生理药理(17抗恶性肿瘤药)

第17章抗恶性肿瘤药 （anticancer drugs ）,第章学习要求：1熟悉抗恶性肿瘤药的作用机制和药物分类；2了解细胞增殖周期动力学；3掌握常用抗恶性肿瘤药的作用机制、临床用途和主要不良反应。,本章内容：一、恶性肿瘤二、恶性肿瘤的治疗手段三、抗癌药物副作用和耐药性四、抗癌药物,一、恶性肿瘤,临床恶性肿瘤：源于上皮细胞：癌(cancer，carcinoma) 源于间叶组织：瘤(tumor，neoplasm) 腺癌：对化疗极不敏感；鳞癌：对化疗不敏感。,癌症是一种严重危害人民生命健康的常见病和多发病,癌症0年代前鲜为人知；80年代则尽人皆知；70年代末，全球每年600多万人患癌；80年代末，全球每年700多万人患癌；1992年统计，全球每年900万人患癌；1996年统计，全球每年1030万人患癌；WHO估计，2020年全球每年1470万人患癌。我国目前每年有160万人新患癌症，最多；每年约有130万人死于癌。,2007年全球新增癌症病患1200万例，760万人 死于癌症，每天2万人死于肿瘤。 发达国家肿瘤发病率： 男性：前列腺癌、肺癌和结肠癌； 女性：乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和肺癌。发展中国家 男性：肺癌、胃癌和肝癌； 女性：乳腺癌、宫颈癌和胃癌。,（一）肿瘤概念： 肿瘤的发生和发展是一个多因素作用、多基因参与、多阶段形成的极其复杂的生物学现象。 肿瘤病毒、外界理化因素、癌基因(oncogene)异常、遗传、信号转导、代谢调控失常等因素参与作用。机体局部组织细胞生长失控，导致克隆性异常增生的赘生物(neoplasm)。,恶性肿瘤特点：、不分化；、相对无限制生长；、侵袭(invasion) ；、转移(metastasis)。,（二）肿瘤的特性, 肿瘤一般形态 形状: 与部位, 来源, 生长方式, 性质等有关； 大小: 取决于性质, 部位和生长 时间长短； 数目: 多为单个； 颜色: 多为灰白色（红：血管瘤、黑：黑色素瘤）； 硬度: 与成分及间质多少有关。,肿瘤的组织结构, 肿瘤的实质: 即瘤细胞, 决定肿瘤的性质和特征。 肿瘤干细胞：复发根源，对化疗药物不敏感。 肿瘤的间质: 肿瘤支架和营养部分，肿瘤通过间质与机体发生联系。,肉瘤, 肿瘤(细胞)的异型性：, 瘤细胞的多形性: 瘤细胞形态及大小不一致，可出现多核瘤巨细胞。 核的多形性：瘤细胞核的大小，形状及染色不一致，可出现病理性核分裂。 胞质的改变：偏嗜碱性。,瘤组织在细胞形态和组织结构上与正常起源组织不同，瘤细胞排列紊乱，失去正常层次和结构。, 肿瘤的生长与扩散：,肿瘤生长速度：1、良性：较缓慢2、恶性：迅速,肿瘤生长方式：1、膨胀性生长：良性瘤2、侵润性生长：恶性瘤3、外生性生长：良、恶性肿瘤皆可, 肿瘤的生长：,直接蔓延:瘤细胞沿组织间隙, 淋巴管, 血管侵入和破坏周围组织和器官。,转移:恶性肿瘤通过不同途径向身体其他部位播散，形成与原发瘤同类型肿瘤的过程。所形成的肿瘤称为转移瘤。, 肿瘤的扩散(Metastasis)：,（）恶性肿瘤浸润和转移的机制：,1、肿瘤细胞失去接触性抑制；2、瘤细胞具有阿米巴样运动；3、瘤细胞间粘着力低；4、瘤细胞能分泌蛋白溶解酶；5、癌细胞产生粘连蛋白受体，进而浸润损伤基底膜。,（三）肿瘤的分级与分期:,分期(外科TNM分期法): 根据原发瘤大小; 有无淋巴结和血源性器官转移; 浸润转移、范围及是否累及其它器官。分级: 级 (分化好, 恶性度低); 级 (分化中等, 中度); 级 (分化低, 恶性度高)。,肿瘤TNM分期,T:指原发肿瘤, 取英文“Tumor”的字头。N:指淋巴节转移, 取英文“Node”的字头。 M:指远处转移, 取英文“Metastasis”字头。 在每个字母下面再附加上0, 1, 2, 3等数字, 表示癌细胞在每个方面侵犯的严重程度和范围，从而表示恶性癌肿是否原发灶、是否发生淋巴转移和远处转移，以及程度。,(四) 肿瘤的发病机制,、肿瘤病因：环境因素 1) 化学因素 2) 物理因素 3) 生物因素:病毒 HPV宫颈癌； HIV,、肿瘤病因：内在因素, 遗传因素: 肿瘤的遗传性、易感性是存在的； 机体的免疫状态: 肿瘤的发生,发展,疗效及 预后都与机体的免疫状态有关； 激素因素: 内分泌紊乱与某些器官肿瘤的 发生有重要关系； 年龄和性别：女性：乳腺癌、宫颈癌、甲状腺腺癌、胆囊癌；男性：肺癌、食管癌、胃癌；青少年：肉瘤；婴幼儿：肾母细胞瘤、视网膜母细胞瘤。,、肿瘤的发生机制:,基因突变学说: 细胞癌变是体细胞基因突变的结果,致癌物质使DNA发生结构变化，转变为癌细胞。基因表达失调学说：癌变不仅是基因结构改变，而且主要是基因表达失控，导致细胞癌变。认为在一定条件下癌变可逆转。癌基因学说: 理化或病毒原癌基因(抑制)活化癌基因DNA改变影响蛋白质和酶合成细胞恶变信号转导通路失调：导致细胞无限增殖 。,(五) 肿瘤的病理学检查,、活体组织病理学检查： 诊断肿瘤最准确可靠的 方法。、活体细胞学检查：检查 宫颈癌、肺癌、胃癌等。、其他：分子生物学、 免疫组化等方法，检测 肿瘤标志物。,（六）肿瘤对机体的影响,1、良性肿瘤对机体的影响：压迫阻塞2、恶性肿瘤对机体的影响: 1) 破坏组织器官 结构和功能; 2) 出血; 3) 疼痛; 4) 感染和发热; 5) 恶病质。,Burkitts lymphoma,Hodgkins Disease：淋巴癌(霍奇金病),二、恶性肿瘤的治疗手段,Treatment methods of cancers 手术（Surgery） 化疗（Chemotherapy) 放疗（Radiation） 不同肿瘤对不同疗法反应不同。,癌症治疗现状,50%待治疗肿瘤病人须接受化疗和放疗；放疗、传统化疗对肿瘤患者正常骨髓、肾脏、肝脏、神经系统、消化系统、黏膜上皮、皮肤等均有毒性。主要缺点：化疗指数低，安全范围窄 。,抗癌药应用原则,根据细胞动力学规律： 增长缓慢的，G0细胞多，先周期非特异药 增长快的，先用周期特异性药。根据抗肿瘤药的抗瘤谱和作用机制考虑；根据药物的毒性考虑。临床给药方案：大剂量间歇给药;综合治疗。,毒副作用 传统化疗两大障碍 耐药性,三、抗癌药物副作用和耐药性,抗肿瘤药主要不良反应,a、骨髓抑制； b、肝肾毒性；c、抑制免疫功能：诱发感染，降低免疫力；d、胃肠道反应：恶心、呕吐；e、对其它正常增殖细胞的毒性：脱发等；f、诱变性、致畸性、致癌性；g、皮肤粘膜反应：粘膜和皮肤炎症， 药物外渗疼痛，肿胀，坏死；过敏 。,h. 具器官特异的药物毒性：肝/肾毒性：环磷酰胺，疏嘌呤，柔红霉素，丝裂霉素外周神经炎：长春新碱，紫杉醇心衰：阿霉素出血性膀胱炎：环磷酰胺肺纤维化：白消安，博菜霉素过敏：L-门冬酰胺酶，博莱霉素，紫杉醇,癌细胞对抗癌药物的耐药性,多重耐药性（MDR）癌cell膜转运能力，药物进入药物活化障碍药物靶酶含量药物靶酶/受体部位改变代谢途径改变,四、抗癌药物,肿瘤细胞可分为增殖、非增殖和无增殖能力三个细胞群。、增殖细胞群： 不断分裂增殖的瘤细胞，对肿瘤的生长、复发和转移起决定性作用。它们在全部肿瘤细胞中所占的比率称肿瘤生长比率(growth fraction, GF)。GF大，肿瘤生长快，对药物较敏感；GF小，肿瘤生长慢，对药物相对不敏感。,（一）肿瘤细胞增殖周期动力学,2、 非增殖细胞群（G0期）： 此期细胞对抗肿瘤药物不敏感，一旦增殖周期中对药物敏感的肿瘤细胞被杀死后，G0期肿瘤细胞（肿瘤干细胞）即可进入细胞周期补充，它们是肿瘤复发的根源。3、无增殖能力细胞群： 此类细胞已进入老化即将死亡，与药物治疗关系不大。,根据细胞周期中各期细胞对药物的敏感性，抗肿瘤药可分为两类：1. 周期特异性药物：（1）S期特异性药物：甲氨蝶呤、巯嘌呤、 氟尿嘧啶、阿糖胞苷等;（2）M期特异性药物：长春碱、长春新碱、秋水仙碱、鬼臼毒素、紫杉醇;（3）M期和G2期特异性药物：紫杉醇。,（二）肿瘤细胞增殖与抗肿瘤药物治疗的关系,2. 周期非特异性药物：对增殖细胞群的各期以及G0期细胞都有杀伤作用。（1）烷化剂：氮芥、环磷酰胺、塞替哌、亚硝脲类、甲酰溶肉瘤素。（2）抗癌抗生素：更生霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素、喹诺酮等。（3）其他：顺铂、强的松等。,（三）常用抗肿瘤药物 二氢叶酸还原酶抑制剂: 甲氨蝶呤（methotrexate,MTX） 作用机制：甲氨蝶呤竞争性抑制二氢叶酸还原酶，阻止FH2生成FH4，而影响DNA的合成，抑制肿瘤细胞的增殖。主要作用于S期。,、干扰核酸生物合成的药物,MTX临床应用: 儿童急性淋巴性白血病疗效较好，对绒膜癌也有较好疗效。MTX不良反应: 主要是骨髓抑制，表现为白细胞、血小板减少； 胃肠道上皮毒性：表现为口腔炎、胃炎、腹泻和便血。, 嘧啶核苷酸合成抑制剂: 氟尿嘧啶（fluorouracil,5-FU） 作用机制：氟尿嘧啶在体内活化生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP), 与胸苷酸合成酶活性中心共价结合，抑制此酶活性，使脱氧胸苷酸缺乏，抑制DNA合成；也可掺入RNA，影响蛋白质合成。 临床应用：乳腺癌、胃肠道肿瘤手术辅助治疗，和非手术恶性肿瘤的姑息治疗。 不良反应：骨髓抑制；胃肠道毒性。,go, 嘌呤核苷酸合成抑制剂: 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP） 作用机制：巯嘌呤在体内转变成6-巯基嘌呤苷酸（TIMP）后，抑制肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA的合成。 临床应用：主要用于治疗白血病。对绒毛膜上皮癌有一定疗效。 主要毒性：骨髓抑制。,硫鸟嘌呤（6-TG）作用机制：与6-MP相似，能变成脱氧鸟嘌呤核苷酸掺入DNA中，干扰DNA的功能，起到抑瘤作用。临床应用：主要用于急性粒细胞白血病的治疗，疗效显著。但肿瘤细胞对其产生抗药性快。, 核苷酸还原酶抑制剂: 羟基脲（hydroxyurea） 作用机制：破坏该酶活性中心的酪氨酰游离基而抑制该酶的作用，从而抑制DNA合成。 临床应用：慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多、原发性血小板增多等。 不良反应：骨髓抑制； 胃肠道反应。, DNA多聚酶抑制剂： 阿糖胞苷（cytarabine,Ara-C） 作用机制：在体内转化为5-磷酸核苷酸后, 与核苷酸激酶反应形成二磷酸和三磷酸核苷酸，后者强力抑制DNA合成。 临床应用：急性髓细胞性白血病首选药，对成人的急性非淋巴细胞白血病特别有效。也用于消化道和头颈部癌。 不良反应：骨髓抑制。,烷化剂(alkyl agents): 作用机制：烷化剂化学活性高，产生碳正离子中间体，使核酸、蛋白质、酶的氨基/羟基以及嘌呤等烷基化，从而改变其结构和功能，使细胞的分裂增殖受到抑制，引起细胞死亡。 不良反应：对肿瘤和正常细胞无选择性，人体生长较快的组织如骨髓、淋巴组织等均受到抑制，降低病人免疫力。以及恶心、呕吐等。,、破坏DNA结构和功能的药物: 烷化剂类、铂类和抗癌抗生素类, 氮芥（mustine） 抑制细胞分裂，导致细胞死亡。作用持久，选择性低，对G0期细胞亦有杀灭作用，为细胞周期非特异性药物。主要用于淋巴瘤和霍奇金病。不良反应: 消化道反应，骨髓抑制。局部刺激性大，接触皮肤和粘膜可致组织发泡、糜烂和坏死。, 环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 是临床应用最广泛的烷化剂。 作用机制: 在体内转变为磷酰胺氮芥，与 DNA形成交叉连结，抑制肿瘤细胞生长繁殖。 抗瘤谱广, 抑瘤作用明显而毒性较低，化疗指数比其他烷化剂高。 临床还作为免疫抑制药。 对多种肿瘤有效。如急淋、慢淋、鼻咽癌、乳腺癌，对恶性淋巴瘤疗效显著。,顺铂 (cisplatin, DDP)与卡铂(carboplatin)： 顺铂可与DNA形成交叉联结破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱广。对睾丸肿瘤疗效显著。对卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效。 可致消化道反应、骨髓抑制、听力减退。卡铂抗癌作用与顺铂相似，毒性较低，有骨髓抑制。 奥沙利铂（oxaliplatin）第三代铂类抗癌药。主要用于乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、睾丸癌、中枢神经系统肿瘤等。主要不良反应为恶心、呕吐、腹泻、轻度骨髓抑制。,go, 博莱霉素：与DNA结合，抑制肿瘤细胞分裂。用于鳞状上皮癌，包括皮肤癌、口腔癌等，是治疗鳞状上皮癌最好的药物。与长春碱、顺铂合用可根治睾丸癌。 阿霉素(Adriamycin; 多柔比星, doxorudicin): 主要抑制RNA合成。抗瘤谱广、疗效高。对急/慢淋性白血病、乳腺癌、肺癌疗效较好。丝裂霉素C：与DNA形成交联,主要抑制DNA复制。对胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、乳腺癌疗效较好。 更生霉素：抑制mRNA合成。抗瘤谱窄，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎疗效显著。,柔红霉素(正定霉素, DNR)：与DNA结合，抑制RNA合成。用于各型白血病，对急淋性白血病和粒细胞白血病疗效最好。 放线菌素 D：插入DNA中间，阻滞转录合成RNA。治疗恶性葡萄胎，绒毛膜上皮癌。 其它： 噻替派(三乙烯硫代磷酰胺)：与DNA结合，抑制肿瘤细胞分裂。抗瘤谱广，选择性高，刺激性小，对乳腺癌、卵巢癌疗效好。 白消安(二甲磺酸丁酯)：烷化剂, 与DNA双链形成交叉联结。选择性抑制骨髓。治疗慢性粒细胞白血病首选药，对其它白血病无效。, 三尖杉酯碱： 使多聚核糖体解聚，抑制蛋白质合成。 对急性粒细胞白血病疗效好，对急性单核细胞白血病也有效。 L-门冬酰胺酶（ASP）：水解L-门冬酰胺，减少肿瘤细胞蛋白质合成原料。 主要用于急淋性白血病。,3、干扰蛋白质合成的药物,紫杉醇(taxol)、多西紫杉醇(docetaxal)： 作用机制：促进微管蛋白聚合和堆积，影响纺锤体功能使肿瘤细胞停止于有丝分裂期。 临床适应症：主要适于治疗卵巢癌，乳腺癌，对食道癌、肺癌、MDR癌等多种肿瘤也有效。 不良反应：粒细胞减少，血小板降低，神经毒性，关节炎，胃肠道反应，脱发。,、抗有丝分裂药物 :抑制微管功能,go,长春碱(VLB)：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、霍奇金病、睾丸肿瘤有效。长春新碱(VCR)：对急、慢性白血病、恶性淋巴瘤、小细胞肺癌及乳腺癌有效. 鬼臼素类: 治疗肺癌、淋巴癌。 秋水仙碱类(colchicin): 作用机制同长春新碱，阻滞有丝分裂于中期。用于皮肤癌、乳腺癌。 不良反应：骨髓抑制、外周神经炎、全身疼痛、无力、胃肠道反应、脱发。, 肾上腺皮质激素 ： 对急淋性白血病和恶性淋巴瘤有较好疗效，亦可用于慢淋性白血病。对其它肿瘤无效。 雄激素 ：睾酮用于晚期乳腺癌。 雌激素： 己烯雌酚用于前列腺癌、绝经期年以上的晚期乳癌。,、影响体内激素平衡的药物,6、新型抗恶性肿瘤药物, 生物反应调节剂 单克隆抗体 其它 重要化疗辅助药 蛋白酪氨酸激酶抑制剂(PTKI)： Gleevec（格列卫）。, 生物反应调节剂：干扰素(IFN)；白介素-2(IL-2)； 胸腺肽。 单克隆抗体： Mabthera , Rituxan（美罗华）：非霍奇金淋巴 瘤 ；CML；类风湿性关节炎。 Anti-CD20（B细胞）。97年上市。 Avastin (阿瓦斯汀)：转移性结肠癌 ；非小细胞肺 癌 ；脑癌与肾癌 ；黄斑变性（AMD）。 anti-VEGF。 Herceptin（赫赛汀）：HER2阳性乳腺癌 ， 和HER2阳性胃癌或胃食管交界癌 。 第一个靶向抗癌药物。98年上市。 anti-HER2 (human epidermal growth factor receptor-2),其它： 1）肿瘤疫苗：Merck/GSK: 宫颈癌(HPV病毒)疫苗。 美、英、丹麦临床试验。 2）新生血管生成抑制剂(angiogenesis inhibitor)： 抑制肿瘤生长、转移（饿死肿瘤） Avastin (阿瓦斯汀)；恩度 (Endostar)。 3）肿瘤细胞凋亡（apoptosis）诱导剂。 4）肿瘤细胞诱导分化剂：维甲酸。 5）肿瘤基因治疗药物等。,重要化疗辅助药： 1）升血药：集落刺激因子(G-CSF, GM-CSF)， EPO ，IL-11等。2）止吐药：恩丹西酮等。3）镇痛药：扑热息痛，曲马多，可待因， 吗啡等。4）抑制破骨细胞药：骨膦，帕米磷酸二钠等。, 蛋白酪氨酸激酶抑制剂：Gleevec(格列卫),CML： 由造血干细胞9号和22号染色体易位形成BCR-ABL融合基因，产生费城 ( Philadelphia) 染色体，从而表达BCR-ABL 融合蛋白。BCR-ABL具有蛋白酪氨酸激酶（PTK）活性，在正常细胞中无表达，在病变细胞中可磷酸化并活化一系列下游底物，使CML白细胞（粒细胞）无限增生。CML慢性期5年；加速期318个月；爆发期36个月。CML临床治疗 羟基脲治疗：平均“4”年存活期。 干扰素治疗：平均“5”年存活期；生存质量极差。 骨髓移植：70%患者一年内死亡；费用昂贵。,PTK介导的信号转导过程,蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase）在细胞信号转导通路中具有十分重要的地位，调节细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。与肿瘤的发生、发展密切相关，5 0 以上的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达常导致细胞增殖调节失控，致使肿瘤发生。此外，PTK的异常表达还与肿瘤的侵袭、转移、肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。,2001年，诺华以I、II期临床试验数据申请优先NDA，仅2.5个月，FDA破例批准Gleevec上市。且给予孤儿药(Orphan Drug)待遇。Gleevec治疗：用药一个月，95%患者Ph消失。白细胞数恢复正常。Gleevec之前，仅30%的CML患者可以活过5年。而Gleevec将这一数字改写为89%。将CML从一种必死的疾病转变为可能的慢性病。 其确切的药效证明，通过调控细胞信号传导系统治疗疾病(尤其是癌症)这个概念的实现，是科学研究史上的一个重大突破。 所以，细胞癌变的本质是细胞信号转导通路失调导致的细胞无限增殖。,肿瘤分子靶向治疗的里程碑：Gleevec (格列卫)：Imatinib (伊马替尼),作用机制：Gleevec与ATP竞争性