衰老与肿瘤PPT课件

衰老与肿瘤Aging and Tumor,2008年12月4日,老年医学研究室 肖恒怡,老年肿瘤学Geriatric Oncology,肿瘤学分支, 老年学分支2006年我国成立了中国老年学学会肿瘤专业委员会（CGOS）一门亟待系统化和科学化的重要学科期待着你们的贡献,内容提要,第12小节：社会和人群 第34小节：个体和器官第56小节：细胞和分子,人口老龄化与肿瘤老年人的肿瘤易感性,老年人的生理特征老年肿瘤的发生及临床特点,衰老机理和肿瘤机理的共同点衰老相关基因和肿瘤相关基因的共同点,第一节,人口老龄化与肿瘤,肿瘤是增龄性疾患肿瘤是最常见老年病人口老龄化和肿瘤发生率,1-1 肿瘤是增龄性疾患,大多数癌症的发病率有随年龄增长而上升的趋势,从2060岁, 恶肿的发病率 每隔10岁上升2.7倍65岁以上的癌症患者占癌症发病总人数的50%以上 (人口比重仅占515%）,恶性肿瘤发病率的增龄变化 泰兴市恶性肿瘤年龄别发病率（1/10万）,恶性肿瘤死亡率的增龄性变化根据2007年卫生部资料整理,1-2 肿瘤是最常见的老年病,2007年我国居民主要死因（根据卫生部统计信息中心资料整理）,2007年我国居民病因别死亡率 （根据卫生部统计信息中心资料整理）,1-3 人口老龄化与恶性肿瘤,恶性肿瘤发病现状和趋势,世界：2003年：每年新增1000万人，死亡600万。 2020年：每年新增1500万人，死亡1000万。 中国：2003年：每年新增160万人，总数约450万人。2020年：每年新增500万人，死亡100万人。 郝希山报道：恶肿发病率以每年 3.3% 的速度增加。中国是世界第一恶肿大国，发病率比日本，俄罗斯等国高，与美国相似。,恶性肿瘤发病增加的相关因素,WHO 2007： 郝希山2007: 人口老龄化 1 吸烟人数增多 3 环境污染 2 缺少体育锻炼 缺少含纤维食物 感染,人口老龄化： 老年人口在总人口中的比例不断提高 的过程。寿命的延长是人口老龄化的 前提。个体老龄化: 通常认为的衰老。,老龄化,老龄化的科学概念,人口老龄化(aging of population): 老年人口在总人口中的 比例增大的过程。常伴有老年人规模增大，人口增龄速度加快。 以老年人口比例增大和平均年龄来表示，没有参照系，非单向，可逆转。人类个体老龄化(senile, aging): 是人口老龄化的前提和基础。用日历年龄来表达，以生理和心理年龄为参照，渐进，单向，不可逆转。,年龄的划分,日历年龄（calendar age, CA) 取决于个体生存时间的长短生物学年龄（biological age, BA) 取决于机体的生理机能和生命力心理年龄（mental age, MA) 心理学度量智力水平的单位,WHO 亚太地区（包括中国）60岁 发达国家 65岁,老年,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,老年,老年型社会,WHO规定：凡65岁及以上人口在总人口中的比重超过 7%，或60岁即以上人口比重超过10%，该群体成为老龄型社会（国家，群体）。,人口年龄构成类型,世界人口现状：已经成为老年社会,2006年联合国数据,4.7亿老年人，70%在发展中国家,中国人口现状：未富先老,（ 2007年数据引自中央政府门户网站）,有1亿多老年人，老年人口绝对数量大 老年人口比重大，已属于老年型国家,中国与世界同步进入老龄化社会,60岁及以上人口在总人口中的比重（%）,源自联合国世界人口报告,世界老年人口及老龄化程度预测,国家计生委2003年预测,我国人口老龄化影响肿瘤发病率,肿瘤的总发病率和死亡率随年龄而增长: 重庆城市妇女各年龄段恶性肿瘤发病率分别为：青年22.03/10万;中年妇女92.76/10万;老年妇女261.66/10万 (刘达伟, 2007）年龄结构的变化对肿瘤发病率的变化起决定作用: 平均年龄每增加岁，恶性肿瘤发病率上升约万。人口老龄化与恶性肿瘤发病率变化趋势一致(郝希山, 2007）,1. 恶性肿瘤是增龄性疾患，多发生于老年。2. 恶性肿瘤是发病率，致死率最高的老年患。3. 世界范围内恶性肿瘤发病率，致死率在不 断上升。4. 在我国，人口老龄化是恶性肿瘤增多的主 要因素。,第一节小结,第二节,年龄与肿瘤易感性,老年人的肿瘤易感性 老年人常患肿瘤,2-1 老年人易患肿瘤,多种因素,致癌因素长期，反复作用的结果致癌潜伏期与年龄相关的某些机能下降，如免疫监视，自由基清除，DNA修复，端粒复长内分泌紊乱慢性炎症,2-2 老年人常患肿瘤,老年人常患肿瘤类型,老年人常患肿瘤类型特点,位于体表和解毒器官为多散发为主，家族遗传性不明显,老年人易患肿瘤基于机体内外环境的 改变。 老年人常见肿瘤多见于体表和解毒器 官,第二节小结,第三小节,老年人的生理特征,衰老个体的老龄化 生理性衰老 病理性衰老,衰老,定义：当生物发育成熟后，机体的结构和功 能会随年龄的增加而逐渐出现各种退 行性变化, 这些变化不断发生, 发展的 过程叫衰老。 结果：多种组织器官的衰老将造成机体功能 降低，内环境稳态失衡，对环境条件 的耐受力减弱，逐渐趋于死亡。,衰老的特征,组织逐渐脱水，弹性减低，结缔组织蜕变细胞增殖及组织修复能力减低，组织萎缩基础代谢降低调节内环境的诸因素发生障碍血管硬化，狭窄成体干细胞数量功能下降器官功能降低，主指储备力，适应力， 抵抗力下降,生物发育成熟后不断出现的退行性变化， 使代谢过程出现功能低下的状态，是生物随着时间推移而必然会出现的退变现象。,生理性衰老,因疾病或其它因而加速了衰老过程, 或因各种疾病导致的衰老变化。,病理性衰老,生理性衰老的要点,随增龄而出现，是一种渐变，积累的过程。具普遍性，慢性，进行性，退变性，单向性。 是遗传因素和环境因素共同作用的结果。是生理过程, 但衰老机体的分子结构已有病变。个体差异，组织器官差异,细胞衰老,增值分裂能力下降或丧失， 数量减少， 代谢降低， 功能下降， 应激障碍， 死亡。,组织器官衰老,脑：萎缩，神经元，脂褐素，认知障碍 肺：肺泡壁，弹性纤维，腺体，通换气功能 心血管：心包脂肪，内膜，心肌纤维化，传导系统, 主动脉，心排血量每年下降1%消化器官：粘膜，腺体分泌，蠕动，肝功能异常比例泌尿器官：肾单位，滤过率，前列腺，膀胱括约肌 骨骼：骨质，骨小梁；关节软骨，椎间盘变性 皮肤：变薄，皮下脂肪，汗腺，毛发，老年斑 内分泌：生长激素，肾上腺皮质激素，性激素，免疫系统：胸腺，T 细胞，体液免疫力，骨髓,病理性衰老的要点,因疾病而出现或加重和生理性衰老没有绝对的界线，很多时候同时存在。患病常因病而死,第三节小结,衰老是生物体随增龄而出现的形态结构 及功能的退行性改变。2. 分生理性衰老和病理性衰老。,第四小节,老年人肿瘤的发生及临床特点,病因发病和临床特点预防,4-1 老年癌症的病因,1 外环境因素,传统分法：化学，物理，病毒生活方式分法: (1) 居住地 (2) 饮食：消化道癌 (3) 吸烟：发达国家90%肺癌，50%其它癌 (4) 性行为：肝癌，宫颈癌 (5) 激素等药物：乳腺癌，前列腺癌,2 内环境因素,慢性炎症：氧化代谢产物:,Ras,Raf,Rac,MAPK,PI3K,氧化自由基,细胞核,细胞的老龄化：低DNA甲基化，DNA加成物形成，染色体不稳定性，自由基增加，抗氧化力减弱，端粒缩短，端粒酶活化组织器官老龄化：物理防护层弱化，免疫监控核应答力低下，内分泌失调，细胞因子分泌紊乱,3 机体老化,4-2 老年癌症的发病 和临床特点,发病起病隐秘晚期发现为多多重癌增多,2. 临床生长缓慢转移较少症状不典型，复杂伴器官功能低下大多死于并发症，合并症,本质上与其他年龄人所患肿瘤无差别,4-3 老年癌症的预防,从年轻时做起全面提高身体素质健康体检改变不合理的生活习惯防止致癌微生物感染做好职业防护积极参与消除环境污染,第4节小结,老年人癌症发病率高除内外环境因素之外，与机体老龄化改变相关老年人癌症的起病及临床特征是伴有器官功能的低下和其它慢性病老年人癌症是可以预防的,第5节衰老机制学说,遗传程序学说自由基学说DNA损伤学说端粒及端粒酶学说免疫学说神经内分泌学说,1 遗传程序学说genetic program theory,衰老是机体固有的退化过程的结果，由遗传基因所控制。证据1：不同物种有差异较大的最高寿命，而同一物种的寿命一般相近证据2：hayflick(1961)：体外培养人成纤维细胞分裂次数是有限度的。细胞在体外的分裂次数与取出细胞的年龄负相关。反论1：田富雄：人体细胞体外近乎无限分裂,2 自由基学说free radical theory,衰老是具有强氧化剂作用的自由基及其衍生物对细胞内多种大分子及细胞器长期损害所造成。自由基损伤DNA，蛋白质，脂质等，使神经系统，小动脉，生物膜均受损伤。证据1：体内抗氧化酶活性随增龄而降低，过氧化脂质及代谢物随增龄而增加证据2：动物试验中抗氧化剂有抗衰老作用,自由基,自由基的基本概念：Harman（1956）：外层轨道上有未配对电子的原子或分子，如 *O2-, *OH, NO*, NO2*自由基在化学反应中，共价键断裂，一般是共有电子对平分到两个原子或分子。异裂时，共有电子对被一方所占有，则形成带电荷的离子自由基寿命短（10-3s), 浓度低（10 - 4- 9 M）体内常有自由基： *O2-, *OH, NO*,自由基的产生,内源性自由基主要是与氧代谢有关的几种自由基，广泛参与机体的生理和病理过程 外源性自由基主要来源于机体吸入污染的大气和香烟的烟雾、电离辐射、某些药物、微量元素及一些含有亚硝酸铵的食物等。体内重要的氧自由基有超氧阴离子自由基、羟自由基、质子化超氧阴离子自由基、脂氧自由基等等。大多数学者认为氧自由基等同于活性氧族（ROS） ,包括氧自由基、单线态氧、过氧化氢和氮氧自由基等。,自由基的清除,正常情况下，机体会产生大量自由基，外界会进入少量自由基自由基清除剂：活性氧清除剂，脂自由基清除剂自由基清除剂的作用机理：提供电子使自由基还原；增强抗氧化酶的活性，消灭自由基细胞内自由基清除：主要是抗氧化。如：SOD清除*O2-, CAT，POD，GSH-PX清除*OH, 细胞膜上的自由基主要由VE清除，细胞外的自由基主要由VC，辅酶Q，半胱氨酸，谷胱甘肽等消除,自由基对机体的损害,水平过高时，会使细胞内大分子受损，引起疾病，衰老和肿瘤对核酸的损害：碱基修饰，链的断裂对脂类的损害：过氧化脂质进一步交联大分子，产生前列腺素，白三烯等，参与炎症，产生烷自由基，攻击DNA, RNA 对蛋白质的损害：交联聚合使蛋白质变性，造成溶解性降低，结构破坏，酶失活，,对糖类的损害：氧化细胞膜寡糖连中的羟基碳，使多糖连破坏，细胞自溶自由基对线粒体的损害：80%的自由基在线粒体内产生和清除。氧自由基对线粒体的损害更多通过自由基本身，而对细胞内其它部位分子的作用主要通过过氧化脂质及衍生物的作用。,自由基与衰老,体内的抗氧化酶活性随增龄而降低，自由基水平增高，细胞内大分子受过氧化损伤受伤的大分子难以执行在细胞内的功能，使细胞结构，代谢，基因表达，复制，损伤修复等活动障碍，细胞分裂不能，组织再生不能，应激不能，趋向衰老,羟基应激衰老理论：自由基反应产生的如醛、酮等中间产物 ,如丙烯醛，、丙二醛等羟基化合物,化学性质活泼 ,可在细胞内广泛扩散 ,自发与许多重要生物基团反应 , 广泛引发生物大分子交联和聚集 ,障碍细胞内代谢，信号传递，核酸合成，转录，翻译等重要生物过程，加速细胞衰老。,Harley(1990):人正常体细胞在,分裂次数达“Hay-flick 极限”,染色体端粒长度缩短到一定程度后, 细胞进行的有丝分裂便不可逆地被阻断在细胞周期 G1期和G2/M期之间的某个时期,这时细胞进入了老化 期并随后死亡.证据1：体外分裂次数与开始培养时的端粒长度成正比证据2：稳定转染了TERT的人成纤维细胞，可以在体外长期传代,3 端粒酶学说,端粒（Telomere）,真核生物线性染色体末端重要DNA蛋白质复合结构，由富含G的串联重复序列组成。具有稳定染色体末端、解决末端复制不完整等功能。,主要组分:1. 端粒酶 RNA （TR）：模板序列为 CUAACCCUAAC。 2. 端粒酶相关蛋白（TEP1）：调节亚基 3. 端粒酶反转录酶 （TERT） ：催化亚基 主要功能是合成重复的 TTAGGG序列，以抵消因细胞分裂而致的端粒 DNA的消耗。,端粒酶（Telomerase),端粒长度影响细胞增殖能力：如人成纤维细胞端粒长度在细胞老化过程中逐渐缩短。当端粒缩短到57kb时，会产生一种DNA损伤信号，使细胞停止分裂退出周期，进入衰老期。端粒延长的旁路途径 （alternative lengthing of telomere , ALT）,端粒长度假说,其它相关假说,端粒位置DNA损伤信号端粒末端突出缺失端粒酶失活,人体的主要免疫器官 细胞免疫： 胸腺 体液免疫： 脾脏 免疫干细胞 免疫细胞： 巨噬细胞，T细胞，B细胞 免疫干细胞,4 免疫学学说,免疫功能低下学说：胸腺萎缩，脾脏指数减小，骨髓造血功能下降。自身免疫学说：免疫细胞功能失调，炎症因子 释放过量，引起血管，神经，肌肉，关节等组 织器官非感染性炎症反应，导致纤维化，退行 性变等等。,在长期内外损伤因素的作用下，机体衰老时修复损伤的DNA能力下降，致使损伤进一步积累，引起基因及其表达异常，致使细胞分裂受阻，造成衰老与死亡。证据1：携带变异基因XPD的小鼠，表明受损伤的DNA使转录过程不能正常进行，从而使关键的基因钝化，最终导致细胞死亡证据2：小鼠的染色体畸变率与年龄正相关,