低分子肝素在产科的应用

低分子肝素在产科相关疾病中的应用,南方医科大学南方医院妇产科王志坚 教授,1,2,主要内容：1、抗凝治疗的适应症2、抗凝治疗药物的种类3、抗凝治疗的监测4、妊娠期和产褥期抗凝治疗的安全性5、抗凝治疗在产科疾病中的具体应用,产科抗凝治疗,3,正常妊娠妇女血液循环,凝血因子、,血小板无变化,凝血因子、,PT、APTT轻度缩短,纤维蛋白原增加50%,红细胞沉降率增快,纤维蛋白溶解时间明显延长,血液处于高凝状态，具血栓形成倾向,妊娠期血液高凝-生理性因素,妊娠期血液高凝-病理性因素,因子Leiden（FVL）突变凝血酶原G20210A突变遗传性抗凝血酶缺乏症遗传性蛋白C或S缺乏症异常纤维蛋白原血症高同型半胱氨酸血症,病理性：高血压、糖尿病、肾病产科高危：子痫前期、子痫、妊娠剧吐、羊水过少、FGR免疫性：抗磷脂综合征、SLE医源性：OHSS、IVF-ET等,遗传性因素,获得性因素,Williams Obstetics.23 rd ed.New York;McGraw-Hill 2010,4,2018/5/13,。,产科高凝可能引起,5,6,产科领域的抗凝治疗应用越来越受到重视.,产科抗凝治疗已受到重视,2004年美国妇产科学会将抗凝治疗作为重点提出,我国“十五”攻关课题之一就是抗凝治疗在妊娠期高血压疾病的前瞻性、对照性研究。,7,一、产科抗凝治疗的适应症,1、遗传性血栓形成高危因素者（血浆C蛋白S蛋白及抗凝血酶蛋白缺乏、FVL变异等)2、有血栓栓塞病史者3、妊娠合并心脏病患者(如心脏换瓣术后、风湿性心脏病、二尖瓣病变伴心房颤动者等),非产科类,8,抗凝治疗的适应症,1、产科合并症或并发症：（如妊娠期高血压疾病、妊娠合并子宫肌瘤红色变性、妊娠期胎盘功能低下、FGR、ICP、妊娠期脂肪肝、妊娠合并SLE等）2、不良妊娠史、凝血检查异常者3、剖宫产术后静脉栓塞症者4、产科DIC抢救（如胎盘早剥、羊水栓塞、重症肝炎）5、其他：如OHSS等,产科类,9,（二）肝素,第九版美国胸科医师协会制定的溶栓与抗栓指南建议(ACCP9)妊娠期，推荐LMWH而非UFH预防和治疗VTE,10,妊娠期常用抗凝剂的特点对比,Kopp SL，Horlocker TTAnticoagulation in pregnancy and neuraxial blocksAnesthesiol Clin，2008，26：I-22,C,C,11,肝素治疗的监测, 肝素：APTT （主要反映内源性凝血途径）。为正常值的1.52.0倍；凝血酶原活动度（PTA）在35%50%之间；LMWH：应使D-二聚体（D-D）水平维持于0.30.5 mg/L之间，当D-D低于0.3mg/L即停药；,监测内容：,12,抗凝治疗的监测,最初治疗阶段（每日或隔日监测1次）规律治疗阶段（每周监测1次）稳定维持阶段（每24周监测1次）监测最长间歇（每3月监测1次）,监测周期,13,肝素抗凝治疗的监测,APTT超过正常值的2.5倍或PTA60,抗凝过度,注意有无出血倾向，如鼻衄、牙龈出血、尿血，腹内出血表现为腹痛，颅内出血表现为昏迷等。如有出血征象，即使凝血参数在适当范围，也提示抗凝过度。,注意!,14,肝素并发症,15,症状常于应用肝素5d后出现，迟发性血小板减少是其首要表现，局部皮损表现为痛性红斑或皮肤坏死，严重者将并发急性全身性反应。在肝素治疗过程中经常监测血小板计数是最重要的预防措施，若PLT1）,单一VTE病史（不伴家族史或易栓症）易栓症+无VTE史内科合并症(如：心肺疾病、SLE、肿瘤、炎症性疾病、肾病综合症、镰状细胞性贫血、吸毒者)外科手术(如：阑尾切除术),35岁肥胖（BMI30kg/m2）产次3吸烟总静脉曲张当前的系统性感染制动(如：截瘫、耻骨联合功能障碍）长途旅行子痫前期脱水/剧吐/OHSS多胎妊娠或者辅助生殖治疗,3个危险因素住院患者，2个危险因素,中危考虑产前预防性应用LMWH寻找可信任的妊娠期血栓专家/团队的建议,高危需要产前预防性应用LMWH求助于可信任的妊娠期血栓专家/团队的建议,-RCOG(Green-top 37a),在预约就诊时评估，如果入院则重新评估,ACCP9,24,既往VTE史+需要产前LMWH的患者,急诊剖宫产无症状的易栓症（遗传性或获得性）BMI40kg/m2住院时间延长合并症(如：心肺疾病、SLE、肿瘤、炎症性疾病、肾病综合症、镰状细胞性贫血、吸毒者),35岁肥胖（BMI30kg/m2）产次3吸烟选择性剖宫产产褥期的任何外科手术总静脉曲张当前的系统性感染制动(如：截瘫、耻骨联合功能障碍）长途旅行子痫前期中位产钳术滞产（24小时）产后出血1L或输血,2个危险因素,中危产后至少7天预防性LMWH注意：如危险因素持续存在或3个，考虑延长LMWH的血栓预防治疗。,高危产后至少6周预防性LMWH,产科血栓预防-产后评估和管理,-RCOG(Green-top 37a),在产房评估,ACCP9,25,2018/5/13,ACCP9,遗传性血液高凝妊娠女性的VTE预防,FVL或凝血酶20210A突变，有VTE家族史，无个人史，产前和产后均需使用预防剂量或中等剂量LMWH，目标INR2.03.0 （2B级）,FVL或凝血酶20210A突变，无VTE家族史和个人史，产前临床警惕，产后采用预防剂量或中等剂量LMWH治疗，目标INR2.03.0 （2B级）,有其他血栓形成倾向，有VTE家族史，无个人史，产前临床警惕，产后用预防剂量或者中等剂量LMWH；非蛋白C或S缺乏者，采用肝素治疗，目标INR2.03.0(2C级）,有其他血栓形成倾向，无VTE个人和家族史，推荐产前及产后的临床警惕而非药物预防（2C级）,26,低分子肝素的剂量分类,预防性LMWH：达肝素5000U皮下注射,q24h；亭扎肝素4500U皮下注射,q24h；依诺肝素40mg皮下注射,q24h（不同体重，剂量需做调整）中等剂量LMWH：例如：达肝素5000U皮下注射,q12h或依诺肝素40mg皮下注射,q12h。调整剂量LMWH：根据体重调整，给予全剂量LMWH，1/日或2/日（例如：达肝素200U/Kg或亭扎肝素175U/Kg 1/日，或达肝素100 U/Kg 2/日或依诺肝素1 mg/Kg 2/日）,27,RCOG推荐的LMWH的静脉血栓预防和治疗剂量：,-RCOG. Reducing the Risk of Thrombosis and Embolism during Pregnancy and the Puerperium (Green-top 37a). 2009.,注：* 可平分为两次剂量。,28,妊娠期血栓治疗,1、血栓急性期治疗（1）制动：患肢抬高，避免活动，防止血栓脱落。2周后炎症消退可下床活动。（2）抗凝：是DVT的基本治疗，可抑制血栓蔓延、有利于血栓自溶和血管再通。但单纯抗凝不能有效消除血栓、降低血栓后综合症（PTS：下肢肿胀、疼痛，色素沉着、湿疹、静脉曲张、严重者足靴区脂性硬皮病和溃疡。发生率20%-50%）。,29,妊娠期证实的急性VTE治疗:推荐调整剂量的皮下注射LMWH而非UFH（1B级）推荐产前用LNWH而非UFH（1A级）推荐抗凝治疗至少须持续到产后6周（总的疗程最短需要3个月）优于短期抗凝（2C级）接受剂量调整的LMWH治疗者，若准备分娩，推荐停用LMWH至少24h后进行引产术或剖宫产术（或椎管内麻醉），而非继续使用直至分娩（1B级）,ACCP9建议,30,(3)溶栓治疗 1)溶栓药物： 尿激酶:最为常用，对急性期血栓起效快，溶栓效果好，过敏反应少，常见的不良反应是出血； 重组链激酶:溶栓效果较好，但过敏反应多，出血发生率高。 重组组织型纤溶酶原激活剂:溶栓效果好，出血发生率低，可重复使用。 2)溶栓方法：包括导管接触性溶栓和系统溶栓。 溶栓治疗过程中须监测血浆纤维蛋白原(FG)和凝血酶时问(TT)，FG1.0 gL应停药，INR应控制在2.0一3.0。,31,机械性血栓清除术手术取栓合并髂静脉狭窄或闭塞的处理：导管溶栓或手术取栓后同时矫正髂静脉狭窄或闭塞。可以提高通畅率，改善治疗效果.下腔静脉滤器置入：是防止致命非栓塞的一种方法。主张使用可回收或临时性下腔静脉滤器。,其他治疗方法,32,2、妊娠期陈旧性血栓预防性剂量或中等剂量的LMWH，至分娩。产后至少使用6周的预防性剂量或中等剂量的LMWH或UFH（目标INR2.03.0),33,2018/5/13,3、妊娠期VTE产后和再复发的预防,ACCP9,所有妊娠期VTE女性，推荐产后至少使用6周的预防剂量或中等剂量的LMWH或UFH（目标INR2.03.0)，而非不用预防治疗（2B级）,妊娠再发VTE风险较低者（前次VTE与某个短暂性危险因素有关，不是因为妊娠或使用雌激素），推荐产前高度警惕，不用预防治疗（2C级）,妊娠再发VTE风险中-高度者（单次自发的VTE 、妊娠或雌激素相关的VTE 、原有多次自发性VTE而未接受长期抗凝），推荐在产前使用预防剂量或者中等剂量的LMWH（2C级）,长期接受抗凝治疗者，推荐整个孕期采用治疗剂量或其75%量的LMWH，并在产后重新开始长期抗凝，而非仅采用预防剂量（2C级）,34,35,机械心脏瓣膜,（二）心脏瓣膜置换术后妊娠的抗凝治疗,ACCP9建议,妊娠期方案,1、整个孕期使用调整剂量的LMWH，2次/日。目标：皮下注射LMWH 4h后，达到抗凝标准（ 1A级）2、整个孕期使用调整剂量的UFH，q12h，皮下注射，目标：APTT2-3倍，或达抗a的肝素水平（0.350.70U/ml)（ 1A级）3、应用LMWH至第13周，改用VKA代替直至接近分娩，再换回UFH或LMWH.（ 1A级）,判定血栓栓塞风险极高，上述用法的有效性和安全性可能不够，推荐整个妊娠过程采用VKA，近分娩时用UFH或LMWH（2C级 )。人工合成瓣膜者，若血栓栓塞风险高度，推荐加用阿司匹林75100mg/d(2C级）,36,心脏瓣膜置换术后妊娠的抗凝治疗,1、预产期前1周改VKA为LMWH，胎儿娩出后2448h无出血征象，开始 口服VKA。2、不停用VKA，宫缩开始后静注vitK120mg，胎儿娩出后24-48h无出血 征象开始口服VKA。3、剖宫产手术前停用VKA，同时静注vitK120mg，4h后复查PT正常后手 术，出血停止后24-48h开始口服VKA 。4、剖宫产前1周改VKA为LMWH或前3天改UFH，监测APTT，手术前12h停 用肝素，APTT小于正常值的1.5倍即可手术，术后24h无出血，继续 服用原剂量VKA。,分娩期方案,ElkayamU，Goland S，Angeles L，et a1J Am coll cardiol，2012，59(12)：1116-1118,37,APS女性常发生复发性流产,主要是由于抗磷脂抗体(APA)通过抑制血管内皮前列环素产生、损伤血小板、干扰蛋白C激活、影响血栓调节因子、干扰凝血因子V的功能,从而导致血栓形成,胎盘梗塞,血流减少,而发生流产。,（三）抗磷脂抗体综合征（APS),38,APS的抗凝治疗,监测凝血功能。一旦出现产兆、计划分娩或手术前1d晚上开始停用LMWH,皮下注射肝素5000-7500U/12h或低分子肝素20mg，1-2次/日+阿司匹林75mg/d,APS孕妇在整个孕期及产褥期应预防性抗凝治疗,抗磷脂抗体的结合,炎症反应,补体的激活,妊娠成功率,李玲，抗磷脂综合征致复发性自然流产及其治疗的研究进展，医学综述，2013，19（23）,2018/5/13,ACCP9关于APS建议,习惯性早期流产（ 有3次或以上孕10周以前的流产），推荐筛查抗心磷脂抗体（1B级）,女性若诊断APS，有过3次以上的妊娠失败史，推荐产前采用预防剂量或中等剂量的UFH或者预防剂量的LMWH加阿司匹林75100mg/d，优于不治疗（1B级）,有过2次或以上流产，但没有抗磷脂抗体及血栓形成倾向的女性，不推荐预防性抗栓治疗(1B级）,39,40,（四）妊娠期高血压疾病,妊娠期高血压疾病常导致血管内皮细胞损伤、凝血系统和血小板功能增强、抗凝和纤溶系统功能减弱,呈慢性DIC状态,严重者表现为HELLP综合征。,41,抗凝治疗可以有效地预防妊娠期高血压疾病及其并发症的发生。 提倡联合用药： Sergio等认为，LMWH和小剂量阿司匹林可预防再发性严重子痫前期、改善妊娠结局。二者联合治疗能疏通微循环，改善胎儿的能量供应，降低FGR所致的低出生体重儿的发生。 Urban等的研究进一步证实了这一结论。,妊娠期高血压疾病,Sergio F.Maria Clara D.Gabriella Fet a1Prophylaxis of recurrentpreeelampsia：low molecular weight hepIrin plus low-dose aspirin ver-6ug low doM aspirin aloneJHypertens Pcegnancy，2006，25(2)：115一127,有先兆子痫风险的女性，推荐从妊娠第4个月开始的整个妊娠过程中使用低剂量阿司匹林，优于不治疗（1B级）,ACCP9建议,42,（五）妊娠合并子宫肌瘤红色变性,子宫肌瘤红色变性是子宫肌瘤局部血流供应不足引起的一种特殊类型的退行性变。 子宫肌瘤的营养来自于肌瘤的毛细血管。妊娠后凝血因子增加，导致毛细血管发生栓塞，子宫肌瘤血供不足而变性。临床表现为剧烈腹痛，严重时可伴有发热。,43,妊娠合并子宫肌瘤退行性变,BLANCO, MOLINA A, CRIADO J, et al. Venous thrombo- embolism during pregnancy or postpartum: findings from the RIETE RegistryJ. Thromb Haemost, 2010, 97(2): 186- 190.,BLANCO的治疗,治疗机制,（六）妊娠合并胆汁淤积症,1、肝素可能对ICP的致病因素有封闭和阻断作用2、调节激素和细胞因子平衡；3、肝素可保护转化生长因子的活性4、改善微循环、改善主要器官血供、部分阻断妊娠激素作用。,抗凝治疗,低分子肝素0.4ml皮下注射，1-2次/日。监测凝血功能，剖宫产手术前24小时停药。,44,45,FGR与血液高凝状态及胎盘局部梗死密切相关。故除外遗传因素，血液高凝、胎盘血流灌注不足可作为FGR的一个原因考虑。 非破膜羊水过少与胎盘功能不良有关，36周的羊水过少在密切监护胎儿情况下可行肝素治疗。,（七）胎儿生长受限、羊水过少,单纯补液及补充营养治疗效果不佳，应在抗凝基础上再静脉给予高能营养。 方案：5%葡萄糖500ml+肝素50mg，VD，滴注时间6小时，连续7-10天为一疗程，同时补充蛋白类，脂肪类及碳水化合物类高能营养。,抗凝治疗,46,（八）卵巢过度刺激征,卵巢过度刺激征是在超促排卵过程中发生的医源性疾病。超促排卵物质似毒性介质，刺激细胞膜通透性增加，使液体外渗，出现血液浓缩，血液高凝，即：血小板凝集，红细胞凝集，因此抗凝治疗是最根本的治疗。,行辅助生殖女性，不推荐常规使用血栓预防治疗（1B级）IVF-ET女性，若出现严重OHSS，临床确诊后推荐预防血栓治疗（预防性使用LMWH）持续3个月，而非不用预防治疗（2C级）,ACCP9建议,47,低分子肝素0.4ml，每日1-2次,皮下注射拜阿司匹林100mg，每日1次,口服补充血容量 ：万汶（血浆代用品）500-1000ml/日，VD，白蛋白10g/日，VD补钾：3-6g/日,VD适当利尿减轻水肿单胎，1-2周即可治愈，双胎3-4周治愈,卵巢过度刺激征,治疗：,基本原则：在抗凝治疗基础上扩容，在扩容基础上适当利尿,48,（九）产科感染性疾病,产科最常见的感染性疾病为产褥感染、下肢血栓静脉炎以及感染性流产、宫腔残留感染引起的感染性休克。 感染时各种炎症介质，通过损伤血管内皮细胞、激活凝血XII因子而启动内源性凝血系统，诱发DIC。 因此针对产科感染性疾病，抗感染同时辅以抗凝和支持治疗，对减少疾病损害、加速治疗进程具有重要意义。,49,抗凝治疗： 低分子肝素0.4ml，1-2次/日。适当补充纤维蛋白原和凝血因子。 扩容： 万汶或低分子右旋糖酐，补充血容量并增强肝素的抗凝作用。 支持疗法：免疫球蛋白，提高机体抵抗力、对抗感染。,产科感染性疾病,治疗原则：迅速去除病因，补充血容量，纠正酸中毒，抗炎并同时抗凝