他汀和贝特类药物联合应用的基础与前景

他汀和贝特类药物联 合应用的基础与前景 宁夏医学院附属医院心脏中心 宁夏心血管病研究所 贾紹斌 教授 2007-11-10 哈尔滨 血浆脂蛋白分类 (超速离心方法 ) 分类 主要脂质 主要载脂蛋白 来源 功能 乳糜微粒 （ CM） 甘油三酯 B48、 AI、 AII 小肠 将食物中的甘油三酯和胆固醇从小肠转运至其他组 织 CM残粒 甘油三酯 、胆固醇 B48、 E CM中 TG经 脂酶水解 将胆固醇释放至肝脏；可能有致动脉粥样硬化作用 极低密度 脂蛋白（ VLDL） 甘油三酯 B100、 E、 Cs 肝脏 转运甘油三酯至外周组织，经脂酶水解后释放游离 脂肪酸 中间密度 脂蛋白（ IDL） 甘油三酯 、胆固醇 B100、 E VLDL中 TG 经脂酶水 解 属 LDL前体，部分经肝脏摄取；具有致动脉粥样硬 化作用 低密度脂 蛋白（ LDL） 胆固醇 B100 VLDL和 IDL中 TG 经脂酶水 解 胆固醇的主要载体，经 LDL受体介导摄取而被组织 利用，致动脉粥样硬化作用最强，与冠心病直接相 关 高密度脂 蛋白（ HDL） 磷脂，胆 固醇 AI、 AII、 Cs 肝脏和小 肠合成， CM和 VLDL 脂解后表 面物衍生 促进胆固醇从外周组织移去，转运胆固醇至肝脏或 其他组织再分布，具有抗动脉粥样硬化作用，与冠 心病负相关 血脂异常的表型分类 (WHO1970) 血浆脂类成份 血脂测定 型高脂蛋 白血症 CM增加 TC正常或轻度升高 ,TG升高为主 a 型高脂 蛋白血 症 仅有 LDL增加 , TC升高 ,TG正常 b 型高脂 蛋白血 症 VLDL和 LDL均增加 TC和 TG升高 型高脂蛋 白血症 CM和 VLDL增加 TC和 TG均明显升高 型高脂蛋 白血症 VLDL增加 TC正常或偏高 ,TG明显升高 型高脂蛋 白血症 CM和 VLDL均增加 TC和 TG升高 ,以 TG为主 血脂异常的临床分类 高胆固醇血症 TC (a) 混合型高脂血症 TC TG (b 、 、 、 ) 高甘油三 脂血症 TG ( 、 ) 低高密度脂蛋白血症 HDL-C 西苏格兰冠心 病预防研究（ WOSCOP） 空军 /得克萨 斯冠状动脉 硬化预防研 究（ AFCAPS/T exCAPS） 普拉固长 期干预缺 血性心脏 病研究 （ LIPID） 辛伐他汀生存研 究（ 4S） 胆固醇和事件复 发研究 （ CARE ） 1.No authors listed. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998 Apr 21;97(15):1440-1445. 2.Downs JR， Clearfield M， Weis S， et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study. JAMA 1998 May 27;279(20):1615-1622. 3.No authors listed.Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) .Lancet 1994 Nov 19;344(8934):1383-1389. 4.Sacks FM， Pfeffer MA， Moye LA， et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol levels. Cholesterol and Recurrent Events Trial investigators. N Engl J Med 1996 Oct 3;335(14):1001-1009. 5.Marschner IC， Colquhoun D， Simes RJ， et al.Long-term risk stratification for survivors of acute coronary syndromes. Results from the Long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID) Study. LIPID Study Investigators. J Am Coll Cardiol 2001 Jul;38(1):56-63. LDL-C 下降 乳糜微粒和 VLDL残粒 , IDL, LDL-C 减少 非降脂作用 恢复内皮功能 维持平滑肌功能 抗炎作用 减少血栓形成 内腔 脂质核心 巨噬细胞 平滑肌细胞 他汀药物临床益处的可能机制 他汀类药物 修饰后脂质的聚积 内皮细胞活化 炎性细胞迁移 炎性细胞活化 平滑肌细胞 募集 平滑肌细胞增殖及基质 合成 纤维帽形成 斑块破裂 血小板聚积 血栓形成 对平滑肌细胞增殖及基质合成 的效应在他汀类之间有所不同 他汀类对斑块生物学的效应 减少脂质聚集 减少炎症细胞浸润入斑块 “正常化 ”内皮细胞功能 抑制血小板聚积 减少血栓形成 WOSCOPS：普拉固一级预防效益显著 总死亡率 非致死心梗 /冠心病死亡 非致死心梗 心血管病死亡 血管重建 - 22% P=0.051 - 31% P212mg/dl， 甘油三酯 70 mg/dL, CRP 2 mg/L LDL-C 2 mg/L LDL-C 70 mg/dL, CRP 130 mg/dl) 中的 18周 , 双盲 ,随机研究 * p 2.0mg/dL) 避免再同时合用以下药物 环孢霉素 依曲康唑，酮康唑 红霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制剂 胺碘酮、维拉帕米 避免用于 70岁老年人，特别是女性 不与吉非罗齐合用 他汀类与贝特类合用注意事项（二） 为了提高血脂达标率，同时降低不良反应 的发生率 ,不同类别调脂药的联合应用是一 条合理的途径。 由于他汀类作用肯定、副作用少、可降低 总死亡率以及有降脂作用外的多效性作用 ，联合降脂方案多由他汀类药物与另一种 降脂药组成。 更注重多种危险因素，对血脂指标的关注更全面 对 LDL-C的关注程度超过其他血脂参数 他汀产品降低 LDL-C的地位进一步强化 中国成人血脂异常防治指南 中国成人血脂异常防治指南 甘油三酯升高 是冠心病的独立危险因素，治疗选用贝特类或烟酸类 推荐 HDL-C200mg/dl， HDL-c40mg/dl时，即可用药治疗，首选贝特及 烟酸 -降低 TG纠正脂毒性可减轻机体的胰岛素抵抗和保护胰岛 细胞 功能，这两点都有益于阻止糖耐量恶化 联合应用 -对于混合型血脂异常，通常需要联合他汀类与贝特类，或他汀 类与烟酸类 -他汀类与贝特类合用以非诺贝特为首选 中国成人血脂异常防治指南 代谢综合症 -血脂异常表现为甘油三酯水平高，高密度脂蛋白胆固醇 水平低，低密度脂蛋白小而密。 -调脂目标， TG1.7mmol/L, HDL-C1.04mol/L(40mg/dl) (男 )或 1.3mmol/L(50mg/dl)(女 ). 中国成人血脂异常防治指南 他汀类贝特类联用，在一 个时期内由于对安全性的顾虑，虽受 到临床关注，但较少采用，一些报道 指出，在他汀类药物单用时肌痛发生 率 1%，而与贝特类联用，则发生肌 病综合征的危险有所增加 。 他汀葡萄糖 苷酸HO COO OH 葡萄糖苷酸 R 他 汀内酯形式HO O R O 他 汀内酯形式 HO R COOH OH 辅酶 A 水解 (化学作用 , 酯酶 /PON) 自发 糖醛化 (UGTs ) -葡糖苷酸酶化学作用 代 谢产 物 内酯 形式 代谢产物开放酸 形式 代谢产物葡糖苷酸 形式 氧化 (P450s) 氧化 (P450s)-氧化 他汀的代谢途径 Corsini A et al. Am J Cardiol 2005;96 (suppl):44K-9K 糖醛化：联合干预的可能性解释 糖醛化是清除阿托伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、 西力伐他汀被激活的羟基酸的代谢产物的途径 临床和临床前研究显示吉非罗齐抑制他汀的糖醛化作 用 非诺贝特明显较少抑制他汀类的糖醛化作用，这可以 解释为何非诺贝特与他汀类之间少有相互作用 Davidson MH.Am J Cardiol. 2002;90(suppl):S0K-80K. Kyrklund C, et al. Clin Pharmacol Ther, 2001;69:340-345. 不同药物危险是不同的 西立伐他汀 氟伐他汀 吉非贝齐 非诺贝特 其他他汀 其他贝特 横纹肌溶解 的危险性 Davidson MH and Tohn PP:Current Opinion in Lipidology 2004;15:423431 干扰 CYP3A4 抑制他汀 葡萄糖醛酸化 阿托伐他汀 Cmax 提高 (预期 ) 无影响 辛伐他汀 Cmax 提高 2-倍 无影响 普伐他丁 Cmax 提高 2-倍 无影响 瑞舒伐他汀 Cmax 提高 2-倍 无影响 氟伐地汀 无影响 无影响 洛伐地汀 Cmax 提高 2.8-倍 无可用数据 西立伐他汀 Cmax 提高 2- 至 3-倍 无影响 他汀 -贝 特 联合治疗 : 药代动力学的相互作用 吉非罗齐 非诺贝特 Pan et al. J Clin Pharmacol 2000;40:316-23 Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68:122-9 Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2001;69:340-5 Backman et al. Clin Pharmacol Ther 2002;72:685-91 Davidson et al. Am J Cardiol 2002;90 (suppl):50K-60K Prueksaritanont et al. Drug Metab Dispos 2002;30:1280-7 Martin et al. Clin Ther 2003; 25: 459-71 Jones 95:120-2 非诺贝特 +他汀 VS 吉非罗齐 +他汀 的横纹肌溶解报告比较 药物治疗 报告病例 数 接受药物治疗的 处方数 每百万处方 报告病例数 非诺贝特 16 3,519,000 4.5 与西立伐他汀 14 100,000 140 与其他他汀 2 3,419,000 0.58 吉非 罗齐 590 6,757,000 87.0 与西立伐他汀 533 116,000 4,600 与其他他汀 57 6,641,000 8.60 贝特 /他汀联合治疗疗效总结 贝特 /他汀联合治疗对所有脂质代谢异 常有效 LDL-C和颗粒数量 甘油 三脂 HDL-C LDL颗粒大小 谨慎使用非诺贝特 -他汀联合治疗，与 单药治疗相比可提高获益 他汀 &贝特联合应用目标患者 低 HDL-C（ HDL-C40mg/dl）而高危 *者 TG 200 500mg/dl； HDL-C40mg/dl；非 HDL-C升 高 & 适用于混合型的血脂异常，尤其在糖尿病和代谢 综合征时伴有的血脂异常 *高危： 患有冠心病或冠心病等危症 (冠心病等危症包括：有临床表现的动脉的动脉粥样硬化；糖尿病；高血压） &非 HDL-C升高 ： 非 HDL-C=总胆固醇 -HDL-C LDL-C目标值 30mg/dl(0.78mmol/L) MIMS Cardiovascular guide China2007 3rd edition 他汀类药物的作用机制 低密度脂蛋白（ LDL），极低密度脂蛋白（ VLDL）减少， TC和 TG下降、高密度脂 蛋白（ HDL）浓度升高 抑制平滑肌细胞增殖、迁移，抑制 LDL氧化及 其被巨噬细胞摄取 稳定斑块 抑制炎症反应 改善内皮功能 抑制血小板聚集 ACCORD: NIH/NHLBI 研究 （ Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes） u双