原发性骨质疏松症的药物治疗

原发性骨质疏松症的药物治疗,内部学习资料,请勿外传,2,Normal bone Osteoporosis,骨质疏松的定义(WHO1993),骨质疏松是以骨量低下、骨组织微结构破坏为特征，并导致骨脆性增加，易致骨折的一种疾病,内部学习资料,请勿外传,3,Clinical Consequences,KyphosisLoss of heightBulging abdomen,Acute and chronic painBreathing difficulties, reflux and other GI symptomsDepression,REDUCED QUALITY OF LIFE,内部学习资料,请勿外传,4,DXA测定骨密度的特点,低幅射 安全性（4小时飞行辐射剂量）准确度高 可以诊断和预测骨折风险。 低骨量是最重要的预测第一 次骨折危险因素的最佳定量指标。精密性好 可随访治疗的效果,内部学习资料,请勿外传,5,骨质疏松症的诊断,脆性骨折： 椎体楔形变或压缩骨折往往在自身躯干的重力作用下即可发生,不一定有明确的外伤暴力 椎体外骨折一般有暴力诱因,但轻微损伤可诱发(指患者在自身高度水平跌倒所产生的轻微暴力) 骨密度测量： T值-2.5SD,2006年中华医学会临床诊疗指南,内部学习资料,请勿外传,6,骨折风险评估新趋势,NORA（美国骨质疏松风险评估学会)研究：15万绝经后妇女（白种人）有高达82%的妇女发生骨折，而且T值均未达到骨质疏松症的诊断标准。The Study of Osteoporosis Fracture（研究骨质疏松性骨折试验） ：有42%髋部骨密度正常的绝经后妇女发生髋部骨折。提出：如果仅以骨密度作为骨折风险预测因子，将会使许多具有高危因素的绝经后妇女处于危险境地。因此，将骨密度与临床骨折风险因素综合考虑来预测骨折风险是评估骨折高危患者的新趋势。,内部学习资料,请勿外传,7,发现高危险病例的方案目前的方法,临床危险因素,骨密度测定,确定治疗阈值,内部学习资料,请勿外传,8,内部学习资料,请勿外传,9,160,80,60,40,20,0,140,120,100,1.0,0.90-0.99,0.80-0.89,0.70-0.79,0.60-0.69,0.60,Bone mass (g/cm),Age (years),80+,75-79,70-74,65-69,60-64,55-59,50-5445-4945,Hui et al., J Clin Invest, 1988,Fracture risk per 1000 person-years,内部学习资料,请勿外传,10,绝经前妇女骨转换率占BMC的010围绝经期骨转换率增加妇女年龄增加骨转换率可增高至52,Garnero et al,内部学习资料,请勿外传,11,骨密度和有无椎体骨折史对骨折发生率的影响,内部学习资料,请勿外传,12,已有骨质疏松症（T=-2.5)；已发生过脆性骨折；已有骨量减少（2.5 T -1.0） 并伴有骨质疏松症危险因素者,骨质疏松药物治疗适应症（中国）,中华医学会骨质疏松诊治指南（2006）,内部学习资料,请勿外传,13,原发性骨质疏松症防治方案,内部学习资料,请勿外传,14,预防,预防最终目的：避免发生第一次骨折初级预防：未发生骨折但有骨松危险因素，或骨量减少（2.5T=-1）者-避免发生第一次骨折二级预防和治疗：已有骨松（T=-2.5）或已发生骨折-避免初次骨折和再次骨折,内部学习资料,请勿外传,15,预 防 第 一 次 骨 折,妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎骨折的危险增加11倍。1妇女有过一次或多次脊椎骨折，第二年再次发生脊椎骨折的危险增加5.1倍。2,Melton et al. Osteoporos Int 1999: 10; 214-21Lindsay et al. JAMA 2001: 285; 320-3,内部学习资料,请勿外传,16,骨质疏松 治疗有效性的观察指标,疼痛和生活质量骨转换生化指标骨密度 最终目的,预防骨折发生,内部学习资料,请勿外传,17,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收药物,促进骨形成药物,膳食补充剂,双膦酸盐鲑鱼降钙素SERMs雌激素,PTH氟化物制剂,钙、维生素D,内部学习资料,请勿外传,18,治疗药物的选择,循证医学原则 用能获得的最好证据 医生的经验和知识 病人的愿望,内部学习资料,请勿外传,19,必须随机双盲，对照组用安慰剂或阳性药 试验以骨折(包括髋部骨折)为终点研究 病例数足够多，骨折的发生率才可靠。 随访时间至少3年 骨折下降率不低于40才有价值,RCT 规 范 标 准,Randomised placebo-controlled clinical trials (随机安慰剂对照临床试验),内部学习资料,请勿外传,20,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收药物,促进骨形成药物,膳食补充剂,双膦酸盐降钙素SERMs雌激素,PTH氟化物制剂,钙、维生素D,内部学习资料,请勿外传,21,1999-2006年，21个国家级骨质疏松诊疗指南中的福善美,1.具有循证医学要求的一切证据2.在治疗骨质疏松都放在一线地位3.有最长期的临床观察(10)年,内部学习资料,请勿外传,22,福善美的作用机制,福善美选择性地结合在骨吸收的活跃部位，抑制破骨细胞的活性，从而减少骨量被吸收。,当平均新形成的骨量超过被吸收的骨量时.,福善美治疗使骨量获得持续的净增加，使骨量趡于恢复正常.,内部学习资料,请勿外传,23,N = 3658年龄 = 55 - 80 岁病人已有椎体骨折或股骨颈BMD较基线的 T值 2.5 个标准差,1Data available on request from Professional Services, Merck. Specify DA-FOS(50).,临床 (有症状的) 椎体骨折,12,18,24,30,36,6,0,0,1,2,3,4,月,% of Patients with Fracture,安慰剂 (n = 1817),福善美 5/10 mg (n = 1841),减少59%,福善美 - 最快减少脊柱骨折（12个月）,Black et.al. J. Endo & Meta. 2000,内部学习资料,请勿外传,24,% 骨折病人的百分比,髋部骨折,12,18,24,30,36,6,0,0,0.4,1.2,1.6,2.0,月,安慰剂 (n = 1817),福善美 5/10 mg (n = 1841),减少63% P = 0.014,福善美 - 最快减少髋部骨折(18个月),0.8,N = 3658年龄 = 55 - 80 岁病人已有椎体骨折或股骨颈BMD较基线的 T值 2.5 个标准差,Black et.al. J. Endo & Meta. 2000,内部学习资料,请勿外传,25,多个研究显示阿仑膦酸钠对髋部骨折的疗效一致,对6个阿仑膦酸钠随机对照试验进行荟萃分析以检测其对降低绝经后妇女髋部骨折的总体疗效及疗效的一致性。显示的是T评分低于-2.5或有椎骨骨折的妇女的数据。FIT=骨折干预试验; FOSIT=FOSAMAX 国际试验; INPACT=绝经后骨质疏松症研究: 阿仑膦酸钠vs. 钙剂试验; LTCFS=长期护理设施研究摘自Papapoulos SE et al Osteoporos Int online publication, 21 September 2004.,全部试验总体危险降低达55%(p=0.0008),3年 FIT4年 FIT1年 FOSIT23年III期2年 INPACT2年 LTCFS总体,阿仑膦酸钠研究的荟萃分析,支持阿仑膦酸钠,0.1,0.3,0.5,1,相对危险,支持对照,2,5,骨折减少 (%),腕骨骨折,X线显示的椎体骨折,多发性椎体骨折,54%,27%,45%,87%,48%,福善美：降低全身各部位的骨折 (绝经后骨质疏松妇女: n = 3658),30%,非椎体骨折,髋骨骨折,痛性椎体骨折,36%,骨质疏松性非椎体骨折,Black DM, et al. JCEM. 2000; 85: 4118-4124.,内部学习资料,请勿外传,27,阿仑膦酸钠10mg应用10年可使腰椎BMD持续增加,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,年数,平均百分比改变 (SE),ALN 5 mg (n=78),ALN 10 mg (n=86),ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂 (n=83),Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。,(9.3%) p0.001,(13.7%) p0.001,(9.3%) p0.001,内部学习资料,请勿外传,28,阿仑膦酸钠10mg应用10年可使全髋BMD持续增加,ALN 5 mg (n=78),ALN 10 mg (n=86),ALN 20 mg/ALN 5 mg/安慰剂 (n=83),Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,基线到第10年的平均百分比改变在每个治疗组后的括号中。,年数,平均百分比改变 (SE),(2.9%) p0.05,(6.7%) p0.001,(3.4%) p0.001,内部学习资料,请勿外传,29,平均百分比改变,尿NTx,BSAP,福善美：连续10年控制骨转换在绝经前正常水平,年数,年数,Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,NTx =尿1型胶原N端肽 BSAP =血浆骨骼特异性碱性磷酸酶,骨转换率降低至绝经前的正常范围内。4,5,内部学习资料,请勿外传,30,总结,自基线值至10年治疗后，BMD显著增加 腰椎: 增加了13.7% 全髋: 增加了6.7% 持续降低骨转换至绝经前范围第6-10年的非椎骨骨折发生率与第1-3年用阿仑膦酸钠治疗的患者的发生率相似在第5年后停止阿仑膦酸钠治疗：仅有部分疗效的消失不会加速骨质丢失,每日口服10mg阿仑膦酸钠持续治疗10年可得到如下结果：,Adapted from Bone HG et al N Engl J Med 2004;350:11891199.,内部学习资料,请勿外传,31,福善美具有良好的安全性,内部学习资料,请勿外传,32,男性骨质疏松症 比您所预想的更为普遍，更为严重,三分之一的髋部骨折发生在男性165岁以后男性的骨折发生率显著增加2只有41%的男性在髋部 骨折后可完全恢复活动 能力3髋部骨折随访发现男性 的死亡率是女性的两倍4,5 (31% vs 女性17%)4,内部学习资料,请勿外传,33,适用于治疗男性骨质疏松症福善美 具有确证的疗效,一项两年的大型研究 1,福善美显著增加骨密度1福善美降低椎体骨折的发生率* (发生率与安慰剂组相比0.8%比7.1%) *骨折被作为不良事件记录福善美防止身高变矮 (与安慰剂组相比身高降低 0.6mm 比2.4mm)福善美的疗效不受性腺功能状态影响， 并有良好的耐受性1, *,髋部骨密度增加3%(与基线比较p0.001),减少89% (与安慰剂比较p=0.02),腰椎骨密度增加7%(与基线比较p0.001),内部学习资料,请勿外传,34,基于年龄、游离睾酮和股骨颈BMD水平的腰椎BMD的变化,Treatment by subgroup interaction, p= NS,Orwoll et al, NEJM 343:604-10, 2000.,唯一被证实能够减少髋部骨折的药物无论妇女还是男性骨松病人，福善美均能有效减少髋部和椎体骨折的发生率上述疗效在各年龄段 (5484岁) 均十分明显，不受年龄限制,福善美防止骨折体现骨质疏松的治疗目的,内部学习资料,请勿外传,36,附录：美国食品药物管理局（FDA）批准福善美相应适应证的时间以及应用剂量,内部学习资料,请勿外传,37,国内批准适应证,治疗绝经后妇女的骨质疏松症，以预防髋部和椎体骨折（椎骨压缩性骨折）。治疗男性骨质疏松症以预防骨折,内部学习资料,请勿外传,38,推荐用法,推荐剂量70mg，每周一次。福善美应在每周固定的一天，晨起空腹时或应用其他药物治疗之前至少半小时，用白水送服，以免降低其吸收率。为尽快将药物送至胃部，降低对食道的刺激，应在清晨用一满杯白水（200 mL）送服，并且在服药后至少30分钟之内，病人应避免躺卧和进食，以免增加发生食道不良反应的危险。所有骨质疏松症患者都应摄入足量的钙和维生素D。老年患者或伴有轻度至中度肾功能不全的患者，不需调整剂量；对于重度肾功能不全的患者，不推荐使用本品。,内部学习资料,请勿外传,39,禁忌证,导致食管排空延迟的食管病变或功能异常者，例如食管狭窄或排空迟缓者不能站立或坐直至少30分钟者对本品任何成分过敏者低钙血症,内部学习资料,请勿外传,40,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收药物,促进骨形成药物,膳食补充剂,双膦酸盐降钙素SERMs雌激素,PTH氟化物制剂,钙、维生素D,降钙素与破骨细胞,降钙素作用于破骨细胞上的特异性降钙素受体,降钙素,通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收 降钙素不导致破骨细胞凋亡，使用更加安全,降钙素减少骨吸收的机理2,干细胞,破骨细胞前体,破骨细胞,单核细胞,吞噬细胞,内部学习资料,请勿外传,43,鲑鱼降钙素降低骨折危险性,内部学习资料,请勿外传,44,预防骨质疏松性骨折再发的研究 （Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures Study）,目的： 验证鲑鱼降钙素鼻喷剂预防椎体再次发生骨质疏松性骨折的疗效方法： 随机、双盲、安慰剂对照、为期5年的多中心试验(美国42个中心和英国5个中心)入选标准： 1,255位绝经后妇女入选，均龄68，大多数曾有1-5处椎体骨折分组及用药剂量：分为100、200、400IU鼻喷密盖息和安慰剂四组，所有病人补钙1000mg+VitD400IU/日,内部学习资料,请勿外传,45,鲑鱼降钙素显著降低新发椎体骨折的危险性,PROOF Study Charles H.Chesnut III et al. Am J Med. 2000;109:267-276,内部学习资料,请勿外传,46,鲑鱼降钙素显著降低高龄患者骨折的危险性,Silverman et al；Post hoc Analysis of PROOF ABSMR 2001,发生骨折的患者数（）,内部学习资料,请勿外传,47,抑制骨吸收减少骨溶解,CNS受体,密盖息,抑制炎症组织生成前列腺素,调节神经细胞内钙离子浓度,升高内啡肽,长期,迅速,迅速,密盖息双重镇痛-快速、持久,内部学习资料,请勿外传,48,降钙素鼻喷剂迅速止痛的荟萃分析,Silverman SL, et al. The analgesic role of calcitonin following osteoporotic fracture. Osteoporos Int, 2002,13:858-867.,内部学习资料,请勿外传,49,适合降钙素治疗的患者类型,骨质疏松伴骨痛骨质疏松伴骨折骨折急性期制动、卧床、活动不便老年骨质疏松伴其他疾病需要同时服用多种药物（NASIDs等）肾功能损伤肝功能损伤胃肠道疾病,内部学习资料,请勿外传,50,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收药物,促进骨形成药物,膳食补充剂,双膦酸盐降钙素SERMs雌激素,PTH氟化物制剂,钙、维生素D,内部学习资料,请勿外传,51,S 选择性E 雌激素R 受体M 调节剂,不是雌激素，也不是孕激素，也不是其他激素与雌激素受体结合在某些组织中有雌激素样作用在某些组织中阻断雌激素的作用,SERM的概念,N,OH,O,O,HO,S,组织依赖性作用,拮抗作用(子宫，乳房),激动剂作用 (骨骼、脂类),碱性侧链,苯骈噻吩,ER = 雌激素受体,ER,增加骨密度（BMD），降低椎骨骨折的危险性降低总胆固醇和LDL胆固醇的水平,内部学习资料,请勿外传,53,多中心、双盲、安慰剂对照的试验25个国家，180个中心，3年，1年延长期7705名患骨质疏松症的绝经后妇女平均年龄 66.5岁雷洛昔芬 60 mg, 120 mg, 或安慰剂 所有患者每天补充钙 (500 mg)和维生素 D (400-600 IU)主要终点：X线片检出的椎骨骨折，BMD和安全性次要终点：所有骨质疏松性骨折，心血管健康，乳腺癌，认知功能,Ettinger B et al. JAMA 282:637-45, 1999Cummings SR et al. JAMA 281:2189-97, 1999,MORE：雷洛昔芬多重预后评价,内部学习资料,请勿外传,54,内部学习资料,请勿外传,55,Months,Hip Fractures,3,2,1,0,0,6,12,18,24,30,36,RaloxifenePooled,Placebo,Percent of Patients with Incident Non-Vertebral Fractures,Non-Vertebral Fractures,15,10,5,0,0,6,12,18,24,30,36,Months,Placebo,RaloxifenePooled,JAMA. 1999;282:637645,Efficacy at the HIPEffect of Raloxifene on Non-Vertebral and Hip Fracture M.O.R.E. Pooled Data (60 mg and 120 mg),内部学习资料,请勿外传,56,01234,随机化以后的年数,雷洛昔芬对侵袭性乳腺癌发生率的影响 MORE 试验 4年,随机分组的病人%,72%,总例数 = 61,箭头表示每年的乳房X线检查(*可选),Adapted from Cauley J et al. Breast Cancer Res Treatment 65:125-34, 2001,RR = 0.28 (95% CI = 0.17-0.46)NNT = 93,RLX 60 mg/d,安慰剂,*,内部学习资料,请勿外传,57,易维特 骨质疏松适应症,易维特 (盐酸雷洛昔芬, 60 mg/天)第一个经美国FDA批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂(1998年)已被中国SFDA准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症(2003年),内部学习资料,请勿外传,58,谁不适合服用 Raloxifene?,尚未停经的妇女严重热潮红静脉血栓症高危险群,易维特禁用于有活动性VTE或VTE病史（包括肺栓塞深静脉血栓形成和视网膜静脉血栓形成）的妇女在长期制动之前至少72小时开始以及整个制动期间应当停用易维特如长期卧床手术后康复期等。只有等病人完全可以行走后才能恢复用药服用易维特的妇女在长时间的旅途中应当定期活动,Evista US Package Insert, Eli Lilly & Co., Indianapolis, IN, 2001,即使不考虑治疗方法以前发生过 VTE和长期制动也会增加VTE的危险性所以:,易维特和静脉血栓栓塞事件 易维特标签,内部学习资料,请勿外传,60,防治骨质疏松药物,抑制骨吸收药物,促进骨形成药物,膳食补充剂,双膦酸盐降钙素SERMs雌激素,PTH氟化物制剂,钙、维生素D,内部学习资料,请勿外传,61,WHI HRT StudyUnanticipated Findings Around the Effects of HRT on CHD and Stroke,卒中,41%*,冠心病,29%*,Follow-Up Year,Number of Patients,Writing Group for the Womens Health Initiative. JAMA. 2002;288:321-333.,Placebo,HRT,*Statistically significant based on 95% nominal CI on Hazard Ratios,Placebo,Estrogen + Progestin,WHI HRT StudyKaplan-Meier Estimates of Cumulative Hazards for Colorectal Cancer and Hip Fracture,0,0.01,0.02,0.03,Cumulative Hazard,髋部骨折,0,1,2,3,4,5,6,7,Writing Group for the Womens Health Initiative. JAMA. 2002;288:321-333.,Plc,E+P,0,0.01,0.02,0.03,Cumulative Hazard,结肠癌,0,1,2,3,4,5,6,7,Plc,E+P,37%*,34%*,*Statistically significant based on 95% nominal CI on Hazard Ratios,Follow-up Year,内部学习资料,请勿外传,63,国内外学术界的共识意见,HRT有效地缓解绝经症状HRT预防绝经后骨质疏松应用 4年风险增加，应每年评估HRT不用于心血管病的一级预防和二级预防,内部学习资料,请勿外传,64,随机、开放、多中心、活性药物对照研究首要终点：6 和12个月时的腰椎BMD次要终点：6 和12 个月时的股骨颈和转子BMD平均年龄为 64岁的 299 位绝经后骨质疏松妇女参加治疗 (使用已经批准的剂量)福善美 10mg 每天一次n=118降钙素 200IU鼻喷 每天一次n=123福善美 安慰剂 每天一次n=58,Robert et al., J Clin Endocrinol Metab 2000,福善美 与 降钙素对比研究FOCAS（FOSAMAX vs. CAlcitonin Study）,内部学习资料,请勿外传,65,福善美降钙素 的比较研究(FOCAS)12个月时 BMD,* p 0.001; 福善美 vs. 降钙素,Robert et al., J Clin Endocrinol Metab 2000,*,*,*,内部学习资料,请勿外传,66,福善美降钙素 比较研究(FOCAS)骨转换标志物, P0.001: 福善美 vs. 降钙素,Month,-70,-30,-40,-60,-20,0,10,-80,0,6,12,平均变化的百分比,-50,-10,Month,-70,-40,-60,-30,0,-80,0,6,12,平均变化的百分比,-50,-20,-10,BSAP,NTx,安慰剂降钙素 鼻喷200IU Daily福善美 10 mg Daily,Robert et al., J Clin Endocrinol Metab 2000,内部学习资料,请勿外传,67,治疗6和12个月时，福善美比降钙素能更显著的提高腰椎和髋部的BMD治疗6和12个月时，福善美比降钙素能更显著地降低骨吸收标志物与安慰剂相比，降钙素对股骨转子BMD无明显作用福善美与降钙素的耐受性良好,福善美降钙素的比较研究(FOCAS)小结,阿仑膦酸钠和雷洛昔芬在治疗骨质疏松方面的最新资料,阿仑膦酸钠和雷洛昔芬疗效对比试验 (EFFECT),FOSAMAX (阿仑膦酸钠) 是 Merck & Co.,公司的商标，Whitehouse Station, NJ, USA. EVISTA (雷洛昔芬) 是 Eli Lilly and Company公司的注册商标, Indianapolis, IN.,内部学习资料,请勿外传,69,EFFECTInternational 试验设计,随机、双盲、双模拟、活性药物对照的12个月研究在16个国家的50个研究点 (非美国)在治疗前和治疗的第6和12个月对骨密度和骨转换情况进行评估487位患者被随机分入两组，一组给予每周一次70mg的 阿仑膦酸钠和每天一次的雷洛昔芬安慰剂(n=246)，另一组给予每天一次60mg的雷洛昔芬和每周一次的阿仑膦酸钠安慰剂 (n=241),摘自Sambrook P et al. Poster presented at the 2003 International Bone and Mineral Society meeting, Osaka, Japan, June 27, 2003.,内部学习资料,请勿外传,70,EFFECTInternational 腰椎BMD,摘自Sambrook P et al. Poster presented at the 2003 International Bone and Mineral Society meeting, Osaka, Japan, June 27, 2003.,内部学习资料,