理化学性质，这些性质能影响处方设计、生产方式和最终产品的药动学一生物药剂学性质。 下面就是针对片剂的通用的处方前研究方案。对于某些试验，假定药物本身有多种来源（以前全新的化学实体的专利已过期，并且在仿制药市场都能够买到），美国约典有专论收载。1. 鉴别和纯度 任何药物的研究必须从它的鉴别和纯度试验开始。这些试验对于鉴别降解物和污染物是必须的，包括颜色、气味、味道等感官试验。美国药典中几乎所有的市售化合物都有纯度试验。替代方法只有依据美国药典方法进行了验证后，才能使用。除了效价试验，其他能帮助鉴别或测定化合物纯度的试验是熔点、旋光度、pH、重金属、炽灼残渣等。杂质有时能影响稳定性，金属污染能催化化学反应。杂质还能改变药物的颜色。杂质指数（II）和同质性指数（HI）等技术可用于杂质定量评价。在美国药典中比较普遍的是用薄层色谱（TLC）检测杂质。2晶体性质和多晶型性 许多药物不只具有一种形态，形态是由结晶步骤的条件决定的。有时候，药物在分子没有以固定模式排列时沉淀，将会形成无定形粉末。也有可能药物按一定比例包裹住溶剂形成溶剂化物。 即使它们化学组成相同，但化合物的不同晶型具有不同的自由能，因此具有不同的物理性质，从而很大程度上影响产品性能。这些性能包括溶解度和溶出速率（影响生物利用度）、固态稳定性（影响药效）、变形特征（影响可压性）、粒径和形状（影响粉末密度和流动性）的差异。具有最低自由能的形态比其他形态稳定。虽然其他形态从自由能的角度考虑是不利的，但如果它们保持干燥，则会一直能保持某种形态，这称为“亚稳态”。亚稳态的物质可能更好，尤其是它能更快溶出。 在制剂生产中，如减小粒径、湿法制粒、干燥、甚至压片过程中，会发生多晶型转化。用于测定晶体性质的试验有差示量热分析（DTA）、差示扫描量热法（DSC）和X射线衍射。细节可参阅本书D.Giron撰写的“药物和药品的热分析”一章。3粒子大小、形态和表面积 原料药的性质决定它在处方中的性能时，颗粒性质可能比任何其他性质都重要。当药物是难溶性的非电解质或在pH很低时难溶的游离酸，这一点尤为明显。这些药物可能是溶出速率限制吸收的，如果溶出不够快，它在体液中可能一直达不到治疗浓度，血药浓度达峰时间会延后很久，或者大部分剂量药物到不了胃肠道中吸收最好的地方。减小粒径（如微粉化）是提高溶出速率的常用方法。与大粒子相比，小粒子单位质量有更大的表面积与溶出介质接触，所以溶出更快。决定药物溶出速率及决定生物利用度的性质中，粒径和表面积是两个最重要的性质。不合适的药物粒径导致了许多生物利用度问题和生物不等效的例子。 粒子的大小和形状对于混合器中粉末是否混合均匀有着特别重要的作用。操作过程或压制过程中的粒子的分离会在很大程度上影响成品的含量均一性。粒径也能影响药物的稳定性，因为粒径决定了可以发生氧化和水解的表面积。在片剂中，表面积对于药物和辅料的相互作用也是至关重要的，因此也能影响稳定性。测定粒径和形状的方法有光学显微镜、电子扫描显微镜、筛析、各种电子传感区粒子计数器。测定表面积的方法有空气透气性和各种气体吸附技术。4粉体性质 在制药过程中粉体性质特别重要困。了解药物和辅料的真密度和堆密度非常有用，表现在以下方面： （1）能预测最终片剂的大小和生产过程中所需设备的大小和类型。 （2）能预见粉末物理混合过程中产生的问题，以及中间产物和最终产品的均匀性，因为真密度的显著差异会引起粒子分层。 （3）预测由密度引起的流动性问题。 （4）鉴别不同批次或不同供应商的原材料的差别，因为不同的粒子形态能形成不同的真密度。 颗粒真密度、颗粒表观密度和堆密度的比较能为总孔隙率、颗粒间孔隙率和颗粒内部孔隙率提供信息。方法包括采用氦密度法、水银渗透孔隙法以及灌注振实堆密度法来测量真实颗粒密度。 吸潮对于粉末的化学稳定性、流动性、可压性以及制粒有影响。辅料的水分含量和吸湿性尤其重要，因为它能影响整个产品的生产工艺及成品的稳定性。吸湿性、湿度吸湿等温线和平衡水分含量能够通过热重分析和Karl Fisher滴定