课件：规格变更的研究思路-2007年药审中心.ppt

1,规格的变更研究思路,主 讲 人：王 鹏 讲习组成员：霍秀敏、王亚敏 药品审评中心 2007年4月,2,主要内容,前言 药品规格变更的总体思路 药品规格变更的研究内容 常见问题举例和分析 小结,3,一、前言,药品规格：单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）。 片剂、栓剂、粉针剂：mg。 注射液、滴眼（鼻）液、口服溶液：ml:mg。 软膏、眼膏：g:mg。 规格的作用：告知、方便按照剂量使用。,4,一、前言（续）,包装规格：药品包装中单剂量药品装量。 片剂、胶囊剂等固体制剂：30片/瓶、10粒/盒等。 注射剂等液体制剂：10支/盒，1瓶/盒。,5,一、前言（续）,包装规格的变更通常为I类变更，一般不需进行研究验证工作。 本讲主要讨论药品规格的变更。,6,二、药品规格变更研究的总体思路,前提、基础合理性 一般研究原则：针对规格变更及由规格变更引发的处方、工艺等变化对药品质量的影响进行研究，关注规格变更前后药品处方、工艺等的变化情况。,7,规格的合理性-1 注册现状： 数量大，短时间内激增 规格混乱，缺乏依据和科学性 引发药品使用中的混乱；患者、国家的负担增加；浪费了有限的药品监管资源；妨碍了我国医药企业的健康发展（创新与质量）,8,规格的合理性-2 规格的选择应能够尽量方便多数患者的临床应用。越多越好？ 个体化治疗：局部与整体的矛盾 技术审评中对规格合理性的要求，会议纪要等：小针、输液体积的要求，不得大于单次用药的最高剂量、小于成人单次最低剂量等 有效改善了规格变更混乱的现象,9,规格的合理性-3 规格变更应遵循临床用药的基本原则。药品规格的变更应在其临床使用的用法、用量范围内，不得改变药品原批准的用法、用量或适用人群。 规格变更一般应在法定说明书用法用量范围内。,10,规格的合理性-4 需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作： 变更后药品规格超出其临床用法用量范围 变更后临床使用的适应症、用药人群等发生改变 液体制剂变更后规格超出原上市产品浓度范围等情况,11,规格变更的研究内容应与该变更对药品质量可能的影响情况相适应，因此应重点关注规格变更前后药品处方、制备工艺等方面的变化情况，评估变更对药品的影响，进而开展相应的研究验证工作考察变更前后产品的等同或等效性。,一般研究原则-1,12,处方中辅料组成、主药/辅料比例一致或非常相近 药学研究。可选择一些反映药品体内吸收情况的重要指标（如溶出度等），对规格变更前后药品进行比较研究 规格变更前后药品差异较大，或完全是新研发的 按照有关技术指导原则，从质量、安全性、有效性等方面进行详细研究，可能需进行生物学研究。,一般研究原则-2,13,三、药品规格变更的研究内容,I类变更：微小变更，对产品品质基本不产生影响 II类变更：中度变更，需要通过相应的研究工作（一般是药学研究）证明变更对产品品质不产生影响 III类变更：较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响（可能需要进行生物学研究）。,14,普通口服固体制剂、半固体制剂、液体制剂及注射液等无菌制剂的规格变化，且变更规格应为目前已有的药品规格。 限定前提条件、一般通过相应的药学研究工作证明变更对产品品质不产生影响。,II类变更,15,II类变更,具体变更情况： 辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例一致 辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例不一致 辅料比例变化幅度在处方II类变更范围内 辅料用量不变，主药规格变化幅度以原规格药品单剂量理论重量计算在5%（w/w）范围内。,16,eg：某片剂 原规格 变更后 主成分 2mg 5mg 淀粉 45mg 45mg 糖粉 50mg 50mg 羧甲基淀粉钠 2mg 2mg 硬脂酸镁 1mg 1mg 原规格理论片重 100mg 主药规格变化 3% 辅料用量不变，主药规格变化幅度在5%内II类变更。,17,eg： 原规格 变更后 主成分 20mg 100mg 淀粉 45mg 45mg 糖粉 50mg 50mg 羧甲基淀粉钠 2mg 2mg 硬脂酸镁 1mg 1mg 原规格理论片重 118mg 主药规格变化 68% 主药含量的变化可能对药品的质量产生明显影响，不属于II类变更！,18,II类变更,前提条件 辅料组成、生产工艺和原规格产品相同 变更规格药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标与原规格一致。,19,II类变更,研究验证工作 详述原因、规格变更情况，对变更后产品的处方进行研究，检验（质量标准参照原规格），稳定性试验等 对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。,20,II类变更,根据剂型特性和药物性质选择适当的项目 口服固体制剂 变更前后溶出/释放行为的相似性 药物以混悬状态存在的半固体制剂、液体制剂 变更前后药物粒子大小及分布的变化 晶型是否一致 变更前后药物释放行为(半固体制剂),21,II类变更,单一包装中颗粒剂、干混悬剂等固体制剂，半固体，液体制剂及注射液等药品重量或体积发生改变仅仅装量改变。 通常不需进行对比性研究,22,II类变更,稳定性试验 主药/辅料比例一致 主药稳定性较好：至少一批生产规模产品进行3个月的加速和长期留样考察； 主药稳定性不好：三批生产规模产品3个月加速和长期留样考察，并与原规格产品的稳定性情况进行比较。,23,II类变更,稳定性试验 主药/辅料比例不一致 三批生产规模产品,3个月加速和长期留样考察。 如已知主药稳定性不好，应与原规格产品的稳定性情况进行比较。在试验期间产品稳定性发生了较大变化的，需与原规格产品的稳定性试验资料进行对比，分析规格变更前后产品的稳定情况是否一致。,24,II类变更,中等程度 限定前提条件 一般通过相应的药学研究工作证明变更对产品品质不产生影响,25,III类变更,较大的变更，变更前后药品处方、制备工艺等方面的相似程度较差，此类变更可能对药品产生显著的影响，需要通过详细的研究工作证明变更对产品的品质没有产生负面影响（可能需要进行生物学研究）。,26,III类变更,具体变更情况 缓释、控释制剂的规格变更 脂质体、气雾剂、透皮贴剂等特殊制剂的规格变更 普通制剂新规格处方的辅料比例变化幅度超出处方II类变更允许的范围 新规格处方辅料种类发生变化等 在目前已有药品规格外的规格变更（即新增规格） 除I、II类外的其它变更。,27,III类变更,研究验证工作 详述原因、规格变更情况，详细的处方筛选资料，质量对比研究，检验，稳定性试验等 根据制剂特点、药物性质，对规格变更前后药品的质量进行比较研究，重点考察药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要物理参数、指标。 稳定性研究：13批生产规模样品进行36个月加速及长期留样考察，并与原规格产品进行比较 变更前后药品的杂质情况是否一致，如研究发现变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。,28,III类变更,有些情况下，仅通过药学研究（如与原规格药品进行质量比较性研究工作）尚无法充分证明变更规格后药品的安全性和有效性，需考虑进行生物等效性研究，或针对其申请目的的临床验证工作。,29,III类变更,如申请免除生物等效性实验，需根据药物的药代动力学特点及变更前后处方、制备工艺的一致性等方面综合考虑，进行充分的研究和分析，提供翔实的依据。 具体内容参考制剂处方工艺的变更研究思路,30,注 意,不能机械套用，特殊品种、特殊问题必须具体分析。,31,某软胶囊,原规格 2g 新规格1g 主成分 2mg 1mg 无水乙醇 1.42g 1.42g 二丁基羟基甲苯 0.016g 0.016g 中链甘油三酯 140.56g 140.56g 变更后辅料的组成、用量均未改变，主药由2mg变为1mg，理论重量的改变为百万分之七，质量研究显示与原规格一致。 II类变更？ BE研究显示，两规格不等效！,32,调整处方,原规格 2g 新规格1g（调整后） 主成分 2mg 1mg 无水乙醇 1.42g 0.71g 二丁基羟基甲苯 0.016g 0.008g 中链甘油三酯 140.56g 70.28g 将内容物的辅料用量降低一半，BE研究显示两规格生物等效！,33,关联变更,药品规格变更往往不是独立发生的，常伴随或引发其它的相关变更。 药品规格变更 处方工艺变更、质量标准变更 分别参照各项变更进行相应的研究,34,规格变更,类变更具体情况,符合前提条件,按类变更进行研究,类变更,否,否,是,是,变更前后产品等同,类变更,是,否,研究变更对药品的影响评估变更前后产品的等同或等效,35,四、常见问题举例及分析,（一）规格不合理 西咪替丁氯化钠注射液 原规格：100ml-西咪替丁0.2g与氯化钠0.9g 变更后：100ml-西咪替丁0.6g与氯化钠0.9g 说明书：每次0.2g-0.4g 新增规格与法定的用法用量不符，无依据。,36,某片剂 原规格：0.33g，成人一次12粒 变更后：0.165g，成人一次24粒 新增规格低于成人单次最低用量。,37,申报资料应说明规格变更情况，处方、工艺的变化情况，以判断规格变更对产品品质的影响、变更的分类、需开展的研究工作等。 仅有新规格的处方、工艺，未提供原规格产品的相应资料，无法进行评价。 处方发生改变的，未进行处方筛选研究。,（二）无原规格产品的处方、工艺,38,某肠溶胶囊,原规格 新规格 主成分 30mg 60mg 空白丸芯 100mg 200mg PVP 15mg 30mg HPMC 8mg 16mg 肠溶包衣材料 25mg 50mg 肠溶微丸装填普通胶囊 未提供原产品的制备工艺 单个微丸的处方等比例增大？还是单个微丸处方保持不变，只改变了肠溶微丸的装量？,39,（三）质量研究不完善,质量比较性研究资料，如溶出、释放比较研究实验，有关物质比较研究等。 未提供比较性研究资料或不充分。 缺乏必要的研究验证资料。,40,溶出行为溶出度,“建议对规格变更前后产品的溶出行为进行比较，提供相应的研究资料和图谱。”,41,辅料、工艺变更。 质量标准变更。 缺乏必要的研究验证资料，如新辅料的来源、新辅料对质量研究方法的干扰、新质量研究方法的验证资料等。,（四）关联变更研究不充分,42,关联变更：新规格增加了“着色剂A”，适用人群“三岁以下儿童” 关注重点：“着色剂A”的选择依据，在目标人群中的安全性。 “建议检索其它已上市儿童用药品中“着色剂A”的应用情况，并提供相应的研究、文献资料以说明本品中“着色剂A”的用量在三岁以下儿童中的安全性。”,某儿童用分散片,43,（五）稳定研究 主药不稳定、III类变更，应与原规格产品的稳定性进行比较。 缺少数据、图谱。,44,规格的合理性是变更的前提、基础。 关注变更的药品规格与原规格药品处方、制备工艺等方面的相似程度。 考察、评估变更对产品的影响，变更前后的产品能否保持等同、等效，开展研究验证工作。 注意具体问题具体分析。,六、总结,45,谢谢！,后面内容直接删除就行 资料可以编辑修改使用 资料可以编辑修改使用 资料仅供参考，实际情况实际分析,主要经营：课件设计，文档制作，