原发性支气管肺癌的介绍医学幻灯片

,肿瘤标志物的临床意义,定义,肿瘤标志物是指伴随肿瘤出现，在量上通常是增加的抗原、酶、受体、激素或代谢产物形式的蛋白质、癌基因和抑癌基因及其相关产物等成分; 它是由肿瘤细胞产生和分泌，或是被释放的肿瘤细胞结构的一部分，它仅存在于肿瘤细胞内,还经常释放至血清或其它体液中, 能在一定程度上反映体内肿瘤的存在。,肿瘤标志物发展的3个阶段,第一阶段（19631978）是以Abelev和Gold分别发现AFP和CEA开始的癌胚性抗原阶段；,第二阶段（19791989）是美国Koprowski发现 CA19-9 以后，使糖链抗原成为肿瘤标志物研究内容，建立一系列特异性较强的肿瘤标志物CA系列；,第三阶段（1990以后）是以肿瘤基因标志物成为当今研究的热点。,理想肿瘤标志物应具备的特征,特异性高,敏感性强,可信度高,稳定性强,肿瘤标志物的临床意义,有助于一些肿瘤的诊断， 为某种癌的诊断提供依据。具有预测或监视肿瘤复发或转移的作用。 有助于评估治疗的效果。预测预后。,一消化系统肿瘤标志物,原发性肝癌的特异性标志物是AFP, 患肝癌以后AFP基因又重新激活，合成了这一肝癌及胚胎性癌特异性较强的标记蛋白。血清AFP水平不仅有利于原发性肝癌的诊断，还是肝癌侵袭性和复发的预测指标。,1、肝癌的特异性标志物,根据AFP肝癌的诊断标准是：,AFP定量500ng/ml持续一个月以上.凡SGPT正常，AFP200ng/ml持续8周。并能排除妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎性肿瘤，即可诊断肝癌。,44%49%,AFP低持阳1年内肝癌出现率,（1）CEA：升高可见于消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌等, 并随肿瘤分期的进展、癌细胞恶性程度的升高而逐步升高. 大量吸烟也有一过性升高的现象。其中以结肠腺癌升高为甚，所以CEA不是结、直肠癌的特异性抗原，是一种较广谱的肿瘤标志物。,2结、直肠癌相关标志物,用CEA做动态观察意义较大，如手术前增高，手术切除后恢复正常，再有升高者，要当心复发或转移的可能性。已确诊为结、直肠癌患者若手术后CEA增高提示复发的可能性极大. 研究表明, 血清CEA预测复发转移比影像学及临床检查早68个月。 CA50；CA19-9；CA242；CA724。,3胰腺癌、胃癌相关标志物, CA19-9：亦称胃肠癌抗原。胚胎期间胎儿的胰腺、胆囊、肝、肠等组织存在这种抗 原，在正常人体组织中含量极微。消化道癌症 如胰腺癌、胆囊癌、胃癌病人血清中CA19-9 含量明显增高.CA19-9升高可见于胰腺癌、结 直肠癌、胃癌和肝癌，其中以胰腺癌患者升高 为甚，胰腺癌阳性率大于 75% 85%。正 常值 35u / ml. 大于70u/ml可作为胰腺癌 指标之一. 胰腺癌伴有淋巴结转移 CA 19-9 值明显高于无转移者, 说明胰腺癌患者CA19-9 含量变化与肿瘤组织的浸润转移密切相关。,在胰腺癌患者手术后，化疗期间及化疗后，可定期测定血清 CA 19-9 的含量。总之，血清CA 19-9 检测对胰腺癌的诊断、预测有无转移、复发及疗效观察是目前最好的参考指标之 一. 对胆囊癌、壶腹癌也是有价值的标志物，可用来鉴别阻塞性黄胆性质，若是癌造成的一般大于 200u/ml。,CA19-9对胃癌的阳性率约61.9%. 大肠癌阳性率19%. 作为消化系统的肿瘤标志物CA19-9与CA-50有一定相似性., CA242,其抗原决定簇存在于黏蛋白上，为一种唾液酸化的糖。 在正常细胞含量很少，当细胞出现恶性增生时，其含量显著增加，尤其是消化道肿瘤，明显高于良性疾病，胰腺癌的敏感性为 60%80%，特异性高于 CA19-9，优于其他血清标志物。正常人血清 CA242小于25 u/ml,正常人假阳性率为4% ., CA50,CA50是以唾液酸脂和唾液糖蛋白为主体成分的糖类抗原，在一般成熟组织中不存在，在多 种恶性肿瘤检出不同的阳性率， 遍布于结直肠、胃肠道、胰腺、胆囊、膀胱、子宫和肝脏等多种癌组织中，所以是一种广谱的肿瘤相关抗原，但在肝、胰和胃肠道肿瘤患者阳性率高达77%79%。正常血清CA50值为020u/ml。 CEA：对胃癌的敏感性为24.2%。,临床研究表明，诊断胰腺癌 CA19-9其敏感性最高为81.25%，CA242的特异性最高为89.96%，CEA 与CA19-9特异性近似，均在 78%左右，上述标志物与 CEA联合测定可以明显提高阳性率。值得注意的是， 在中晚期胰腺癌中约有8%的病人3种标志物均在正常范围 .,我国学者在国内外首次发现了“MGAgs胃癌抗 原”,对胃癌有很高的特异性,在正常组织几乎不表达, 在胃癌组织中高表达.这种新的肿瘤抗原有显著的诊断价值. 经免疫组化染色证实,组织学阳性率 90,用于检测(PCR)胃癌血清中的 MGAgs, 阳性率70以上,比目前应用的同类方法高15.用于高危人群的现场普查,结果显示在血清中有高滴度或阳性 MGAgs 的群体可以检测到胃癌, 包括一些早期胃癌. 还发现 MGAgs 阳性的患者,5年癌变率达30,而没 有MGAgs的患者很少癌变。,4食管癌相关标志物,食管癌相关特异性标志物尚在探索之中。但用 于诊断非小细胞肺癌的血清标志物CEA、SCC-Ag及Cyfra21-1 (细胞角质蛋白19片段)用于食管癌的检测，取得有意义的结果。研究表明早期肿瘤体积较小，三种肿瘤血清标志物总体水平较低,晚期者较高.CEA、SCC-Ag及 Cyfra21-1 的水平与食管癌的病理分期呈正相关，应用于食管癌的诊断和预后判断及随访，具有一定 的实用价值,其中尤以 SCC-Ag和Cyfra21-1相关性更好。,肿瘤越晚、越大、浸润越深,肿瘤组织坏死和凋亡后溶解释放到血液中的标志蛋白就越多.食管癌手术后这些标志物高于正常值的患者可能预后不佳.由于这些标志物在早期食管癌的表达量很低,平均水平稍高于健康人群,故不便于据此作出早期诊断.这三种标志物不具有特异性,最终确诊食管癌应通过细胞学或病理诊断。,二生殖泌尿系统肿瘤标志物,1. 前列腺癌标志物,PSA自1980年作为前列腺癌标志物应用于临床以来,在前列腺癌的诊断和治疗方面发生了戏剧性变化,使前列腺癌诊断年龄年轻化, 年龄 70岁的前列腺癌病人明显增加;使早期局限性前列腺癌的发现率明显增加;前列腺癌根治手术的比例大幅提高23倍,前列腺癌根治术后无复发和无转移生存率提高。, 前腺癌特异性标志物PSA,正常情况下,PSA是由前列腺上皮细胞分泌产生的一种丝氨酸蛋白酶,是一种糖蛋白,直接分泌到前列腺导管系统内.其正常功能是邦助精液凝块水解液化,与男性生育力有关.正常的前列腺导管系统周围环绕存在着一种血 -上皮之间的屏障, 避免了前列腺上皮产生的PSA直接进入血液之中,从而维持了血液中PSA的低浓度。,一般认为，血清PSA小于4.0 ng/ml为正常，PSA 大于10ng/ml 则患前腺癌的危险性增加。当前列腺发生癌时就破坏了血上皮之间的屏障，而癌分泌的PSA亦多了，致使PSA直接进入血内，癌的恶性程度越高，对于正常前列腺组 织破坏越大，血清中PSA越高。,前列腺癌根治术后无瘤状态的金标准是PSA为零.血清中的PSA几乎全部是由前列腺上皮细胞产生的,前列腺癌根治术切除全部前列腺组织,血清中PSA会在个月内下降为零. 前列腺癌术后血清中 PSA 的半衰期为 33h. 据此计算, 如果例患者术前PSA为20ng/ml, 术后 12 天就应该检测不到 PSA; 术前若为10ng/ml,则需要10天; 术前若为4ng/ml, 则需要8天。, 前列腺非恶性病变PSA升高,前列腺炎症、前列腺增生、急性尿潴留、前列 腺按摩等可使 PSA 增高,当致病因素消除后,约一个月趋于正常. 直肠指诊后血清PSA可增高 1倍,膀胱镜检查后可增高4倍,前列腺穿剌活检或经尿道前列腺电切后可增至5357倍.正常状态下的射精也可使PSA增高. 对进行肛诊检查的病人,应在检查后一周方可进行PSA检测,前列腺活检穿剌后至少6周才能做血PSA的检测.癌症所造成的 PSA升高是持久性的,且随着肿瘤的发展而持续不断的升高。, 如何区分良性和恶性的PSA升高,游离态PSA（fPSA）的应用在前列腺增生和前列腺癌的 PSA 水平 在410 ng/ml时较大部分重叠，在这个 所谓灰色区域难以根据 PSA 水平来区分 前列腺增生和前列腺癌。,PSA在血清中以游离态和结合态的形式存在， 游离 PSA 是指游离在血浆中不被结合那部分PSA,表示为fPSA;血清总PSA以tPSA表示. fPSA浓度在癌症中低于良性增生患者.临床上就是应用这个差异, 从良前列腺增生病人中,将早期前列癌筛检出来. 应用 fPSA/tPSA 比值来辅助鉴别前列腺癌和良性增生.比值0.16患前腺癌的可能性极高.即fPSA的百分比低,提示患前列腺癌的可能性高.,研究表明, fPSA 水平在血清中不稳定fPSA/tPSA比值分布较离散,两者相关性不显著,难以根据fPSA/tPSA比值来筛查和诊断前列腺癌. 而结合PSA(cPSA)和tPSA相关性好。前列腺操作对cPSA的影响弱于对 tPSA的影响.前列腺体积对cPSA的影响也弱于对tPSA的影响.cPSA是诊断前列腺癌的较理想指标.在 tPSA10ng/ml, cPSA / tPSA 0.78对前列腺癌诊断的敏感性为97.8%,特异性95.8%.,PSA密度,PSA密度指血清PSA的浓度与前列腺体积的比值,前列腺的体积可用B超法测定.一个前列腺体积不大而血清PSA水平却是中等程度的病人,往往有前列癌的可能.而同样数值的PSA对于一个前列腺体积较大的病人,这可能仅仅是良性前列腺增生. PSA密度小于或等于0.15时一般不会有恶性病变存在, 但大于0.15时,患前列腺癌的危险性增高。,PSA速度,研究表明,人随着年龄的增加 PSA 每年增长小于0.75 ng /ml,一般不会患有前列腺癌.大于0.75 ng/ml 则患前列腺癌的危险性增加.据研究对前列腺癌患者术前PSA增长速度在1年内大于2ng/ml、前列腺癌切除或放疗后提示复发的患者中,PSA倍增时间3个月与死亡风险增高相关。,新近有研究结论认为 0.75 ng / ml 年的PSA速率界值的确对于60岁以下的男性定得过高， 将会导致相当一部分前列腺癌漏诊。 PSA 速率高于0.5ng/ml 年的男性患前列腺癌的危险更高,应当密切随访。,2卵巢癌相关标志物,CA125是卵巢癌的一种相关抗原:主要用于检测、鉴别妇科肿瘤，有60% 80% 卵巢癌为阳性显示,其中浆液性腺癌较黏液性腺癌升高为甚, 正常妇女CA125 血清含量，最低 5U/ml，最高38U/ml，35U/ml为临界值。CA125可随病情加重而增高， 极度升高大于 1000U / ml 为卵巢晚期腺癌，根治后CA125可恢复正常。,手术后如 CA125 浓度未恢复到正常范围，应考虑残留肿瘤。手术后再度升高（大于 65U/ml）则认为肿瘤复发。单纯CA125升高后，将出现肿瘤是无可置疑的。从开始CA125升高至临床或影像学发现肿瘤，时间是39个月，长者可达12年。但有12% 正常人，6% 非肿瘤性疾病有增高表现。,最新研究表明晚期卵巢癌患者获得临床缓解后，维持化疗前血清 CA 125基线水平对疾病复发危险有很高的预测价值, CA125 水平10 U/ml 的患者无病生存期(PFS)较长。卵巢癌术后在化疗3个疗程后CA125是否降至正常是判断病程进展及预后的重要标志.,正常情况下子宫内膜、输卵管及腹膜都能有微量 CA125 生成。 子宫内膜异位症、月经期CA125 也有轻度升高，合并腹膜炎、胸膜炎以及肝硬化的病人也出现类似结果，在寻问病史及采血时间上要尽量去除这些混杂因素。卵巢癌中如含有胚胎性腺癌及卵黄囊瘤成分则 AFP 增高； 含有绒毛膜癌成分则促性腺激素（HCG）增高。,CA125也是子宫内膜癌有用的标志物。但对子宫内膜癌的早期筛选价值不大，对于是否存在子宫外转移，以及疗效判定，评定预后及复发的早期诊断都具有很高的实用价值。子宫内膜癌复发病例血清CA125阳性率42%65.6%.在临床诊断复发以前,有 60%78.5% 的病例CA125已有升高。,3子宫颈癌相关标志物,SCC-Ag（鳞状细胞癌抗原）。最早是从子宫颈鳞状细胞癌组织中分离出来的一种糖蛋白，分子量约为45KD。是一种特异性很好的鳞癌肿瘤标志物。多见于肺、食管及子宫颈鳞癌。其血清水平随宫颈癌临床分期进展而增高，早期阳性率较低。SCC-Ag对宫颈癌诊断的灵敏度达77.24%。,级阳性率为 66.67%；级阳性率达87.71%，特异性为98%。文献报道，SCC-Ag超过2.5ng/ml时, 宫旁浸润,阴道壁浸润风险比低于2.5ng/ml的人群风险增高3倍. SCC-Ag达到4ng/ml,临床上可以预测盆腔淋巴结转移.,SCC-Ag与疗效有密切关系，由于SCC-Ag血清半衰期短，在肿瘤切除15天或经放疗后，血中 SCC-Ag转为阴性，可作为肿瘤治疗是否有效的指标。有报道提示宫颈鳞癌复发时，SCC-Ag 升高较临床症状出现早数月。因此，SCC-Ag 有随访监测的临床应用价值。,4. 子宫绒癌、恶性葡萄胎相关标志物,子宫绒毛膜癌（包括卵巢、睾丸生殖细胞瘤含绒毛膜癌成份）、恶性葡萄胎的特异性标志物是人绒毛膜促性腺激素 （hCG）。子宫绒毛膜癌、恶性葡萄胎是为一种恶性滋养叶肿瘤。hCG 是由滋养叶细胞所产生的一种内分泌激素，它在血液或尿中出现提示体内有活的肿瘤细胞存在。正常育龄妇女血清 hCG 含量小于4ng/ml，排卵期峰值小于10 ng/ml。,子宫绒癌、恶性葡萄胎的病人血清中的 hCG含量在一定程度上可反映体内肿瘤 细胞的数量和功能状态，即病灶的消长 与血清hCG含量变化是一致的，因此在治疗过程中每周检测血清hCG含量的动态变化，对判断治疗效果和指导治疗计 划很有价值。 如病人症状与病灶消失，hCG仍为阳性，说明尚有亚临床病灶存在，应继续治疗与观察。,游离亚基 -人绒毛膜促性腺激素（F- hCG) 约为血清中 hCG总量的1%, 其意义与hCG基本相似,升高见于正常妊娠和绒毛膜肿瘤, 但后者的升高程度远高于前 者。,三胸部肿瘤标志物,1肺癌相关标志物,非小细胞肺癌（主在是鳞状细胞癌、腺 癌及腺鳞混合性癌等）的相关标志物主 要有：CEA、Cyfra21-1 (细胞角质蛋 白19片段，CA211)、CA125、 CA153及SCC-Ag（鳞状细胞癌抗）。, CEA（阳性标准5ng/ml）以肺腺癌水平最高，肺腺癌CEA阳性率为54.2%83.3%。在肺腺癌组中血清CEA水平与病期呈正相关。CEA是一种广谱的肿瘤标志物，虽然不能作为诊断肺癌的特异指标，但在肺癌的鉴别诊断方面仍有重要临床价值。, CA125是由免疫卵巢癌细胞株产生的单克隆抗体OC125所识别的抗原决定簇，由于与免疫肺腺癌细胞识别的分子OC125相同，因此CA125是卵巢癌和肺癌细胞共同具有的抗原。肺癌血清CA125水平（诊断肺癌临界值CA12520u/ml）显著高于肺良性疾病组及健康对照组。肺腺癌CA125水平明显高于肺鳞癌与小细胞肺癌。对肺癌的诊断、鉴别诊断具有重要意义。, CA153存在于多种腺癌内，如乳腺癌、肺腺癌、卵巢癌及胰腺癌。CA153对肺癌诊断的灵敏度低下，但是，由于血清CA153测定对肺良性疾病的假阴性率低，血清CA153异常升高，则可基本上判断为肺癌，特异性高。,(4)Cyfra21-1( 阳性标准3.3ng/ml ) 是一种酸性多肽，水溶性细胞角蛋白，主要分布在肺泡上皮。当这些细胞发生癌变时，可释放Cyfra211进入血液循环，导致Cyfra211的血清水平升高。肺癌中晚期患者血清中Cyfra211含量明显升高。Cyfra211是鳞状上皮细胞癌目前首选的肿瘤标志物，灵敏度可达60，特异性可达95。它对非小细胞肺癌的早期诊断、疗效监测和预后判断均有重要意义。肺癌根治术后Cyfra21-1的浓度显著下降，若持续升高，应考虑肿瘤进展和复发。,(5) SCC-Ag ( 阳性标准1.5ng/ml )是由非小细胞肺癌特别是肺鳞癌所分泌的一种糖蛋白。但其灵敏度较低，可作为肺癌的辅助诊断指标。(6) 小细胞肺癌和神经内分泌肿瘤的相关标志物主要是NSE（神经元特异性烯醇化酶),健康成人血清NSE均值为5.2ng/ml,（正常值20ng/ml）。当组织发生癌变时，细胞内的NSE释放进入血液，导致此酶在血清中含量增高，一般用于小细胞肺癌与非小细胞肺癌的鉴别诊断。,小结：,肺腺癌患者CEA水平显著高于鳞癌及小细胞肺癌患者，小细胞肺癌患者NSE水平显著高于腺癌及鳞癌患者，鳞癌患者Cyfra21-1、 SCC-Ag水平显著高于腺癌及小细胞癌患者，肺腺癌血清CA125、 CA153水平显著高于肺鳞癌与小细胞肺癌。6种标志物与3种类型肺癌有一定的相关性。,研究表明肺癌、期与A 期之间有统计学差异，敏感度也增加，提示分期晚，肿瘤标志物增高。而且这几种标志物与化疗有效有关，化疗有效者则明显降低。如持续增高的患者生存时间短，预后差。,2乳腺癌相关标志物,乳腺癌相关抗原CA15-3 。CA15-3 是一种类粘蛋白膜型糖蛋白，常由肿瘤细胞分泌入血的乳腺 癌相关抗原，但可能存在于多种腺癌内，如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、肺腺癌、肝癌。CA15-3在健康人群血清水平参考值100u/ml可认为一定有转移。可比临床及影像学诊断早48个月发现转移、复发癌 灶. 其含量升高幅度越大则存在远处转移的可能性越大。,CA15-3 对监测疗效及预后判断有一定的临床意义，是进展期乳腺癌的一个独 立预测指标。少数非恶性乳腺疾病患者CA15-3 可升高，一般低于 40u/ml。临床应对CA15-3阳性的良性病变要高度重视。,四头颈部肿瘤标志物,1甲状腺癌相关标志物,降钙素（CT）（阳性标准 300pg/ml）是甲状腺髓样癌（一种来源于甲状腺C细胞的恶性肿瘤）具有临床诊断意义的特异性标志物。在所有甲状腺髓样癌患者的血清中降钙素含量均有增高. 因此对甲状腺髓样癌手术治疗和/或放射治疗后，检测血清降钙素可以监视临床有否复发或转移、判断预后及对治疗的效应，对持续性高降钙素患者宜密切观察随访。,高分化甲状腺癌相关标志物甲状腺球蛋白（TG）：正常血清 TG 60ng/ml。检测血 清 TG 水平是一种监测残留或转移病灶的重要 方法，其对甲状腺癌具有高度的敏感性和特异 性，特别是在行甲状腺全切术并去除残余病变 后. 停用甲状腺激素或用重组型人促甲状腺激 素 (rhTSH) 进行刺激后,该检测的敏感度最高. 在用甲状腺激素抑制 TSH分泌期间检测TG无 法检出少量的残留肿瘤。,半乳糖凝集素-3 (Galectin-3) 是鉴别甲状腺良、恶性肿瘤最有希望的分子标志物之一。用免疫组化方法检测 Galectin-3蛋白在甲状腺恶性肿瘤中高度表达，而在良性肿瘤、正常组织无或少表达，有良好的灵敏度、特异性和较低的漏诊率，且可有用穿剌标本直接涂片免疫组化检查，具有简单、易推广、结果可靠的特点，可作为一项有价值的甲状腺肿瘤分子生物诊断标志物。,2鼻咽癌相关标志物,鼻咽癌相关标志物主要是EB病毒壳抗原的抗体VCA-IgA和早期抗体EA-IgG。EB病毒是致瘤病毒之一， 与多种人类恶性肿瘤如鼻咽癌、Burkitt淋巴瘤以及免疫功能受损病人淋巴组织过渡增生性疾病等密切相关。EB病毒与鼻咽癌关系十分密切，但还不能肯定EB病毒是病因还是促发因子。尤其VCA-IgA对鼻咽癌具有很高的特异性，其阳性率达81.5%97.3%，其它恶性肿瘤患者的阳性率低于6%。正常人均阴性。,VCA-IgA、EA-IgG不仅可作为诊断鼻咽癌的血清学方法，而且可应用于高发区的普查（VCA-IgA滴度1：80为鼻咽癌高危人群），有利于早期诊断，特别是对鼻咽部无明显肿瘤或颈部肿块的鉴别诊断具有意义。VCA-IgA抗体水平随鼻咽癌病情从期的发展以及颈部淋巴结转移的发展而不断上升，表明鼻咽癌VCA-IgA水平与癌组织的负荷量有关。,3垂体腺瘤相关标志物,垂体腺瘤分为功能性与非功能性腺瘤两大类。非功能性腺瘤（歉色细胞腺瘤）尚无相关性标志物，功能性垂体腺瘤相关标志物如下：(1)生长激素腺瘤诊断依据及病情活动性的判断指标是GH、IGF-1.GH由垂体分泌后，通过 IGF-1发挥促进生长、调节代谢的作用。,IGF-1(血清胰岛素样生长因子-1)是一个判断肢端肥大症病情活动性最敏感、最可信的诊断指标.正常人血清IG