Graves病的诊治.ppt

1、Graves 病的诊治,发 病 率,1989年福州调查10454人，发病率0.57% 1999年福州调查3473人，发病率1.09% 说明全民加碘后甲亢发病率增加近一倍,甲状腺毒症的概念,甲状腺毒症是由多种原因引起血中甲状腺激素过多，导致机体出现的高代谢综合症。 甲状腺激素合成甲亢 仅甲状腺激素释放非甲亢 其他 鉴别：I摄取率,甲状腺毒症类型与发病机理（一）,甲亢（I摄取） Graves病 毒性甲状腺腺瘤 毒性多结节甲肿 甲状腺癌 垂体TSH瘤 垂体TSH分泌抵抗TH hCG分泌瘤,TSH受体的自身抗体 腺瘤自主高功能 灶性自主高功能 灶性自主高功能 TSH TSH hCG结合TSH受体,甲状

2、腺毒症类型与发病机理（二）,非甲亢（I摄 ） 肉芽肿性亚甲炎 淋巴细胞性亚甲炎 慢性淋巴细胞性甲炎 药物性甲炎 放射性甲炎 外源性TH 卵巢甲状腺肿,储存TH释放 同上 同上 同上 同上 摄入TH 腺瘤自主高功能,GD的病因和发病机制（一）,GD是甲状腺毒症中最常见的类型（约占85%），近年发病率明显增多，为一常见的内分泌疾病。 GD是一种伴TH分泌增多的器官特异性自身免疫性疾病，病因和发病机制未明。 免疫功能异常 抑制性T淋巴细胞功能 辅助T淋巴细胞致敏 B淋巴细胞产生甲状腺自身抗体。 TRAb：兴奋型TSAb,TGSAb 封闭型TSBAb,TGBAb,GD的病因和发病机制（二）,遗传因素

3、部分有家族史 同卵双生相继发病达30%60% GD亲属中患另一自身免疫性甲状腺病，TSAb 国人中HLA-BW46为本病的相对危险因子 感染因素 分子模拟：感染因子具有与TSH受体相似的分子结构 感染因子直接作用于甲状腺和T淋巴细胞 感染因子诱导T淋巴细胞对自身组织起反应 精神因素 直接或通过中枢神经系统间接作用于免疫系统,GD的临床表现（一）,包括：TH 、交感神经兴奋性高代谢症群 自身免疫异常甲状腺肿，眼病 甲状腺肿与TGSAb，TGBAb有关，可无肿大，可不对 称，肿大程度与甲亢程度无关 甲状腺血管杂音对诊断及疗效判断具有重要意义 甲状腺相关性眼病 甲亢本身所致：交感神经兴奋眼外肌群、上

4、睑肌 自家免疫所致：淋巴细胞浸润、水肿，球后组织体积 50%GD有突眼二者同时出现：25% 突眼居先：33% 突眼滞后：42%,GD的临床表现（二）,少数病人仅有突眼（5%）甲功正常的GD眼病 个别病人突眼伴慢性淋巴细胞性甲炎、原发甲低 眼病的严重程度与甲亢程度无关 5%GD有对称性黏液性水肿，常与突眼并存，也可不伴甲亢单独存在，对GD的诊断与突眼具有同等重要意义 免疫损害 TH毒性作用 营养不良、缺氧 不典型临床表现（尤其老年人）和少见的临床表现,肝脏肿大 肝功受损（转氨酶，黄疸）,GD的实验室检查（一）,对诊断和治疗指导的重要性 对结果应全面分析正确判断 早期最敏感的诊断指标是sTSH F

5、T3（T3）早于FT4（T4），部分病人仅FT3（T3）， 极少数人仅FT4（T4） rT3早期即升高，经治疗最后恢复正常，rT3也是早期诊断 的敏感指标 FT3（T3）、FT4（T4）正常而sTSH为亚临床型甲亢 (注意排除下丘脑-垂体疾病、其他躯体疾病）。可暂时 存在，也可持续存在，发展成显性甲亢的危险,GD的实验室检查（二）,兴奋型抗体TSAb 诊断GD的重要指标（未经治疗者80%100%阳性） 判断病情活动、是否复发有参考价值 停止药物治疗的主要指标之一 诊断甲功正常的内分泌突眼的重要指标 封闭型抗体TSBAb 持续存在高滴度TSBAb提示有可能转变成甲减（20%） TGAb和TPOA

6、b常呈阳性，但滴度不如桥本病者高，经抗甲状腺药治疗后多可,GD的诊断与鉴别诊断,功能诊断：根据临床表现和实验室检查 注意不典型临床表现 正确评价实验室检查结果 主要诊断指标为FT3、FT4、sTSH 病因诊断：TSAb阳性，结合眼征，弥漫性甲肿 鉴别诊断：其他原因所致的甲亢 非甲亢的甲状腺疾病 非甲状腺疾病,GD的治疗,对亚临床甲亢病人，如有甲肿或眼病应予相应的治疗，否则每 0.51年监测一次甲功追踪病情变化 对临床甲亢病人，在一般性治疗基础上根据病情选择适宜治疗 方法： 抗甲状腺药物治疗 手术治疗 放射性碘治疗 介入拴塞治疗 上述治疗方法的适应症之间并无绝对界限，选择时要考虑多种 因素： 医

7、师经验、技术和医疗条件 病人：年龄，病程，病情，甲肿，突眼，意愿，依从性， 文化程度，经济状况,碘对甲状腺的作用,碘损伤 增加甲状腺球蛋白免疫原性 直接刺激免疫细胞,常见食物含碘量(g/100g),海带(干):24000 黄瓜鱼：12 紫菜(干):1800 大白菜：9.8 发菜(干):1180 鸡蛋:9.7 淡 菜:1000 鲜带鱼:8 海 参:600 鲜鲳鱼:6 蚶、蛤：240 大米:1.4 龙 虾：60 柿子：12.1 每公斤加碘盐含70mg碘酸钾 (盐业公司1995年标准),抗甲状腺药物治疗（一）,临床最常采用 优点：疗效肯定、方便、经济、安全无创、不会导致永 久性甲减 缺点：疗程长、复

8、发率高、可有肝损害、粒细胞减低等 相对适应症 甲状腺较小，病情较轻，病情较短，青少年儿童，孕妇， 严重活动性突眼 长期抗甲状腺药物治疗（决定性治疗）仅适宜于GD 作用TH机制 抑制合成、TSAb生成、T4T3转化,抗甲状腺药物治疗（二）,药物选择 卡比马唑（CMZ）作为甲巯咪唑（MMI）的药物原吸收后 全部转化为MMI，用MMI更合理 除少数病情严重或甲亢危象者首选丙基巯氧嘧啶（PTU) 外，一般均用MMI MMI PTU 血清半衰期 36h 1h 24h后抑制甲状腺 72.5% 28.6% 过氧化物酶,抗甲状腺药物治疗（三）,药物选择 MMI可在甲状腺内蓄积，甲状腺内的MMI浓度 显著高于同

9、时测定的血浆中的浓度 甲状腺内的药物浓度仅与每日服用的MMI剂量有 关，而与投药间期或最后一次服药时间无关 临床研究显示：MMI 15mg 1/日、30mg 1/ 日、10mg 3/日、疗效相似，疗效均佳（控制 甲亢28周），多数病人15mg 1/日即可。 10mg/日即使延长时间仍有20%病人不能控 制。,抗甲状腺药物治疗（四）,作者 例数 剂量/方法 甲功恢复正常时（周） Shiroozu 42 15mgx1 5.53.6 32 30mgx1 5.33.1 50 10mgx3 5.63.0 Mashio 29 15mgx1 6.03.8 25 10mgx3 6.02.8,抗甲状腺药物治疗（

10、五）,抗甲状腺药物治疗（六）A组：甲巯咪唑10mg 3/日（n=29）B组：甲巯咪唑15mg 1/日（n=25）,抗甲状腺药物治疗（七）,药物选择 用MMI治疗优于用PTU 每日12次给药：依从性好，适合维持治疗 低剂量：副作用少，安全 治疗分3个阶段 病情控制阶段（12月） 减药阶段（23月） 维持阶段（1224月） 起始剂量一般为MMI1530mg 1/日或PTU50100mg 3/日，病情严重或疗效不佳可加大剂量如MMI20mg 2/日或 PTU100mg 4/日、150mg 3/日,抗甲状腺药物治疗（八）,维持治疗阶段 单独治疗-MMI2.55mg 1/日或PTU25mg50mg 2/

11、日，停药前还可减成更小剂量 联合治疗-抗甲状腺药物加倍，伴L-T450g /日左右 联合治疗可提高长期缓解率 加大抗甲状腺药物剂量： 功能上去除甲状腺，减少应激的影响 加大了对自身免疫的抑制 联合用L-T4： 可抑制TSAb（甚至有人主张停用抗甲状腺药物 后，继续单用小剂量L-T4至少半年）,抗甲状腺药物治疗（九）,联合治疗适用于 青、中年 病程长难停药 应激多 复发 限碘不严格 TSAb持续强阳性 甲状腺中度大 WBC无倾向 有眼征 ALT无倾向 T3占优势 近年对加用L-T4的合理性提出质疑 治疗初期可加用肾上腺素能受体阻滞剂 迅速控制交感神经兴奋症状 抑制T4T3,抗甲状腺药物治疗（十）

12、,不存在提示停药的绝对指标，符合以下条件方可考虑停药： 疗程1.5年以上 甲功正常，sTSH正常 TSAb转阴 抗甲状腺药物剂量已减至很小 以下特点提示停药后易复发： 甲状腺肿大较明显 治疗中难缓解 sTSH持续低 TSAb持续阳性 停药第一年内每3个月随访一次，以后每年随访一次 复发率高，主要发生在停药后3月1年内 获长期缓解的GD中，甲减发生率约20%,抗甲状腺药物治疗（十一）,抗甲状腺药物副作用多发生在治疗的前几周至前几个月内（50%1个月内，70%3个月内，90%6个月内），且成剂量 依赖性 一般副作用： 皮疹，白细胞减少，粒细胞减少，关节痛，脱发，贫 血，血小板减少 减药或停药，加用

13、相关药物，好转后可小心试换另一种 抗甲状腺药物 严重副作用： 重度粒细胞减少或缺乏，严重肝损害，狼疮样综合症 一旦发生立即停药，并禁止再用此类药物,抗甲状腺药物治疗（十二）,粒细胞缺乏发生率0.5%，常迅速发生，无逐渐减 少过程。咽痛、发热是重要征象 狼疮样综合症（多血管炎），多见于长疗程服用 PTU的女患者，主要侵及肺（间质性肺炎、肺出 血、呼吸困难）、肾（血尿、蛋白尿、肾功减 退），也侵及肝、脾等多脏器，发热、关节肌肉疼 痛、皮疹、紫癜等。实验室检查：白细胞增高、C 反应蛋白阳性、IgE升高、抗核抗体阳性，抗中性 粒细胞胞浆抗体（ANCA）阳性较特异,放射性I治疗（一）,治疗机理 迅速、简

14、便、安全、治愈率高、极少复发、费用低廉。 主要适用于： 长期药物治疗无效或停药复发 对抗甲状腺药物有严重不良反应 不愿或不能手术或术后复发 合并甲亢心脏病或伴有其他心脏病 禁忌用于： 妊娠哺乳妇女 年龄25岁（已放宽） 严重肝、肾病变 甲状腺重度肿大 严重活动性突眼（尤其吸烟者） 粒细胞缺乏,放射性I治疗（二）,治疗前一般应先用药物控制甲亢（多用MMI） 服I前35日停药 I治疗后甲功恢复正常需数月，期间酌情给予抗甲状腺药 物治疗（I治疗两周后给予） 6个月后仍未缓解者可进行第二次治疗 6个月后方可怀孕 主要并发症为永久性甲减，多发生在治疗后一年内（5%20%），以后每年2%3% 可能导致突眼

15、恶化，I治疗前服用3个月糖皮质激素可预防 不增高甲状腺癌和白血病等癌症发生率 不影响生育能力，对后代无不良影响,手术治疗（一）,主要适用于： 甲状腺重度肿大，尤其有压迫症状 胸骨后甲状腺肿伴甲亢 长期药物治疗无效或停药复发或有严重不良反应 不愿长期服药或I治疗 禁忌用于： 严重活动性突眼 合并较严重心、肝、肾、肺疾患，全身状况差 妊娠早期及晚期,手术治疗（二）,术前应用抗甲状腺药物将甲功控制正常 甲功正常后，服用卢戈碘液23周 手术治愈率70%90% 复发率明显低于药物治疗者 （10%） 发生甲减者明显低于I治疗者（10%15%） 术后永久甲旁减、喉返神经损伤均少见,介入栓塞治疗(一),近年应

16、用于临床的新方法,1994年国外首例报道,我 国1997年始用于临床 方法:经股动脉将导管送入甲状腺上动脉,缓慢注入与 造影剂相混合的栓塞剂,直至血流基本阻断.可放置罗 圈以防复发.栓塞完毕后再注入造影剂,若造影剂受阻 即表示栓塞成功. 栓塞面积达80%90% 疗效好、创伤性小、并发症少,介入栓塞治疗(二),适用于甲状腺较大者,对抗甲状腺药物过敏或疗 效欠佳者,不能手术或I治疗者,巨大甲肿的术 前准备 不宜用于初发者、轻度甲肿者、有出血倾向或 大血管明显硬化者 栓塞后可有颈前疼痛、发热、心悸、声音嘶哑 等不良反应,经23天自行缓解;T3、T4可有一过 性,但不会发生甲亢危象,Graves眼病的

17、治疗(一),Graves眼病(GO)又称内分泌性突眼、甲亢相关 性眼病，是Graves病常见的甲状腺外临床表现 GO是一种与GO既有关联又有区别的器官特异 性自身免疫病,其确切机理尚未完全阐明 目前GO治疗效果欠佳,严重影响患者生存质量 治疗目的:纠正下丘脑-垂体-甲状腺轴功能异常, 保护视力,减轻症状,改善容颜,GO面容,眶内大量肌肉和脂肪组织,眼肌表现GO 正常,恶性眼球突出,Graves眼病的治疗(二),强调对临床型、亚临床型甲亢应行有效的抗甲状腺治疗 抗甲状腺药物治疗可减轻GO 改善免疫状态 减情甲亢本身引起的眼征 手术、同位素治疗加重眼病? 对眼病的非手术治疗与抗甲状腺治疗同时进行,

18、手术治 疗一般应在甲功正常后进行 充分考虑GO自发缓解的可能性 轻、中度GD约2/3自发缓解(336月) 10%加重，5%严重危害视力和损害容貌,Graves眼病的治疗(三),治疗方案取决于对GO严重性和活动性的评价 GO严重程度评分 程度 突眼度(mm) 复视 视神经受累 轻 1920 疲劳时出现 无症状 中 2123 凝视时出现 视力20%50% 重 23 任何时均存在 视力50% 严重突眼:1项重度指标 2项中度指标 1项中度指标+2项轻度指标,Graves眼病的治疗(四),GO活动性评分 临床表现 得分 眼痛、眼胀或眼球后压迫感 1 向上、向下或向两侧凝视时眼痛 1 眼睑充血、发红 1

19、 结膜弥漫性充血 1 结膜水肿 1 出现肿胀的肉阜 1 眼睑水肿 1 突眼度在13个月内增加2mm 1 近13个月内视力下降 1 近13个月内眼球活动度减少 1 得分4为活动性GO,Graves眼病的治疗(五),一般性治疗 维持下丘脑-垂体-甲状腺轴功能正常 祛除可控制的加重GO的危险因素 局部保护治疗 睡眠时抬高头部 利尿剂 外出戴太阳镜 人工泪液或眼膏、水 睡眠时戴眼罩，涂眼膏 暂时缝合上下睑,Graves眼病的治疗(六),糖皮质激素治疗 口服给药：大剂量，长疗程，减药期反复者再加大剂量。总有 效率60%，复发不少见。同时或随后给予环孢霉素可提高 疗效 静脉给药：甲强龙间断冲击疗法，累积剂量12g，疗效显 著，适于病情严重者 局部给药：球后或结膜下注射，适于有全身性皮质激素治疗 禁忌症者 对减轻软组织炎症和视神经病变效果佳，对改善眼外肌受累 疗效可，对减轻突眼作用弱 对新发病或近期恶化的活动性GO有效率高。,Graves眼病的治疗(七),球后放射治疗 机理： 非特异性抗炎作用 抑制淋巴细胞 抑制成纤维细胞合成分泌葡糖胺聚糖 总有效率60% 不良反应： 病情暂时加重 放射性视网膜病 白内障 安全有效，但不用于30岁者,Graves眼病的治疗(八),放疗与糖皮质激素联合治疗 较单一治疗疗效更佳 可减少单用放疗时病情暂时加重的发生率和单用