中医药多种机制治疗心律失常的实践

中医药多种机制治疗心律失常的实践 北京中医药大学东直门医院 作者：王硕仁 柴松波 石凤芹 2010-11-25 9:43:27 发表评论文字大小：大中小文章号： W042624 1 多种机制药物治疗心律失常思想的提出 治疗学是人类在生命科学中对自身疾病这一客观世界的改 造，它源于对客观世界，即疾病的认识；心律失常存在于正常 人与各种心脏病人中，在病理条件下，各种机械、电、化学性 的刺激都可以诱发早搏和传导障碍，而心肌的病理性改变才是 心律失常发生的内在原因。 恰恰心肌病理性改变是多种机制的：它包括有心肌细胞膜 离子通道和受体的改变、心肌原存在的各向异传导的再改变、 心肌纤维化、心脏从细胞到组织到器官水平的重构及其相应发 生的电重构。心律失常发生的多机制原因决定了治疗学的多种 机制措施：有针对心肌细胞膜离子通道和受体的“终止心律失常 急性发作”的药物治疗、也有将组织结构与电生理功能、离子通 道与心肌病理相结合的“重在病因治疗和抗心肌重构 ”(1)的中西 医药多种机制治疗措施。 单一机制药物治疗心律失常的医疗实践给予我们的教育很 多，首先是这些针对单一离子通道的阻止剂有重大的安全性问 题，第二是其控制心律失常的有效率低，约在 3050%。 典型的例证是 CAST 试验。CAST 试验的入选患者均在 2 年内有心肌梗死病史，holter 检测发现其每小时的室性早搏次数 在 6 次以上，约 20%的患者有短阵性室性心动过速。随机分成 治疗组和安慰剂组，治疗组服用英卡安、氟卡安或莫雷西嗪， 结果显示：治疗组随访 10 个月的猝死发生率是 4.5%，而安慰 剂组仅为 1.2%。总体死亡率在治疗组也按相应的比例升高，且 有短阵性室性心动过速患者猝死发生率高于无短阵性室性心动 过速者，短阵性室速多的患者猝死发生率高于短阵性室速少的 患者。而安慰剂组却无差别。此结果使 CAST 试验被迫提前终 止。改良后的 CAST试验，选用药物是莫雷西嗪，其结果与 CAST 实验相似。 (2) (3) CAST 试验使人们认识到：抑制室性早搏并不总是能够减 少随访中的死亡。其中有些药物，如c 类的英卡胺、氟卡胺、 莫雷西嗪在抑制了室早的情况下却使长期死亡率较对照组成倍 增加。对于类抗心律失常药，2006 年 9 月美国心脏病学会、 美国心脏病协会和欧洲心脏病学会（ACC/AHA/ESC）正式发表 的室性心律失常治疗和预防心脏性猝死（SCD）指南指出，对 于有心肌梗死病史和非缺血性扩张性心肌病、左室功能受损情 况下，胺碘酮可以减少 SCD，但心力衰竭心脏猝死研究（SCD- HeFT）的结果提示胺碘酮没有增加生存的益处。索他洛尔有类 似于胺碘酮的有效抑制室性心律失常的作用，但其显著的促心 律失常作用也不能证实它可以增加生存率。 类抗心律失常药 -受体阻断剂抑制室早的作用并不十分 强，但已有多个临床试验证实，-受体阻断剂对于心肌梗死和 心衰患者可以改善预后，特别是能够减少猝死的发生率。 这些材料十分清楚地表明：1.不同类别或同一类别不同种 类的抗心律失常药对死亡率的作用是特异的，与是否抑制了室 早并无一定的关联。室性早搏的治疗涉及到两个主要问题，即 改善症状和改善患者的长期预后。在各种治疗措施中对这两个 结果的影响并不是平行的。2.具有多离子通道综合阻止作用的 胺碘酮治疗早搏性心律失常的疗效和安全性均较好。 （4） 2 发生心律失常的心肌组织、细胞和基质具有多种机制的病理 性改变 2.1 心肌梗死（MI ）后电生理改变与其器官、组织和细胞改变 的关联性 我们采用大鼠心肌梗死（MI ）实验，研究模型心脏的电生 理与器官、组织和细胞的病理关联。大鼠心脏具有四腔心，与 人的心脏结构大致相同，大鼠基因的 95%与人类同源。应用大 鼠模拟人体 MI 后心律失常具有一定生物学和病理生理学基础。 我们采用结扎大鼠心脏左前降支、制作心肌梗死模型。造 模后常规饲养 4 周和 8 周，并分别应用飞利浦 HDI 5000 超声诊 断仪、15MHZ 高频线阵探头，进行大鼠心脏二维超声和多普勒 检测: 室间隔舒张末期厚度(IVSTd,mm)、左室后壁舒张末 期厚度(LVPWTd,mm)、左室舒张末期内径 (LVDd,mm)、 左房收缩末内径(LADs,mm) 和心功能 EF 值；进行心肌组织 免疫组织化学胶原检测。 2.2 结果： 2.2.1 MI 大鼠左室重量指数（LVMI）四周时为 （23.195.61）g/m2 显著大于假手术组（ 15.860.66）g/m2，八 周为（23.271.59）g/m2 也非常显著大于假手术组 （17.081.11）g/m2 值均2 的效果。 4 病例分析 患者，男性，69 岁，因心悸、夜卧不安，坐起有缓解而于 2007 年 10 月 22 日在北京中医药大学东直门医院心血管病门诊 就医。 4.1 病史 既往史 高血压病 30 年、空腹血糖受损半年、右下肢静脉 曲张。 现病史 患者于 2005 年患者在例行体检中，发现心律不齐。 2007 年 5 月因心悸、夜不能平卧、坐起心悸稍有缓解。后经朝 阳医院检查，诊断患者为房颤。患者因拒绝该院导管射频消融 治疗而到东直门医院心血管病门诊就医。 该患者的中医望闻问切见有：发生心律失常时有心悸、胸 闷和神疲乏力、少气等症状，平时失眠、健忘，左下肢静脉曲 张，舌暗红、苔薄白，发生房颤时脉代，平时脉弦或涩。 4.2 查体及辅助检查 (2007 年 10 月 22 日)HR 92bpm，节律绝对不齐，脉搏短拙。 BP 120/80mmHg，心电图检查：房颤。 超声心动图检查（2008 年 3 月 18 日超声波诊断报告）： 左房内径 41 mm，左房大小(sp):5744 mm2 左室舒张内径 53mm，室间隔厚： 8mm，左室后壁厚： 8mm。EF ：69%，E/A：0.51。 空腹血糖 6.32mMol/L，血脂检查：TC、TG、LDL 和 HDL 均正常。 血小板聚集率(比浊法)49%，高敏 C 反应蛋白 3.1 mg/L。 4.3 诊断 （西医）1.高血压病，2.房颤(持续性房颤)，3.心功能 NYHA 标准心功能级、2007 年慢性心力衰竭诊断治疗指南 心衰阶段 B（前临床心衰阶段） ，(7) 舒张功能受损。4.空腹血糖 受损，5.下肢静脉曲张。 （中医）血瘀证，心气虚证。 4.4 治疗经过 第一阶段(2007-2008 年)开始 继续常规服用施慧达 2.5 mg，Qd， 服用拜阿斯匹灵 100mg，Qd，倍他乐克 12.5 mg，Qd， 普罗帕酮 150 mg，Tid ，参松养心胶囊 2-3 粒，Tid， 复方丹参滴丸 10 粒，Tid，通心络胶囊 3 粒，Tid ， 第二阶段(2008 年 12 月 1 日起至今) 患者服用胺碘酮 100mg，Qd，替代普罗帕酮。 服用施慧达 2.5 mg，Qd ，拜阿斯匹灵 100mg，Qd， 倍他乐克 12.5 mg，Qd，参松养心胶囊 2-3 粒，Tid ， 复方丹参滴丸 10 粒，Tid 或丹七片 3 片，Tid 。 2009 年 12 月 21 日增加患者服用血脂康胶囊 2 粒，Qd， 从 2007 年至今，3 年中该患者共发生了 4 次 AF。在开始 治疗时，我们采用的是进行药物控制心室率方案。经 2 个月普 罗帕酮治疗后达到转复窦律（07 年 12 月 24 日）的作用， 半年后（2008 年 6 月 30 日）发生第一次房颤复发，继续 应用普罗帕酮治疗，同年 8 月 4 日门诊时经 ECG 检查患者再次 转复窦性心律， 4 个月后（2008 年 12 月 1 日）患者发生第二次房颤复发， 遂将治疗药物改为胺碘酮 100mg，Qd，其后约一周患者转复窦 律。 2009 年 5 月 4 日发生第三次房颤复发，继续胺碘酮 100mg，Qd 治疗，在 09 年 6 月 4 日门诊时患者经 ECG 检查又 已转复窦律。 2009 年 9 月 28 日患者发生 AF，继续第二阶段胺碘酮 100mg，Qd 药物治疗，在 09 年 10 月 26 日患者再次转复窦性 心律，同时于 2009 年 12 月 21 日增加患者服用血脂康胶囊 2 粒， Qd，现该患者窦性心律保持至截稿之日，已大于 7 个多月。 表 7 3 年中患者 AF 复发次数及正常心律间隔时间 AF 复发 普 罗 帕 酮 胺 碘 酮 第 1 次 第 2 次 第 3 次 第 4 次 未发生 的第 5 次 间隔时间（月） 6 4 5 4 7+ 4.5 讨论 4.5.1 该患者在治疗过程中，病情变化特点 （1）血压变化在本病历 3 年的观察中，患者血压无异常升 高，但有在快速性房颤发生时，患者血压有降低达 90/60 mmHg 的变化，反映出快速性房颤对该患者的血流动力学影响 和需要对该患者的室率或节律进行处理的必要。 （2）心脏电传导变化无论是第一阶段应用普罗帕酮合倍他 乐克 12.5 mg，Qd，还是第二阶段应用胺碘酮合倍他乐克 12.5 mg，Qd，该患者在恢复窦性心律后均伴随有度房室阻滞； QTc 无异常。 （3）该患者复发房颤的原因：该患者在第一阶段治疗中发 生房颤复发无明确原因，该患者第二阶段治疗中发生的房颤复 发都有患者自行停药的明确原因：或因其新搬家远离医院而未 及时购买胺碘酮，或因病人感冒而自停用胺碘酮药，同时也潜 隐着患者阅读了胺碘酮说明书后，对该药不良副反应的忧虑和 不信任。 4.5.2 治疗策略的选择 (1)对于心律失常的用药 结合整体对患者的疾病诊断:合并 高血压、空腹血糖受损使用胺碘酮是正确的， (2)结合患者多种基础病理治疗心律失常用药： 对于心肌纤维化的治疗：一直应用活血药物， 对于心室重构的治疗 应用倍他乐克和活血化瘀药物， 炎症机制在心血管疾病发生发展中的作用日益受到重视。 本研究报告的患者在心血管临床检查中，发现高敏 C 反应蛋白 3.1 mg/L，超过正常值，存在组织炎症和/或组织损伤的情况。 一些研究证实，在心房颤动发生过程中存在炎症和氧化应激， 而羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂他汀类 药物除调脂作用外，还有抗炎、抗氧化应激、改善内皮和调节 神经激素的作用（见图 2） 。这些作用为他汀类药物防治房颤提 供了理论基础。 （8） 血脂康胶囊是含有多种类他汀和多种氨基 酸的新型中药，同样具有他汀类药物的作用。本研究报告的病 例并不具有支持他汀类药物防治房颤的力度，但是可以作为我 们解释为什么该阵发性房颤患者自 2009 年 12 月 21 日增加患者 服用血脂康胶囊 2 粒，Qd 之后至今一直未复发房颤，保持窦性 心律近 8 个月的可能原因。 该图引自：严晓伟.他汀类药物对房颤有预防作用吗？ 2009.2.26 365 心血管网 文章号：W028442 图二 他汀类药物对房颤的作用机制 据 2010 年 5 月 6 日中国医学论坛报C2 版刊登一项他 汀可降低冠脉疾病患者新发房颤风险的最新研究：2010 年 4 月 26 日在线发表的美国心脏病学杂志 （Am J Cardiol） 研究， 对近 3 万例冠脉疾病患者进行分析，结果显示，出院后 1 个月 内起始他汀治疗与新发房颤风险降低有独立相关性。该研究为 他汀防治房颤又增添有利的新证：他汀用于冠脉疾病患者的治 疗，具有抗心律失常的临床益处。 5 结语 本文通过应用基础实验研究说明心律失常的发生除心脏离 子通道异常学说外，尚存在有病理生理条件决定的其他条件： (1)心律失常与心脏细胞通讯和缝隙连接蛋白异常， （2）存在着 电生理改变与心脏器官结构和组织纤维化改变的内在定性定量 变化规律性。 用药物对离子通道的异常功能进行对抗性治疗的疗效是有 限的；而运用中医“异病同治 ”治疗心肌纤维化、阻止心室 重构会有利心律失常的治疗以及“治病求本 ”不仅对离子通 道进行干预，并对异常离子通道的生存环境进行中西医药的联 合纠正治疗，将会获得近期及中远期疗效和 1+12 的效果。 临床医疗工作中，对持续性房颤病人控制室率和恢复窦律 的个案病例分析，应用含有他汀类成分的血脂康药物有增加病 人窦性心律的维持时间，可能与该药抑制心房颤动发生过程中 的炎症和氧化应激病理机制有关。将心脏组织结构与电生理功 能、离子通道与心肌病理相结合的重在病因治疗和抗心肌重构 的中西医药多种机制综合治疗措施会取得比单一机制治疗的更 高的疗效。 参考文献 （1）蒋文平.谨慎对待心律失常的药物治疗.中华心血管病 杂志.2009，37,（2）：97-98 （2）朱树雄.CAST:心律失常抑制试验(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) 岭南心血管病杂志.2004,10 (4):255 (3) 朱树雄.CAST:心律失常抑制试验(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial) (3):164 （4）中华医学会心血管病学分会中国生物医学工程学会心 律分会 胺碘酮抗心律失常治疗应用指南工作组.胺碘酮抗心律 失常治疗应用指南（2008）.中华心血管病杂志.2008，36（9）： 769-777 （5）曾秋棠、张桂清、蒋桔泉 等. 四氢八马汀对家犬在 体心脏动作电位和有效期的影响.中国心脏起搏与