急性细菌性鼻窦炎及抗生素选择

急性细菌性鼻窦炎及抗生素选择,鼻窦炎的重要影响：美国,是一个严重的社会经济问题每年16%的成年人诊断急性细菌性鼻窦炎(ABS)1是花费最大的前位健康问题之一21996年: 万次门诊和急诊3每年花费为$35亿 4ABRS占抗生素应用第5位 占儿童应用抗生素处方量的9% 占成年人抗生素处方量的21%,1.Brook I. Ann Otol Rhinol Larynogl. 2000;182(suppl):2-20.2.Goetzel RZ et al. J Occup Environ Med. 2003;45:5-14.3.Kaliner MA et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 1997;116:S1S20.4.Ray NF et al. J Allergy Clin Immunol. 1999;103:408-414.,2,鼻窦炎的影响,在美国每年11200万天误工5900万天活动受限2000万天卧床是初级医疗保健咨询的最常见原因之一1,2可以导致严重的并发症，降低病人的生活质量（QOL），降低工作效率1-4,1.Brooks I et al. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;182(suppl):220.2.Laurier C et al. Pharmacoeconomics. 1999;15:97113.3.Dykewicz MS. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:S520S529.4.Mucha SM, Baroody FM. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2003;3:33-38.,3,儿童和成人每年分别约有38次和23次病毒性上呼吸道感染约0.5%2%形成继发性急性细菌性鼻窦炎美国每年有2000万个急性细菌性鼻窦炎病例按此估计，我国每年有1亿个急性细菌性鼻窦炎病例？,Ahn J et al. International Society of Pharmacoeconomic Outcomes Research 2002. Poster PIN 14 (PROMPT study).,鼻窦炎的影响,4,鼻窦炎的分类 (根据病程进行划分),急性 周以内亚急性 4到12周急性复发性 每年至少次复发，每次复发均可以完全缓解慢性 12 周慢性鼻窦炎急性发作 慢性症状突然恶化，经过治疗可以恢复到基线水平,Benninger MS et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2003;129:S1-32.,5,诊断: ABS 临床表现,面部疼痛/压力感/ (单侧)鼻充血鼻分泌物/脓性分泌物嗅觉减退/嗅觉丧失,Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;123:S1-S31.Desrosiers M. J Otolaryngol. 2002;31(suppl 1):31-41.,发热 鼻后滴涕乏力上颌部牙痛咳嗽耳内压力感/耳胀,6,诊断: ABS 临床表现,Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;123:S1-S31.Desrosiers M. J Otolaryngol. 2002;31(suppl 1):31-41.,根据CT及MRI,难以与URI鉴别 其中90%在CT上有鼻窦受累， 2周后79%都明显改善或消失。医生需依据临床表现鉴别 - 57天缓解后，症状又加剧 -7-10天内症状不缓解 上呼吸道感染超过10天以上时，60%并发细菌感染。,7,诊断: ABS 细菌培养,上颌窦穿刺和抽吸术在初级医疗单位不推荐这种操作有一定痛苦需要专业知识来降低并发症（例如：感染）由于科研目的或复杂的感染,Brook I et al. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;109:2-20.,8,急性细菌性鼻窦炎的细菌学(成人),Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:144.,9,急性鼻窦炎中的厌氧菌,急性鼻窦炎患者厌氧菌的分离率为0 到12%1,2急性上颌窦炎330% 仅分离出厌氧菌13% 是需氧菌和厌氧菌的混合感染有并发症的急性鼻窦炎438%仅分离出厌氧菌43%是需氧菌和厌氧菌的混合感染,1.Edelstein DR et al. Laryngoscope. 1993;103:33-41.2.Sinus and Allergy Health Partnership. Otolarnygol Head Neck Surg. 2000;123:S1-S31.3.Brook I. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 2002;128:583-585.4.Mertens J et al. Oto-Rhino-Laryngologia Nova. 1998;8:285-289.,10,急性鼻窦炎中的厌氧菌,经常在急性鼻窦炎分离的厌氧菌属1,2拟杆菌属.梭形杆菌属消化链球菌疮疱丙酸杆菌急性鼻窦炎患者分离出厌氧菌提示慢性疾病或口腔感染存在1,1.Poole MD. Am J Med. 1993;106:38S-52S.2.Spector SL et al. J Allergy Clin Immunol. 1998;102:S107-S144.,11,ABS抗生素治疗目标,减轻临床症状1杀死鼻窦中的细菌1最大限度降低细菌负荷清除细菌“经过抗生素治疗，可是细菌依然存在，不仅可以造成感染早期复发，而且可能导致耐药菌”1最大限度减少并发症或后遗症2-4,1.Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR). Diagnosis and treatment of acute bacterial sinusitis (March 1999). Available at /hg/Hguest/screen/DirectAccess/db/13.2.Ball P et al. J Antimicrob Chemother. 2002;49:31-40.3.Cohen JT et al. Curr Infect Dis Rep. 2000;2:130-140.4.Kaiser L et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001;20:445-451.,12,细菌性鼻窦炎抗生素治疗强度不够,ABS患者中自发缓解率为40%到50%1,2抗生素可以降低50%的临床治疗失败率3,4抗生素可以降低慢性鼻窦炎和其它严重并发症的发生，例如脑膜炎和脑脓肿，以及呼吸并发症4-6,1.Brook I et al. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;182(suppl):220.2.Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;123:S1-S31.3.Benninger MS et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;122:1-7.4.Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR). Diagnosis and treatment of acute bacterial sinusitis (March 1999). Available at /hg/Hguest/screen/DirectAccess/db/13.5.Cohen JT et al. Curr Infect Dis Rep. 2000;2:130-140.6.Kaiser L et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001;20:445-451.,13,1.Brook I et al. Ann Otol Rhinol Laryngol. 2000;182(suppl):220.2.Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;123:S1-S31.3.Benninger MS et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2000;122:1-7.4.Agency for Health Care Policy and Research (AHCPR). Diagnosis and treatment of acute bacterial sinusitis (March 1999). Available at /hg/Hguest/screen/DirectAccess/db/13.5.Cohen JT et al. Curr Infect Dis Rep. 2000;2:130-140.6.Kaiser L et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2001;20:445-451.,抗生素应用的问题,抗生素应用普遍-滥用-病毒性鼻窦炎于细菌性鼻窦炎难以鉴别-临床上，疑诊者85%-98%使用抗生素抗生素应用不当-耐药菌株增加细菌性鼻窦炎常因抗生素耐药而治疗效果欠佳,14,莫西沙星治疗急性细菌性鼻窦炎,氟喹喏酮对主要ABS致病菌的MIC90s,BL = -内酰胺酶; MIC = 最低抑菌浓度 (mg/L).,Blondeau JM. J Antimicrob Chemother. 1999;43(suppl B):1-11.,16,莫西沙星：对ABS致病菌，包括不常见的致病菌都有出色的杀菌活性，,Blondeau JM. J Antimicrob Chemother. 1999;43 (suppl B):111.Wise R. Clin Drug Invest 1999;17:365387.Ackermann A. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2000;19:228-232.,17,体外莫西沙星对肺炎链球菌肺炎有快速杀菌活性,快速杀菌:在2小时内杀死99.9%细菌 与左氧氟沙星相比，活性更强，药代动力学(PK)更优越 药效学 (PD)增强,Lister PD, Sanders CC. J Antimicrob Chemother. 2001;47:811818.,Log10CFU/mL,对照,莫西沙星,左氧氟沙星,10,1,0,Time (hours),4,8,12,16,24,2,20,99.9%,18,在一个体外药效学模型中，莫西沙星对耐药肺炎链球菌有快速杀菌活性,二室药效学模型：模拟莫西沙星400mg口服，一天一次快速杀菌：无论耐药表型如何，小时内杀死 99.99%的菌株,Zinner S et al. ICAAC 1998. Poster A-26.,7,1,0,Time (hours),4,8,12,16,24,2,20,28,30,26,22,18,14,10,6,6,5,4,3,2,6691 (PEN-R, ERY-S),2309A (PEN-R, ERY-S),3190 (PEN-R, ERY-R),5056A (PEN-R, ERY-S),5182 (PEN-S, ERY-S),8737 (PEN-R, ERY-R),LogCFU/mL,肺炎链球菌肺炎菌株,19,氟喹喏酮对肺炎链球菌肺炎的药效学比较,抗菌活性PK*杀菌能力游离药游离药 相对杀菌抗生素(MIC90)(24 h AUC)(AUC/MIC)能力左氧氟沙星 500 mg233.316.71.0X左氧氟沙星 750mg270.735.42.0X加替沙星 400 mg0.526.853.63.2X莫西沙星 400 mg0.2524.0965.7X,* Based on prescribing information on the following dosages: levofloxacin, 500 mg po QD and 750 mg po QD, gatifloxacin, 400 mg po QD, and moxifloxacin, 400 mg po QD. Levels represent free unbound drug, and were determined in volunteers with normal renal function; protein binding: levofloxacin: 30%, gatifloxacin 20%, and moxifloxacin 50%.,Ball P. History and Overview. In: Andride VT, ed. The Quinolones. 3rd ed. San Diego, Calif:Academic Press;2000:1-31.,20,莫西沙星的免疫调节作用,抑制脂多糖刺激的炎症细胞因子的合成TNF-alpha白介素-1白介素-8诱导免疫调节细胞因子的合成白介素-2白介素-3粒细胞巨噬细胞集落刺激因子干扰素-gamma,Dalhoff A, Shalit L et al. Lancet Infect Dis. 2003;3:359-371.,21,莫西沙星能快速渗透到人的鼻窦组织,莫西沙星浓度 (g/mL or mg/kg),10,0.1,1,0,给药后时间 (小时),Gehanno J et al. J Antimicrob Chemother. 2002:49:821-826.Blondeu M. J Antimicrob Chemother. 1999;43(suppl B):1-11.,10,20,30,40,血浆,前筛窦,上颌窦粘膜,MIC90s of common respiratorypathogens (0.25 g/mL),22,莫西沙星治疗ABS的临床研究,10-天治疗方案与 TVA 10 天比较1与 CXM 10 天比较2与 AMC/CLV 10 天比较(THERAPEUTIC CIRCLES)3与 LEV 10 天或 AMC/CLV 10 天比较 (PROMPT)4急性上颌窦炎，鼻窦穿刺获取细菌学资料5,7-天治疗方案与 CXM 10 天比较6与 TVA 10 天比较 (MAESTRO)7与 AMC/CLV 10 天比较 (MASS)8急性上颌窦炎，鼻窦穿刺获取细菌学资料5一线治疗失败的急性上颌窦炎或有并发症高危因素患者9,1.Baz MN et al. Todays Therapeutic Trends. 1999;17:303319.2.Burke T et al. Clin Ther. 1999;21:16641677.3.Rakkar S et al. Int J Clin Pract. 2001;55:309315.4.Roselli A et al. Poster presented at: ACNP, 2001.,5.Bayer HealthCare, data on file.6.Siegert R et al. Respir Med. 2000;94:337344.7.Klossek JM et al. J Laryngol Otolog. 2003;117:43-51.8.Arrieta JR et al. 11th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases; April 1-4, 2001; Istanbul, Turkey.9.Gehanno P et al. J Int Med Res. 2003;31:434-447.,23,莫西沙星对肺炎链球菌或耐青霉素肺炎链球菌引起的ABS临床/细菌学有效率,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,全部肺炎链球菌菌株,青霉素耐药肺炎链球菌菌株,N=69,N=15,% 临床有效率/P细菌学清除率,93/93,Church et al. Poster presented at: ICAAC, 2000. Bayer HealthCare, data on file.,12/15 (80%)PRSP感染患者在入组时有 1 严重临床症状/体征,88/88,24,细菌学和临床疗效更优越,急性细菌性鼻窦炎7 d 莫西沙星 10 d 头孢呋辛bid慢性支气管炎急性发作 (AECB)5 d 莫西沙星 7 d 克拉霉素 bid, 7 d 头孢呋辛 bid, or 7 d 阿莫西林 tid社区获得性肺炎 (CAP)7-14 d 莫西沙星 7-14 d 阿莫西林/克拉维酸tid +/- 克拉霉素 bid是唯一一个有如此优越性的抗生素,Siegert R et al. Respir Med. 2000;94:337-344.Wilson R et al. Poster presented at: 12th Annual Meeting of the European Respiratory Society; September 14-18, 2002; Stockholm, Sweden.Finch R. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46:1746-1754.,25,Siegert R et al. Respir Med. 2000;94:337344.,ABS中莫西沙星 7 天与头孢呋辛酯 10 天比较,设计个国家多中心 (n=60), 双盲，随机III期研究患有ABS的成年人随机分组:莫西沙星 400 mg qd，7 天或头孢呋辛酯 250 mg bid 10 天通过拭子，插管，或鼻窦穿刺获取微生物学资料,病人ITT=493, 临床评价组=436; 微生物学评价组=224平均年龄=40 ys严重ABS患者在莫西沙星组的比例高于头孢呋辛酯组(43% vs 32%;P=.016),26,莫西沙星(7天)比头孢呋辛(10天)治疗ABS有更好的临床和细菌学疗效,Siegert R et al. Respir Med. 2000;94:337344.,% 患者百分比,100,0,20,40,60,临床成功率临床可评价患者,96.7,90.7,莫西沙星 (7 d),头孢呋辛酯 (10 d),治疗后4-7 d,细菌学成功率微生物可评价患者,94.5,83.5,80,n=211,n=225,n=109,n=115,*,*95% CIs: 1.5%; 10.6%; 95% CIs: 3.6%; 19.7%.,27,莫西沙星(7天)比头孢呋辛(10天)对于ABS 致病菌有更好的清除率,Siegert R et al. Respir Med. 2000;94:337344.,*中位数; 统计学有显著性.,% 致病菌的比例,100,0,20,40,60,肺炎链球菌,80,莫西沙星(7 d),头孢呋辛酯 (10 d),97,94,n=39,n=48,97,86,n=29,n=35,100,89,n=14,n=9,89,83,n=9,n=12,卡他莫拉菌,全部,流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌,MIC(g/mL)*,0.125,0.016,0.03,1.0,0.06,0.5,0.06,1.0,28,ABS研究中莫西沙星新治疗终点,起效时间细菌学清除症状改善恢复日常活动能力对医疗资源的占用,29,莫西沙星在有并发症的ABS和初始治疗失败的急性上颌窦炎(AMS)的疗效,治疗 34天治疗后710 天临床成功率* 总成功率 205/216 (95%) 200/216 (93%) 一线治疗失败的AMS166/175 (95%) 有并发症的ABS 34/41 (83%)细菌学清除率*总清除率 88/92 (96%)89/92 (97%),*PP组; 临床改善; 临床治愈.,Gehanno P et al. J Int Med Res. 2003;31:434-437.,30,莫西沙星能更快缓解ABS症状，活动能力:治疗循环,% 病人百分比,40,0,10,20,30,症状缓解,24,14,莫西沙星400 mg od,阿莫西林/克拉维酸 875 mg bid,病人第3天的评价,恢复正常活动,38,35,*,*P.02.,Rakkar S et al. Int J Clin Pract. 2001;55:309315.,31,结论: 莫西沙星对ABS的治疗,抗菌谱包括耐药的肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，金黄色葡萄球菌，厌氧菌 对主要的ABS致病菌有快速杀菌活性药效优于其它氟喹喏酮和大环内酯类可有效渗透入鼻窦粘膜组织，达到或超过主要ABS致病菌MIC90s的浓度，并持续大于24小时,32,结论: 莫西沙星对ABS的治疗(继续),对于所有RTIs，包括ABS，莫西沙星均比标准治疗方案优越比加酶抑制剂的青霉素，大环内酯类抗菌素和头孢菌素均优越在ABS中，总临床和细菌学成功率分别为87% 到 97% 和 94% 到 96% 原始数据显示有更快的杀菌和症状缓解率,33,急性细菌性鼻窦炎治疗指南,治疗指南 年美国鼻窦和变态反应健康合作组织(SAHP),轻症患者，最近周未用过抗生素:阿莫西林/克拉维酸阿莫西林头孢呋辛酯头孢泊肟酯头孢地尼,轻症患者，最近周用过抗生素:莫西沙星，加替沙星，左氧氟沙星阿莫西林（大剂量） /克拉维酸头孢曲松联合治疗：大剂量阿莫西林或克林霉素，加头孢克肟或利福平,Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:144.,大环内酯对流感嗜血杆菌的治疗：“几乎所有研究均证明大环内酯与安慰剂相比，细菌清除率和临床有效率相似或稍高”,35,ABS中抗生素治疗后果： Marchant/Poole 计划,鼻窦炎患者成功治疗预测模型:细菌感染者(估计占就诊于初级医疗机构患者的60%)全部患者 (估计在培养阴性患者中自发缓解率为88% ),基于下列模型:病原菌分布(美国资料)耐药率(美国资料)抗生素的PK/PD折点,Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:144.,36,氟喹喏酮类和阿莫西林/克拉维酸是治疗急性细菌性鼻窦炎最有效的药物,Sinus and Allergy Health Partnership. Otolaryngol Head Neck Surg. 2004;130:144.,37,治疗指南: 加拿大