巨细胞病毒感染

巨细胞病毒感染 Cytomegalovirus Infection,1,主要内容,定义生物学特性和致病性流行病学发病机理感染分类儿童HCMV感染性疾病的临床特点诊断和治疗预防,2,定义,巨细胞病毒感染(cytomegalovirus infection)是人巨细胞病毒human cytomegalovirus，HCMV)引起的一种全身性感染综合征。因受染细胞的典型改变是细胞变大，核内和胞浆内出现包涵体故本病又名巨细胞包涵体病(cytomegalicinclusion disease,CID)是引起先天性畸形的重要原因之一。感染特点：分布广，有潜伏-活化的特征，有严重后果,3,严重后果,CMV感染是人类先天性病毒感染主要病原，可导致婴幼儿肝炎、间质性肺炎、小儿先天畸形、智力低下、发育迟缓等,免疫功能低下的宿主或发育中的胎儿感染CMV可引起区域性或播散性疾病尽管治疗状况得到了改善，但CMV感染在移植病人、AIDS病人、肝癌，特别是白血病、淋巴瘤病人中仍有较大的发病率和死亡率，是器官移植及病人并发感染死亡的常见原因之一。,4,严重后果,感染已成为目前引起非遗传性感音神经性耳聋的主要原因。据报道约10%15%的无症状感染儿、30%60%有症状儿会出现先天性或迟发性感音神经性耳聋,且不论是先天性还是迟发性感音神经性耳聋,大多会出现渐进性恶化。,5,严重后果,最近有学者研究表明，曾经感染过巨细胞病毒的人发生心梗、中风或者因其它心血管疾病而死亡的危险性增加。,6,生物学特性和致病性,HCMV属疱疹病毒B亚科，具有严格种属特异性，只能感染人类。HCMV具有增殖缓慢和潜伏-活化的生物学特性，一旦感染，将终身存在于体内。HCMV基因呈时序级联表达，感染细胞后依次表达即刻早期抗原(IEA；感染后1小时开始表达)、 早期抗原(EA；感染后24小时开始表达)、 晚期抗原(LA；感染后624小时开始表达)即结构抗原。,生物学特性,7,产毒性感染，即活动性感染：病毒在宿主细胞核内复制，重者产生核内包涵体，引起细胞病变，受染细胞溶解死亡；轻者无包涵体形成，可转变为潜伏感染。潜伏感染：病毒潜伏在某些细胞(巨噬细胞、淋巴细胞和分泌腺细胞等)内，病毒不复制，不能分离到病毒和检出病毒抗原等复制性标志物，仅能检出HCMV DNA。当机体免疫抑制时潜伏病毒可活化增殖，形成产毒性感染。细胞转化：HCMV基因整合至细胞DNA内，并可表达病毒抗原，细胞因而发生转化和增生。不全感染：HCMV有少量复制，可使细胞功能产生障碍，但无或极少发生细胞形态改变。,生物学特性,HCMV感染类型,8,HCMV的细胞和组织嗜性非常广泛，任何器官都能受到感染。 HCMV组织嗜性与宿主年龄及免疫状况密切相关。胎儿和新生儿期：神经细胞和唾液腺对HCMV最为敏感，网状内皮系统也常受累。年长儿和成人：免疫正常时，无论原发或再发感染，病毒多局限于唾液腺和肾脏，少数原发症状性感 染者可累及淋巴细胞；免疫抑制个体，肺部最常被侵及，并常造成广泛组织、器官的播散型感染。眼内和颅内HCMV感染主要见于宫内感染、免疫缺陷者。,HCMV的细胞和组织嗜性,9,病理变化,受感染器官细胞的肿大及典型的核内“猫头鹰眼样”包涵体,10,流行病学,一传染源 感染者 无季节性二传播途径 (1)先天性感染（宫内感染）：妊娠期，巨细胞病毒可通过胎盘传播给胎儿。 (2)获得性感染（围产期感染）：分娩时，如宫颈分泌物中有病毒，可经产道传播给新生儿，在产后，乳汁中可分泌病毒，母乳排病毒高峰期为产后213周，哺乳时间超过1个月易导致婴儿感染。,11,流行病学,(3)与排毒者长期接触，可经唾液、尿、眼泪等传播。 (4）同源性CMV感染：可经输血、器官移植等传播。输入含白细胞血液的危险性更高，器官或骨髓移植术后CMV感染率也高。 (5) 性交传播：因为病毒常常存在于泌尿生殖道的分泌物、精液或宫颈分泌物中，所以通过性交可直接传播,12,三易感人群 CMV遍布世界各地，人对其有广泛的易感性，与年龄及免疫功能有关四流行特征 1.感染率高 2.男女无差异,13,发病机理,人一旦发生CMV感染，常终身带毒，可侵入肺、肾、肝、肠道、视网膜等脏器及唾液腺、乳腺其他腺体和多核白细胞和淋巴细胞，可长期或间隙地自唾液、乳、汗、血液、尿液、精液、子宫分泌物多处排出病毒。免疫正常时可无症状，但病毒仍潜伏持续存在，主要潜伏部位是血管内皮细胞及血管平滑肌细胞，此外也潜伏于淋巴细胞、单核细胞、多形核白细胞、上皮细胞及成纤维细胞。,14,发病机理,1产毒性感染 核内复制 包涵体形成 细胞溶解 2潜伏性感染 胞内潜伏 乘机复制3细胞转化 基因整合 信息转移,15,HCMV感染的临床分类,根据感染来源分类 原发感染:初次感染外源性HCMV。再发感染：潜伏病毒活化或再次感染外源性的不同病毒株或更大剂量的同种病毒株。根据原发感染时间分类 先天性感染：于出生14d内(含14d)，胎盘传播所致。围生期感染：于出生14d内证实无HCMV感染，生后第312W内证实有HCMV感染，经产道、感染性母乳或生后不久输注带病毒血制品获得。生后感染或获得性感染：在出生12W后经水平传播途径获得HCMV感染。,16,根据临床征象分类 症状性感染：出现HCMV感染性疾病并排除其他病因。病变累及2个或2个以上器官系统时称全身性感染，多见于先天感染和免疫缺陷者;若病变主要集中于某一器官或系统，如肝脏或肺脏时，则称HCMV性肝炎或HCMV性肺炎。无症状性感染 可有2种情况：患儿有HCMV感染证据但无症状和体征；或虽无症状，却有病变脏器体征和或功能异常。后者又称亚临床型感染。绝大多数儿童HCMV感染表现为无症状性或亚临床型感染。,17,儿童HCMV感染性疾病的临床特点,约510先天感染较为严重，尤其是原发性HCMV感染母亲所生婴儿，常有多系统器官受损。临床上以黄疸(直接胆红素升高为主)和肝脾大最常见。可有血小板减少性瘀斑，中枢神经系统受累如头小畸形、脑钙化、脑积水、感觉神经性耳聋神经肌肉障碍如肌张力低下或瘫痪和视网膜脉络膜炎。外周血异形淋巴细胞增多，脑脊液蛋白增高和肝功能异常。可见腹股沟疝、腭裂、胆道闭锁、心血管畸形和多囊肾等畸形。,1、先天性症状性感染,18,先天性症状性感染严重者可死亡。幸存者非神经损害多可恢复，但神经性损害常不可逆，约90有后遗症包括智力障碍、感觉神经性耳聋(症状性感染发生率2550；无症状性感染1015，可呈晚发性或进行性加重)、粗大运动异常，精神运动异常，脉络膜视网膜炎等。脑室周围钙化灶是先天性CMV感染的特征性表现。部分儿童可有语言障碍和学习困难。,19,多累及中枢神经系统以外脏器。围生期感染者很少有后遗症，但在早产儿和高危足月儿，特别是生后2月内开始排病毒的早产儿发生后遗症危险性增加。生后感染者不发生后遗缺陷。,2、围生期及生后症状性感 染,20,HCMV肝炎 多见于婴幼儿，尤其是婴儿，可呈黄疸型或无黄疸型或亚临床型。有轻中度肝大，常伴脾大；黄疸型常有不同程度淤胆；血清肝酶轻中度升高。,21,HCMV肺炎： 多见于4岁以下，尤其是幼婴。多无发热，可有咳嗽、气促、肋间凹陷，偶闻肺部啰音。x线检查多见弥漫性肺间质病变，可有支气管周围浸润伴肺气肿和结节性浸润。部分病儿同时伴肝损害。,22,输血后综合征 多见于新生儿期输血后感染者。临床表现多样，可有发热、黄疸、肝脾大、溶血性贫血、血小板减少、淋巴细胞和异淋增多。常见皮肤灰白色休克样表现。亦可有肺炎征象，甚至呼吸衰竭。在早产儿，特别是极低体重儿病死率可达20以上。,23,类传染性单核细胞增多症 多为青少年原发性症状性感染表现。可有不规则发热、咽部不适、肌痛等，全身淋巴结肿大较少见，渗出性咽炎极少，多在病程后期(发热12周后)出现典型血象改变(白细胞总数达lO20109L，淋巴细胞50，异淋5)；90以上血清肝酶轻度增高，持续46周或更久，仅约25有肝脾大，黄疸极少见，嗜异性抗体均为阴性。,24,最常表现为类传染性单核细胞增多症，但异淋少见。部分因免疫抑制治疗有白细胞减少伴贫血和血小板减少。其次为肺炎，在骨髓移植者最为多见和严重。HCMV肝炎在肝移植受者常与急性排斥反应同时存在，以持续发热，肝酶升高，高胆红素血症和肝衰竭为特征。肾移植者可发生免疫复合物性肾小球肾炎。胃肠道疾病常见于艾滋病及骨髓、肾和肝移植者，病变常累及整个胃肠道，内镜可见溃疡，严重时见出血性和弥散性糜烂。还可发生脑膜脑炎、脊髓炎、周围神经病和多发性神经根炎等神经系统疾病。,3、免疫抑制儿童症状性感 染,25,HCMV感染性疾病的诊断,诊断HCMV疾病首先需要寻找活动性HCMV感染的实验室证据 病毒分离：是诊断活动性HCMV感染的“金标准”，采用小瓶培养技术检测。病毒颗粒和巨细胞病毒包涵体(阳性率低)。病毒抗原，如IEA、EA和pp65等；PP65 属于被膜蛋白中最主要的一种,大约95%的被膜蛋白致密颗粒由pp65组成,该蛋白主要参与病毒基因调节以及改变宿主细胞的代谢,1、活动性HCMV感染证 据,26,特异性病毒基因：定量检测DNA载量，高HCMV DNA载量提示活动性HCMV感染。特异性抗体：特异性IgG抗体从阴性转为阳性表明原发感染；双份血清抗HCMV IgG滴度4倍增高或抗HCMV IgM阳性提示近期活动性感染。注意6个月内婴儿需除外胎传特异性IgG抗体。假阴性：严重免疫缺陷者或幼婴可出现特异性IgM抗体假阴性。假阳性：体内高水平IgG或类风湿因子可致特异性IgM抗体假阳性。,27,疑是诊断：具备活动性HCMV感染的实验室证据，临床上又出现HCMV性疾病相关表现时。从病变组织或特殊体液如脑脊液、肺泡灌洗液中分离出HCMV或检出病毒抗原等病毒复制标志物是诊断HCMV性疾病的有力证据。因唾液腺和肾脏（尿液）是无症状HCMV感染者常见排毒部位，单从这些组织中分离到病毒或检出病毒复制标志物需谨慎解释。,2、HCMV感染性疾病的诊断,28,特殊部位HCMV DNA检测有临床诊断意义，如艾滋病人脑脊液内检出HCMV DNA可诊断中枢神经系统感染；先天感染新生儿脑脊液内检出HCMV DNA提示神经发育不良预后；眼玻璃体液检出HCMV DNA是HCMV视网膜炎的证据。 新生儿和免疫抑制个体血清或血浆HCMV DNA载量与HCMV疾病严重程度和病毒播散有相关性。,29,在诊断HCMV疾病时，要考虑到HCMV致病力弱，人群中感染普遍、无症状性排病毒率高(原发感染者可排毒数年)以及可与其它病原混合染或与其他疾病伴随存在等情况，注意排除现症疾病的其他常见病因；当病情严重程度不能完全用HCMV疾病解释时尤应注意寻找其基础疾病或伴随疾病。,30,治疗,如果在妊娠早期发现有原发巨细胞病毒感染时，应尽快终止妊娠。妊娠中、晚期感染者应进一步检查胎儿有无畸形而采取相应的治疗措施。对于有临床症状或者是先天巨细胞病毒病者可用抗病毒药物治疗。但这些药物并不能解决根本问题，往往停药后病毒又潜伏地回升 抗病毒治疗效果与机体免疫功能密切相关。,31,抗HCMV药物疗法,用药前需了解抗病毒治疗对免疫抑制者是有益的。对患严重HCMV疾病的新生儿存在争议。免疫正常个体的无症状或轻度症状性HCMV感染无需抗病毒治疗。,1、抗HCMV药物应用指征,32,主要应用指征包括：有症状性HCMV性疾病如黄疸型或淤胆型肝炎、间质性肺炎、脑炎和视网膜脉络膜炎(可累及黄斑而致盲)，尤其是免疫抑制个体如AIDS患者。移植后预防性用药。有中枢神经损伤的先天性CMV感染患儿，以防止听力损害恶化。,33,(1)更昔洛韦(Ganciclovir，GCV),GCV是治疗CMV感染相关疾病的首选药物。GCV口服生物利用度仅为6，治疗需静脉给药，大部分以原药形式从肾脏排除，脑脊液浓度通常为血浆浓度的2570。,2、常用抗HCMV药物使用方案,34,GCV的使用方案建议参照成人方案给予二期疗法,诱导治疗：5mgkg(静滴lh以上)，q12h，持续2-3周；维持治疗：5mg kg ，qd，每周3次，维持3月。 若诱导治疗3周病毒学检查显示无效，应考虑耐药毒株感染或继发耐药； 维持阶段若疾病进展，可考虑再次诱导治疗； 若维持期免疫抑制因素未能消除如继续使用免疫抑制剂，应延长维持疗程或免疫抑制期采用每周35次用药，以避免病情复发。,35,GCV使用注意事项,用药期间，应监测血常规和肝肾功能若黄疸明显加重和肝功能恶化，血小板25109L 、粒细胞下降至0.5109L或减少至用药前水平的50应停药。粒细胞减少是可逆的，一般在停药后57天内恢复，重者可给予粒细胞集落刺激因子，若需再次治疗，仍可使用原剂量或减量，或联合应用集落刺激因子以减轻骨髓毒性。有肾损害者应减量，如肾透析患者剂量不超过1.25mgkg，每周3次，在透析后用药。,36,(2)膦甲酸(Foscarnet，FOS或PFA),FOS口服生物利用度低，一般采用静脉用药，主要经尿液排泄；30药物沉积于骨、牙和软骨中，并能迅速分布于脑脊液。FOS最大副作用是肾毒性。儿童的药物动力学、安全性和效力资料有限，一般作为替代用药，特别是单用GCV仍出现疾病进展时，可单用或与GCV联用。,37,FOS的使用方案国外介绍儿童参照成人方案,诱导治疗：60mgkg，Q8h(持续静滴lh)，连用23周。免疫抑制者需维持治疗：90120mgkg，Qd 。维持期间疾病进展，则再次诱导或与GCV联用。,38,（3）高效价CMV免疫球蛋白,高效价CMV免疫球蛋白 可于抗病毒药物联合应用,39,临床评估：HCMV疾病的症状、体征和脏器功能改善。病毒学评估：病毒特异性抗原和病毒抗体滴度定量分析有助于评估抗病毒药物疗效。由于HCMV DNA 在很多病人症状缓解后很长时间内仍持续存在，故不宜用于检测抗病毒药物疗效。pp