质量管理体系介绍.ppt

1、质量管理体系介绍 济南明鑫制药股份有限公司 质量保证部 马兴文 2015年12月20日,2016.04.03,学习内容 质量管理体系概述 药品生产质量管理六大系统介绍,机构与人员系统,1,物料系统,2,2016.04.03,生产系统,3,厂房设施设备系统,4,质量保证系统,5,质量控制系统（实验室）,6,2016.04.03,质量管理体系概述,2016.04.03,什么是质量管理体系？ 在质量方面指挥和控制组织的管理体系。是企业内部建立的、为保证产品质量或质量目标所必需的、系统的质量活动 。,2016.04.03,公司质量理念,产品质量关系企业生命 药品质量关系人的生命,2016.04.03,

2、公司质量管理体系建立基础,药品管理法及相关法律法规 药品生产质量管理规范（2010版） 中国药典 欧洲药典 美国药典等,2016.04.03,公司质量管理体系图介绍,2016.04.03,质量管理的八大原则,（1）以顾客为中心 （2）领导作用 （3）全员参与 （4）过程方法 （5）管理的系统方法 （6）持续改进 （7）基于事实的决策方法 （8）互利的供方关系,2016.04.03,建立完善质量管理体系的重要性,齐二药事件 2006年4月24日起，中山大学附属第三医院有患者使用齐齐哈尔第二制药厂生产的亮菌甲素注射液后出现急性肾衰竭临床症状。 广东省药品检验所紧急检验查明，该批号亮菌甲素注射液中含

3、有毒有害物质二甘醇。经卫生部、国家食品药品监督管理局组织医学专家论证，二甘醇是导致事件中患者急性肾功能衰竭的元凶。 事件中共有65名患者使用了该批号亮菌甲素注射液，导致13名患者死亡，另有2名患者受到严重伤害。,2016.04.03,经食品药品监管部门、公安部门联合查明，齐二药厂原辅料采购、质量检验工序管理不善，相关主管人员和相关工序责任人违反有关药品采购及质量检验的管理规定，购进了以二甘醇冒充的丙二醇并用于生产亮菌甲素注射液，最终导致严重后果。 齐二药厂五名责任人及销售假丙二醇的犯罪分子均被警方抓捕归案，目前都已被判处7年以下的有期徒刑，,2016.04.03,黑龙江省食品药品监管局吊销齐二

4、药厂药品生产许可证，并处以1000多万元的巨额罚款，该厂一百七十多个药品批准文号自动作废。受到该药伤害的患者或家属将齐二药厂、中山三院、药品经销商广东医保公司、金蘅源公司告上法庭，索取高额的民事赔偿。广州市中级人民法院已作出终审判决，中山三院、药品经销商要承担连带赔偿责任。,2016.04.03,质量管理六大系统介绍,2016.04.03,质量管理体系六大系统,质量管理体系,物料系统,机构与人员系统,实验室控制,厂房设施与设备系统,质量保证系统,生产系统,2016.04.03,质量管理体系之 -机构与人员,2016.04.03,副总经理,研究院,质量放行人质量受权人,计量 电气部,董事长,总经

5、理,人力资源部,质量检 验部,采购 物控部,质量保 证部,国内 贸易部,安全 环保部,生产 运行部,生产 车间,机械 动力部,医贸公司,国际 贸易部,公司组织机构图,副总经理,2016.04.03,质量保证部门-QA： =供应商的审计和批准 =各类有关质量的文件的审核和批准 =仓储和生产现场的GMP符合性的监督 =产品（成品）放行 =产品国外注册和客户GMP审计 =其它一切与质量有关的事务,各部门主要职责,2012.8.3,各部门主要职责,QC：负责进厂原辅料、包装材料、出厂成品的取样及检验；负责工艺用水、洁净厂房尘埃粒子、微生物的检测。 机械动力部：负责公司动力、能源、设备、建筑物、构筑物的

6、管理及组织设备设施的安装运行确认。 计量电气部：负责制定、完善计量检测的质量保证体系，负责选择、配置满足使用要求的计量器具，负责计量器具的采购、搬运、校准、维修等的管理及适用性评价。,2012.8.3,各部门主要职责,人力资源部：负责人力资源配置及人员培训的综合管理。 生产运行部：负责组织全公司的日常生产计划、指挥及调度工作。 采购物控部：负责生产所需原辅料、包装材料的采购供应，负责物料运输及仓储管理。,2012.8.3,各部门主要职责,国内贸易部：负责原料药的国内销售。 国际贸易部：负责原料药的国外销售。 医药贸易公司：负责制剂的国内销售。 生产车间：负责按GMP要求组织生产。 研究院：负责

7、新产品的研制开发及申报注册并负责部分新产品的生产。 安全环保部：负责公司安全生产、环境保护及ISO14001环境管理体系的运行。,2012.8.3,质量管理体系之 -物料系统的管理,2012.8.3,定义 物料的管理 供应商的管理,2012.8.3,一、定义,物料( material )：指原料、辅料和包装材料等。例如：化学药品制剂的原料是指原料药；原料药的原料是指用于原料药生产的除包装材料以外的其他物料。 供应商（Supplier）：提供物料、设备、仪器、试剂、服务等产品的组织或个人，包括生产商及供货商。 生产商是指生产并提供产品的。供货商是指提供产品的，仅仅负责物料的经营。,2012.8.

8、3,二、 物料的管理,（1）物料的分类 对物料实行A、B、C三级管理，按物料对产品质量、技经指标等的影响程度及物料本身质量稳定情况，分为A、B、C三类管理。,2012.8.3,二、 物料的管理,A类物料 A）关键物料，对产品质量有明显影响的物料，原料药起始物料，精制溶媒和合成API结构所需的重要物料等。 b)用于原料药生产的对产品质量、技经指标等影响较大的化工原料； c)具有疯牛病（BSE）、感染性海绵状脑病（TSE）、转基因生物（GMO）风险的物质；,2012.8.3,二、 物料的管理,d)制剂原辅料，包括原料药、辅料等； e)直接接触药品的内包材； f)标签及印有标签内容的包装材料，如药品

9、标签、印刷纸盒、铝塑组合盖、说明书、纸箱、纸盒、收缩膜、原料药用包装桶、编织袋，以及出口原料药用托盘、布基胶带、封条等。 g)其他：对产品信息产生影响的或对产品质量有影响的辅助物料如印字油墨等。,2012.8.3,二、 物料的管理,B类物料 a)除A类以外的生产用原料； b)生产中影响产品质量的直接接触物料的消耗性材料，包括筛网、滤包等 c)制剂包装用格架、泡沫盒、原料包装用垫板、桶的防盗扣、封箱胶带等。 d) 发运用的外包装材料，如打包带、缠绕膜、打包扣等；,2012.8.3,二、 物料的管理,C类物料： a) 五金及非生产用的试剂、试药等材料； b)试验室用的化工原料； c)仓库车间周转用

10、托盘。,2012.8.3,二、 物料的管理,（2）物料的采购 化工产品、原料药、制剂产品使用的原辅料、包装材料的采购依据公司下达的产品产量计划及消耗定额，由采购物控部编制采购计划，采购。 在批准的供应商目录内采购。,2012.8.3,二、 物料的管理,（3）物料的检验 a）采购的物料由仓库保管员按照规定进行验收。 b）验收合格后，由仓库保管员请验，QC进行现场取样。 C）QC根据QA制定物料质量标准及检验操作规程检验，并出具报告。,2012.8.3,二、 物料的管理,（3）物料的发放与使用 A）对于合格的物料，仓库保管员根据车间的生产计划需求进行发放。 B）车间对领用的物料认真核对，正确标识，

11、并按照生产任务投料。 C）物料的发放及使用过程中要建立物料发放与使用记录，并做好标志，确保使用正确无误，并由追踪性。,2012.8.3,二、 物料的管理,（4）标签及包装材料管理 包装材料： 用于药品及食品包装的各种材料总称。 标签： 药品的标签是指药品包装上印有或者贴有的内容，分为内标签和外标签。 印刷包装材料： 印有产品名称、适应症、批准文号、生产企业等内容的包装材料，包括标签、印刷内包装材料，印刷纸盒纸箱等。 内包材 ：内包材是指直接接触药品的包装材料。,2012.8.3,二、 物料的管理,管理要求： 专人管理：包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于药品生

12、产的包装材料正确无误。 专库（或区）管理：印刷包装材料应当设置专门区域妥善存放 。,2012.8.3,二、 物料的管理,法规符合：药品的包装印刷文字及版式设计要符合药监部门的法令法规。 物料平衡：发放量、使用量、结存量应进行平衡。 不合格标签、说明书及印刷纸盒等印有标签内容的印刷包材不得退货，作报废销毁处理。特殊情况需退货的纸箱应对文字做一定破坏才能退货，并有相应的批准及记录。,2012.8.3,二、 物料的管理,标签不得以任何形式转让、出售或外流，不得涂改或移作它用。 标签、说明书专库、专柜，按品种分类加锁保管。 包装材料在仓库实行分类、分区、分批存放。印刷纸盒的品种、规格和数量必须严格管理

13、。,2012.8.3,三、 供应商的管理,（1）供应商的分类 对供应商也实行A、B、C三级管理，供应A类物料的供应商为A类供应商；供应B类物料的供应商为B类供应商；供应C类物料的供应商为C类供应商。,2012.8.3,三、 供应商的管理,（2）供应商的评估 A类和B类供应商的定期评价 年度评定 供应商现状调查 现场质量审计等。,2012.8.3,三、 供应商的管理,（3）供应商的变更 要求：更换供应商时应按照批准的程序进行更换。 原料药的起始物料的生产商变更、制剂用原料药的生产商、内包材的材质变更属于重大变更，其余A类物料及供应商的变更属于一般变更， B类物料及供应商的变更属于微小变更，除非经

14、过评估应需提高变更控制程度的。,2012.8.3,变更流程,2012.8.3,三、 供应商的管理,供应商目录的管理 每年QA会同采购物控部、车间等有关部门修订A类和B类物料供应商名录，A类供应商名录由公司分管领导批准，B类供应商名录由QA批准。 采购物控部必须按“供应商名录”列出的供应商进行采购，未经许可不得新增采购来源。 C类供应商名录由采购物控部制定，报QA备案。供应商目录每年由QA组织修订一次。,2012.8.3,三、 供应商的管理,采购物控部应分别建立A、B、C类供应商档案，由专人负责。 供应商档案必须包括:供应商概况、营业执照、税务登记证、组织机构代码证、联系方式、生产工艺描述、供应

15、商业绩评定表及供应商现状调查表。新增的供应商档案中还应包括：变更申请表、供应商调查表。,2012.8.3,质量管理体系之 -生产系统的管理,2012.8.3,批号的管理 标识的管理 清场的管理,2012.8.3,批号的管理,2012.8.3,一、定义 二、批号的编制原则 三、生产日期、有效期、失效期,2012.8.3,一、定义,批：在规定限度内具有均一性质和质量，并在一定生产周期内生产出来的一定数量的产品。 批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用之可以追溯和审查该批药品的生产历史。 商业批：是针对客户或合同要求混合生产批以增加单批规模，用于销售而形成的批产品。商业批的形成是将具有同一规

16、格标准的物料混合以得到均匀的产品，混合前每一个将混合的批号应是用确定的同一工艺生产的，而且每批都经分析检验并证明是符合规定标准的。 余品：每批产品包装剩余的尾料。,2012.8.3,二、批号的编制原则,（1 ） 原料药 原料药成品的生产批号以一个混合设备生产的产品为一批，一般以七位数排列，年（后2位）+月（2位）+剂型号（2位）+流水号（2位）。,2012.8.3,二、批号的编制原则,（2）固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂与其他） 不分品种规格按月编制流水号，年（后2位）+月（2位）+剂型号（2位）+流水号（2位），共八位数字。 （5）化工产品、医药中间体 按年（后2位）+月（2位）+三位年流水

17、号，共七位数排列。,2012.8.3,三、生产日期、有效期、失效期,（1）原料药 明鑫制药：生产批结束后包装剩余料，返回脱色、精制等工序，不将余料混入下批成品中。 在国内销售的产品：有效期为生产日期加效期后的月份提前一个月，表示为“有效期至XXXX年XX月”。 销往国外的产品：有效期为生产日期加效期后的月和日，提前一天，例如：2016年01月02日的生产日期，三年有效期 2019年01月01日到期。,2012.8.3,三、生产日期、有效期、失效期,（2） （3）固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂与其他） 以备料日期为生产日期，以一个混合器一次混合得到的物料为一批。,2012.8.3,标识管理,20

18、16.05.04,一、 产品标识 二、物料的标识 三、产品的追溯 四、设备的标识,2012.8.3,一、产品标识,1 本公司生产的原料药 （1）标识形式：用外包装上的标签/插页或唛头标识。 （2）标识内容： 本国品标识的内容包括：药品名称、生产批号、质量标准、批准文号、包装规格、生产日期、有效期、生产企业、贮藏及运输注意事项或其他标记。 出国品标识的内容包括：药品名称、生产批号、质量标准、包装规格、生产日期、失效期/复验期、生产企业、生产地址，或者按顾客要求增加相关标识。,2012.8.3,一、产品标识,2制剂成品 标签分为内标签和外标签。内标签内容至少包括：通用名称、规格、生产批号等内容。

19、外标签内容至少包括：药品名称、成份、规格、适应症、用法用量、生产企业、批准文号、生产批号、生产日期、有效期。,2012.8.3,一、产品标识,标识形式： 通用外包装箱用箱贴标识，专用箱(盒)标识直接印制在箱(盒)面上，产品包装时加盖批号、生产日期、有效期等。 注射剂在安瓿上印字标识，针盒为印刷品，标签内容直接印在小盒上;输液瓶以标签标识。 固体制剂（包括保健品）在包装瓶/盒上印字或标签标识。部分片剂可使用带字片模，胶囊剂可使用印字胶囊。 软膏剂以软管上印字标识。,2012.8.3,一、产品标识,3 进厂化工原料、原辅料、包装材料、出厂的化工产品 标识内容至少包括：品名、规格、生产厂家、产品批号

20、。 标识形式： 汽车液体原料凭货物清单标识； 液体贮罐在贮罐外注明品名标识，标识牌上标明品名、批号； 固体物料、桶装液体原料逐件标识品名、批号，检验合格后逐件标识我公司给定的批号。,2012.8.3,一、产品标识,4 生产过程的中间体 标识内容：品名、批号、数/批量。 标识形式：以物料卡或凭货位牌逐件标识。,2012.8.3,二、物料状态标识,待检（或等待）：以黄色标牌标识。 合格：以绿色标牌标识。 不合格：专区存放，以红色标牌和红色线绳围栏标识。 进厂化工原料、制剂原辅料、包装材料取样后，应在取样的货物外包装贴上“取样证”，以黄色标牌标识。检验合格的凭检验报告单以绿色标牌标识，在货物上逐件贴

21、“合格证”，袋装物料加盖绿色批号和“合格”字样。检验不合格的凭检验报告单移入不合格区，逐件贴“不合格证”，或加盖“不合格红色标识”。不合格区必须上锁管理，防止非预期的使用。,2012.8.3,二、物料状态标识,超限物料：桶/箱装物料上逐件贴“超限使用证”；袋装物料加盖“超限”字样。超限使用证要盖住不合格证。 放行的成品用绿色货位卡，如顾客特殊需求，在外包装上贴合格证。 车间按区域分批存放中间体及成品，用黄色、绿色、红色货位卡分别标识出待验区、合格区、不合格区，每件物料都应有物料卡或标签标识其品名、批号、数量等物料信息。,2012.8.3,三、产品的追溯,产品入库，仓库保管员须做好入库登记(登记

22、内容应包括:品名、规格、数量、批号、来源、编号等)，填写货位卡，做到帐、卡、物相符，以保持可追溯性。 产品生产全过程的追溯，按产品的名称、批号通过各种生产记录、批记录、台帐等进行追踪。 出库成品应建销售记录，内容包括:品名、规格、发货时间、批号、数量、发货去向等，以保持成品销售的可追溯性。,2012.8.3,四、设备标识,所有设备、容器具都应按设备工艺编号管理标准进行编号并在设备上标注，保证在本单位内能唯一识别。 主要设备以及容器具都应有合适的状态标识以描述设备当前所处工作或清洁状态如：运行、待用、禁用（清洗、待清洗、检修）等，内容包括：设备名称、设备工艺编号、状态、内容物及批号（如适用）、日

23、期、操作者等。 永久性安装的管路应有适当标识以表明内容物名称及流向。 纯化水使用点进行编号标识。,2012.8.3,清场管理,2012.8.3,定义 换批清场 周期性清洗 换产品清场 案例,2012.8.3,一、定义,清场对生产现场的环境、设备、管路、工具容器、物料、文件等所进行的清理活动。 换批清场：简称批清，是同一产品不同批号之间的清场。 周期性清场：是同一产品在生产一定周期后的清场。 换产品清场：指同一生产线上，更换生产品种或制剂规格时进行的清场。,2012.8.3,二、换批清场,1 、原则 环境：整个岗位清洁，无积尘，无与生产无关的物品，无乱堆放物料。 物料：制剂产品整个生产现场应无上

24、一批遗留的原辅料、包装材料、半成品、成品；原料药产品生产现场的不同批号的中间体和成品应按批存放并明显标识。余品按要求扎口包装，标识清楚。 文件：制剂产品及原料药精、干、包工序生产现场无上批产品遗留的文件等。,2012.8.3,二、换批清场,生产设备及管路：设备、离心机（包括滤包）及管路、软接等内外清洁，无明显上批残留物，根据产品特性要求建立相应SOP和记录。 工具容器：包括生产、取样等工具，物料或工具容器等内外清洁，无明显上批残留物。,2012.8.3,二、换批清场,2 操作 清场完毕，填写清场记录,按清洗规程要求由岗位操作人员确认合格后方可进行下一批的生产。制剂产品应有清场检查表,并经车间相

25、关人员检查确认后方可进行下一批的生产。连续使用的设备可将清场情况记录在BPR上，非专用或者非连续使用的设备要建立单独的设备清洗记录。,2012.8.3,三、 周期性清洗,适用于同品种连续生产的设备、厂房环境、物料等的清洁。 1 一般原则和要求： 原料药产品的各工序应基于风险评估的原则，根据产品物料特点和实际情况规定合适的周期性清洗方式、检查要求、清洗周期、停工后实施清场的时间限制及清洗合格后的有效期等。原料药成品工序的设备、环境的清洗周期不得超过一个月。制剂同一品种或规格连续生产时，应定期进行清场。,2012.8.3,三、 周期性清洗,a) 环境：使用适宜的清洗剂或溶剂对整个生产厂房包括墙壁、

26、顶棚、门窗等做彻底清洗，清洗时如现场存有物料应做好防护措施，要求：整个岗位清洁，无积尘，无与生产无关的物品，无乱堆放物料； b) 物料：制剂产品整个生产现场应无上一批遗留的原辅料、包装材料、半成品、成品；原料药产品生产现场的不同批号的原料、中间体和成品应按储存条件按批密封存放并明显标识。 c) 文件：制剂产品及原料药精、干、包工序生产现场无上批产品遗留的标签等。,2012.8.3,三、 周期性清洗,d) 生产设备及管路：设备、离心机（包括滤包）及管路、软接等使用适宜的清洗剂或溶剂，按规定的方法进行清洗，软管、软连接、滤包、料袋等制定清洗方式以及更换周期。要求各个设备及配件内外清洁，无明显上批残

27、留物，根据产品特性要求建立相应SOP和记录。 e) 工具容器：包括生产、取样等工具，物料或工具容器等使用适宜的清洗剂或溶剂对所有工具进行清洗，要求内外清洁，无明显上批残留物。,2012.8.3,三、 周期性清洗,2 每台/套设备、每件工具容器等分别建立清洗记录。清洗时，填写清洗记录，车间质量监督人员复查，填写清场检查表，合格后签字确认。 3 精、干、包工序及制剂产品的清洗除车间检查外，还要由QA人员复查合格后，签发清场合格证。清场检查表及清场合格证纳入清场后生产的第一批批记录中。 4 清洁后超过有效期的，开工前应重新进行清洗，其要求视同周期性清场。,2012.8.3,四、换产品清场,适用于非专

28、用生产线转产不同产品时的设备、厂房环境、物料等的清洁。 1 一般原则和要求 a) 环境、厂房：使用适宜的清洗剂或溶剂对整个生产厂房包括墙壁、顶棚、门窗排风口和风道，洁净度监测合格后，方可使用。 b) 物料：生产现场无前次产品遗留的原辅料、包装材料、半成品及成品等。,2012.8.3,四、换产品清场,应基于风险评估的原则，根据被清洗产品的特性制订适宜的清洗方法,共用设备容器等清洗方法必须经过验证，同时物料残留的分析方法也要经过验证，利用经过验证的清洗方法实施清洗时,每次换产可不必验证，但要抽查关键部位的物料残留。,2012.8.3,四、换产品清场,3 每台/套设备建立清洗记录。清场时，填写清场记

29、录,按清洗规程要求进行目检和残留物料检验；车间质量监督人员复查，填写清场检查表，合格后签字认可；QA人员检查合格后签发清场合格证，方可进行下一产品的生产，并更换产品标识牌。,2012.8.3,四、换产品清场,c) 文件：生产现场无前次产品遗留的文件，如SOP、BPR等。 d) 生产设备及管路：按经过验证的规定的方法进行清洗，设备管路阀门等内外清洁，更换所有软接、离心滤包等专用物品。 e) 工具容器：移走前次产品专用的可移动的物品，生产或取样工具、容器等；使用适宜的清洗剂或溶剂对所有工具（包括共用的、不共用的）进行清洗，使内外清洁，无前次产品残留物。,2012.8.3,五、案例,上海华联药厂药物

30、损害事件 2007年7、8月份，国家药品不良反应监测中心分别接到上海、广西、北京、安徽、河北、河南等省的报告，反映部分医院在使用上海医药(集团)有限公司华联制药厂部分批号的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后，一些白血病患者出现行走困难等神经损害症状。国家食品药品监管局和卫生部联合发出通知，暂停生产、销售和使用华联制药厂部分批号的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。9月5日，卫生部和国家食品药品监管局再次发出通知，暂停生产、销售和使用该厂所有批号的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。,2012.8.3,事件原因：经过调查，甲氨蝶呤、阿糖胞苷鞘内注射后引起的损害，与两种药品的部分批号产品中混入了微量硫酸长春新碱有关，与清场、标识等有

31、关。 事件结果：最终该厂的药品生产许可证被吊销，没收该厂的违法所得，并给予按照药品管理法最高处罚外， 相关责任人被处理。,2012.8.3,质量管理体系之 -厂房与设施设备系统 的管理,2012.8.3,洁净室的管理 制药用水的管理,2012.8.3,洁净室管理,2012.8.3,定义 洁净级别的区域划分 洁净室（区）洁净度的检测 洁净室（区）温度、湿度及压差控制 洁净室的管理 与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气、惰性气体的管理,2012.8.3,一、定 义,定义 洁净室（区）clean room (zone)：对尘粒及微生物污染规定需进行环境控制的房间或区域。其建筑结构、装备及其使用均具有

32、减少对该区域内污染源的介入、产生、滞留的功能。其他相关参数诸如：温度、湿度、压力也有必要控制。,2012.8.3,一、定 义,洁净度cleanliness：洁净环境中单位体积空气中含大于或等于某一粒径的悬浮粒子的统计数量来区分的洁净程度。 局部空气净化 localized air purification：仅使室内工作区域特定的局部空间的空气含悬浮粒子浓度达到规定的空气洁净度级别的方式。,2012.8.3,一、定 义,悬浮粒子 airborne particle：用于空气洁净度分级的空气悬浮粒子尺寸在0.1m1000m的固体和液体粒子。对于悬浮粒子计数测量仪，一个微粒球的面积或体积产生一个响应

33、值，不同的响应值等价于不同的微粒直径。,2012.8.3,一、定 义,静态at-rest：静态：洁净室（区）在净化空气调节系统已安装完毕且功能完备的情况下，但是没有生产设备、原料或人员的状态。 动态operational：洁净室（区）处于正常生产状态，设备在指定的方式下进行，并且有指定的人员按照规范操作。 沉降菌 settling microbes:通过自然沉降原理收集到活微生物粒子，通过专用培养基，在适宜的生长条件下繁殖到可见的菌落数。,2012.8.3,一、定 义,警戒限度 alert levels：系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准

34、。 纠偏限度 action levels：系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。,2012.8.3,2010版GMP 洁净级别及监测,高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值）。应有数据证明单向流的状态并经验证。在密闭的隔离器或手套箱内，可使用较低的风速。,物料应当由指定人员签名批准放行,GMP,A级,指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。,B级,指无菌药品生产过程中重要程度

35、较低操作步骤的洁净区。,C级,D级,指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。,2012.8.3,空气悬浮粒子的标准规定,GMP,2012.8.3,微生物监测的动态标准,GMP,2012.8.3,三、洁净室（区）洁净度的检测,洁净室（区）内每一个房间，包括缓冲间均应定期检测。 洁净室（区）内一般分洁净生产区和洁净辅助区，洁净生产区指物料暴露环境，一般包括：结晶室、离心间、干燥间、待检室、包装室，制剂灌装间、配药间、称量间等，洁净辅助区指除物料暴露环境的其他洁净房间，一般包括缓冲间、通道、内楼梯、二次更衣室等，洁净级别要求与相应生产环境的级别一致。,2012.8.3,四、洁净室（区）温度

36、、湿度及压差控制,洁净室(区)温度与湿度 根据产品特性、生产工艺对洁净室(区)温、湿度进行控制，有特殊要求的应制订适宜的温度和相对湿度标准，无特殊要求的温度可控制在1826C。,2012.8.3,四、洁净室（区）温度、湿度及压差控制,压差 根据工艺布局配备有指示压差的装置，并应标注合格警戒限度。洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。,2012.8.3,五、

37、洁净室的管理,药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。 洁净室应当配置空调净化系统 室内应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，应当避免出现不易清洁的部位，避免积尘，便于有效清洁。,2012.8.3,五、洁净室的管理,洁净室（区）内地面、墙壁等内表面，以及洁净室（区）内使用的工器具、清洁工具等应定期进行消毒，消毒剂定期更换，防止产生耐药菌株。 洁净室（区）内配备的水池、地漏应便于清洗。 洁净室（区）内人员数量应严格控制。,2012.8.3,六、与药品直接接触的干燥用空气、压缩空气、惰性气体的管理,洁净级别至少应符合生产相应产品的级别。 应无水无油,2012.8.3,制药用

38、水的管理,2012.8.3,1 定义,工艺用水药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。 饮用水为天然水经净化处理所得的水,其质量符合国家生活饮用水卫生标准。 纯化水为饮用水经蒸馏法、反渗透法、离子交换法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂。 注射用水为纯化水经蒸馏所得的水。应符合细菌内毒素试验要求。,2012.8.3,2 制药用水的适用范围,2012.8.3,2 制药用水的适用范围,2012.8.3,3 纯化水、注射用水的要求,（1）水的制备、储存和分配应能防止微生物滋生和污染； （2）系统应形成闭路循环，应考虑系统的运行方式和消毒方式，消毒方式要明确，比如巴氏消毒、

39、蒸汽消毒、臭氧消毒等； （3）管路的设计应有一定的倾斜度（一般为0.1-0.3%），应保证能放空管路中的存水；,2012.8.3,3 纯化水、注射用水的要求,（4）储罐、管路应无毒、耐腐蚀，抛光度和材质应符合要求，最好为316L不锈钢，分配系统中阀门应采用隔膜阀； （5）管道应采用氩弧焊接，抛光度应符合要求 （6）纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。,2012.8.3,3 纯化水、注射用水的要求,（7）纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水应采用循环，注射用水应采

40、用70以上保温循环。 （8）制水设备及其输送系统的清洗、消毒的方法、周期应当经过验证，并按照经验证过的清洗操作规程对纯化水、注射用水系统进行定期清洗、消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理，并有记录。,2012.8.3,质量管理体系之 -质量保证系统管理,2012.8.3,产品投诉与召回的管理,产品放行的管理,验证、偏差、变更的管理,风险控制的管理,文件体系的管理,2012.8.3,一、 文件管理体系,2012.8.3,定义 公司的文件结构 文件管理的一般要求 文件管理的内容,2012.8.3,一、定义,文件：信息及其承载媒体。 示例：记录、规范

41、、程序文件、图样、报告、管理标准、SOP、工艺规程、质量标准。,2012.8.3,一、定义,工作中经常会碰到的一些文件名称定义： SOP:又称标准操作规程，经批准用来指导设备操作、维护与清洁、验证、环境控制、取样、检验、生产等药品生产活动的通用性文件。 BPR:指批生产记录，用于记述每批药品生产、质量检验和放行审核的所有文件和记录，可追溯所有与成品质量有关的历史信息。,2012.8.3,一、定义,工艺规程：为生产特定数量的成品而制定的一个或一套文件，包括生产处方、生产操作要求和包装操作要求，规定原辅料和包装材料的数量、工艺参数和条件、加工说明（包括中间控制）、注意事项等内容。 DMF:药物主文

42、件，应国际药品注册相关法规要求向出口国政府部门或药品注册证（MA)持有人提供注册的一份反映药品化学、生产、控制及管理内容的综合性技术文件。,2012.8.3,二、 公司的文件结构,2012.8.3,二、 公司的文件结构,公司文件包含了公司的质量方针、质量目标，产品的工艺规程、产品的操作指导、产品的质量标准、产品的检验标准、产品的售后追踪与服务等个方面，涵盖了研发、生产、采购、贮存、销售、检验各个环节。,2012.8.3,三、文件管理的一般要求,文件应该被批准 文件应能够追溯 现场文件是有效的 文件是受控的,2012.8.3,四、文件管理的内容,（1）文件的起草、审核，批准 文字简练、明确、易懂

43、，符合企业活动的实际情况，格式与要求符合文件编写导则。 QA给定唯一文件号，规定分发范围、印刷数量，操作性文件需要规定生效日期、失效日期。 按照职责划分，由相关单位及人员进行审核批准。与质量有关的文件必须经QA审核、批准。较高层次的文件要由质量副总或总经理批准。,2012.8.3,四、文件管理的内容,（2）文件的印刷发放 完成文件的起草和审批，一般由QA负责印刷 。印刷完后，操作性文件QA需编制编号作为受控标识，编号一律使用兰色三位数字，编号盖于文件首页右上角，由001开始编号。 对操作性文件，QA负责在文件生效日期前及时下发到有关单位，QA和各单位建立“文件收发记录”，逐级登记、记录、发放到

44、使用人。,2012.8.3,四、文件管理的内容,文件原件及一份复印件交公司办档案室存档。 文件需要增加发放数量时，申请单位填写文件复制审批表，说明增加的原因和数量，经QA分管人员批准后，由QA复制并发放。,2012.8.3,四、文件管理的内容,（3）培训 培训应在文件批准后与生效前之间实施，并做好培训记录。根据文件修订的深度和广度，确定培训的程度，修改多的由修订单位和人力资源部组织培训，简单换版的由各使用单位组织适用人员培训 。,2012.8.3,四、文件管理的内容,（4）保管使用 文件持有部门或个人要保管好文件，做到整洁、不得随意注释、涂画，不缺页、不丢失、不做未经批准的更改。 各种文件、记

45、录的填写应及时、真实、永久、完整、清晰，并且要有填写日期和填写人签名。记录要使用不能擦拭的笔，如钢笔、中性笔等填写，不能用铅笔填写。 记录要按规定进行修改，并保持原数据清晰可见，不准用刀片刮、修正液等方式修改。保证追踪性。,2012.8.3,四、文件管理的内容,（5）文件变更 年度文件评审，对于管理性标准的，QA每年下发文件评审表 ，相关部门对文件的适用性进行审核，以决定是否修改换版。 文件运行过程中，如果发现有缺陷、法律法规或上级文件有变化，由QA随时组织修订。对文件不适宜的条款公司员工可向原起草部门或QA提出修改建议，由QA组织进行修改。,2012.8.3,四、文件管理的内容,（6）收回和

46、销毁 在新版文件生效的同时，废止的文件按原文件的发放渠道收回，并在文件收发记录上登记。 需留作参考的废止文件须加盖“作废”标识，并在文件发放记录“备注”栏登记；但留作参考的废止文件不得在工作现场出现。,2012.8.3,四、文件管理的内容,总结： 药品生产过程中，文件既是规范及指导生产操做的依据，也是追踪及反映药品生产过程的证据。 文件是企业的“法”，质量体系对文件的要求就是有法可依、依法操作、按法记录。,2012.8.3,二、风险控制的管理,2012.8.3,一、定义 二、管理内容与方法 三、风险管理的应用,2012.8.3,一 、定义,风险 Risk: 伤害（harm）出现的可能性和严重性

47、 质量风险管理 Quality Risk Management:在产品生命周期内，对药品的的质量风险进行评估，控制，交流和评审的系统程序 产品生命周期Product Lifecycle:产品所经历的所有阶段，包括最开始的开发阶段，后来的批准前阶段，批准后阶段，再到产品的终止。 风险接受 Risk Acceptance:接受风险的决定,2012.8.3,一 、定义,风险分析 Risk Analysis:与确定的危害(the identified hazard)相关的风险估计 风险评估 Risk Assessment:在风险管理过程中，对用于支持风险决定的信息进行组织的系统程序 风险交流 Risk

48、 Communication:在决策者和其它涉众（stakeholder）之间进行的风险和风险管理方面信息的交流和共享 风险控制 Risk Control:执行风险管理决定的措施,2012.8.3,一 、定义,风险降低 Risk Reduction: 为了降低伤害（harm）出现的可能性和严重性而所采取的措施 风险检查 Risk Review: 风险管理程序中需要考虑新知识和经验的阶段 风险控制 Risk Control:执行风险管理决定的措施,2012.8.3,二、管理内容与方法,1 质量风险管理的两大主要原则是： 质量风险的评估最终都需要和保护患者联系起来。 质量风险管理程序的努力程度，正

49、式程度和文件化水平应当和风险的水平相当，并要以科学知识为基础。,2012.8.3,2质量风险管理程序,2012.8.3,二、管理内容与方法,（1）启动质量风险管理程序 定义问题和/或风险问题 收集潜在的危害 定义决策者将如何使用这些信息，评估和结论 确定一位领导和必要的资源 指定风险管理程序的时限和交付日期,2012.8.3,二、管理内容与方法,（2）风险评估 什么将会出现问题？ 将会出现问题的可能性是什么？ 后果将是什么？,2012.8.3,二、管理内容与方法,（3）风险控制 风险是否在可接受水平之上？ 可以采取什么措施来降低，控制或消除风险？ 在利益，风险和资源之间的合适平衡是什么？ 在控

50、制已确认风险时是否会导致新风险的出现？,2012.8.3,二、管理内容与方法,（5）风险交流 在决策者及其它有关方进行风险及其管理方面信息的交换和共享 。 （6）风险审查 应对风险管理程序的输出结果进行审查，以考虑新的知识和经验。,2012.8.3,二、管理内容与方法,（7）风险管理工具 可应用的包括但不限于以下方法： 失败模式和影响分析（FMEA）； 失败模式，影响和关键性分析（FMECA）； 失败树分析（FTA）； 危害分析和关键控制点（HACCP）；,2012.8.3,三、风险管理的应用,1 在质量管理活动中运用风险管理 文件编制：评估法规符合性，确定SOP是否需要修改，是否适用等。 培

51、训和教育：根据员工的受教育程度、经验和工作习惯确定培训和后续培训的需求以及是否需要对先前的培训进行阶段性评估（如，有效性）。判断员工的培训，经验，资格和体能是否能可靠地完成其操作，是否不会对产品的质量产生负面影响。 质量缺陷：为识别，评价和交流可疑的质量缺陷，如投诉，不良趋势，偏差，OOS 结果等对质量的可能影响等。,2012.8.3,三、风险管理的应用,变更管理/变更控制：根据在药物开发和生产过程中积累起来的知识和信息对变更进行管理。评估变更对最终产品有效性的影响。评估厂房，设备，物料，生产工艺的变更或进行技术转让时对产品质量的影响。确定在实施变更时，所要采用的适当措施，比如，补充检测，（再

52、）确认，（再）验证以及与法规部门交流等。,2012.8.3,三、风险管理的应用,2 在开发过程中应用质量风险管理 选择最佳产品设计和工艺设计 评估在工艺放大和技术转让时是否需要进行补充试验（比如，生物等效性，稳定性） 3 在设备、设施的管理中应用质量风险管理 设备设施的设计 厂房的卫生方面,2012.8.3,三、风险管理的应用,厂房/设备/公共系统的确认 校准/预防性维护 计算机系统和电脑控制设备 4在物料管理中应用质量风险管理 供应商和合同制造商的评估和评价 起始物料：评估起始物料变化的相关差异和可能的质量风险（比如：使用年限，合成路线） 辅料的选择：辅料生产厂家的质量保证能力等,2012.

53、8.3,三、风险管理的应用,5 在生产过程中应用质量风险管理 验证 过程取样检测 6在实验室控制和稳定性研究时应用质量风险管理 稳定性研究 OOS 结果 有效期和复验期,2012.8.3,三、风险管理的应用,7在包装和贴签时应用质量风险管理 包装的设计 标签控制 8 在持续改进时应用质量风险管理 确定，评价和再评价整个产品生命周期内的关键参数（比如：产品和工艺从研究，到开发，再到生产）。,2012.8.3,三、验证、偏差、 变更的管理,2012.8.3,验证管理,2012.8.3,一、定义,验证 (validation)：系指能证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的

54、有文件证明的一系列活动。 前验证（prospective validation）：亦称首次验证，系指一项工艺、过程、系统、设备或材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的验证 再验证 (revalidation)：系指工艺、过程、系统、设备或材料经过验证并在使用一段时间后进行的，旨在证实己验证的状态没有发生漂移而进行的验证。,2012.8.3,一、定义,回顾性验证 (retrospective validation)：指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。 同步验证 (Concurrent validation)：指在生产中某项工艺运行的同时进行的验证，

55、既从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的活动。 工艺验证 (process validation)：亦称过程验证，指与加工产品有关的工艺过程的验证。,2012.8.3,一、定义,设计确认（DQ）（Design Qualification）：通常指对项目设计方案的预审查，包括平面布局、水系统、净化空调系统、待订购设备系统设计文件（包括图纸）对生产工艺、需求、GMP要求的适用性的审查。 安装确认 (IQ)(Installation Qualification)：主要指机器设备安装后进行的系统检查及技术资料的文件化工作。 运行确认 (OQ)（Operationa

56、l Qualification）：是证明设备或系统各项技术参数能否达到设定要求而进行的各种运行试验及文件化工作。,2012.8.3,一、定义,性能确认 (PQ)(Performance Qualification)：是为了证明设备、系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和试验。 最差状况（Worst Case）：系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正常运行时可能发生。如纯化水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大，故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。,2012.8.3,一、定义,验证方案 (Validation Protocol)：指

57、为实施验证而制定的一套包括待验的科目(系统、设备或工艺)、目的、范围、标准、步骤、记录、结果、评价及最终结论在内的文件。 验证总计划（Validation Master Plan）也称验证主计划或项目验证规划，是项目工程或某车间/产品整个验证计划的概述，使整个项目、车间/产品各个验证项目有组织，有计划，有步骤的进行，依据预先规划进行起草、审批和实施。 产品生命周期：产品从最初的研发、上市直至退市的所有阶段。,2012.8.3,二、验证的基本原则,基于风险评估的原则 厂房、仓库、设施、设备、检验仪器以及与质量有关的事宜应经过确认和验证，应采用经过验证的生产工艺、规程和检验方法进行生产、操作和检验

58、，并保持持续的验证状态。 当影响产品质量安全性的因素变更时，应评估变更可能引发的对产品质量、药效、安全性等方面所造成的潜在影响，进行确认或验证。 定期进行再验证，确保能够持续稳定符合预期用途和注册要求，以及GMP要求。,2012.8.3,三、验证组织,每一个验证要成立验证小组，验证小组设组长一名或两名，其中一人由质量部门负责人担任，其余来自验证相关部门人员（如QA、QC、设备、车间等部门）组成一个验证小组。主要负责验证的总体策划与协调，验证文件的审核与批准，并为验证提供足够的资源。,2012.8.3,四、验证总计划,验证总计划规定了某个阶段与某药品生产及质量控制相关的各个方面的验证工作安排。

59、新建项目或新建生产线需由QA和项目组组织编制验证总计划 对于常规产品或单位，一般每年年初QA编制验证总计划,2012.8.3,四、验证总计划,验证总计划内容： 简介 验证的目标及接受/合格标准 组织机构及其职责 验证的原则要求 验证范围 相关文件 验证所需要的培训各项验证要求的时间进度计划,2012.8.3,五、设计确认（DQ）,根据GMP要求、设定的目标等全面审查设计的合理性，审查厂房布局、设计中所选用的设备和系统的性能及设定的技术参数、计量仪表等是否符合GMP要求，是否适合产品、生产工艺、维护保养、清洗、消毒等方面的要求。 设计确认后如发生变更，则需要由机动部或项目组组织进行再确认，并保留相关记录。,2012.8.3,六、设备/设施的安装和运行确认（IQ、OQ）以及性能确认（PQ）,对于新安装的制剂生产的主要设备，原料药生产的主要设备，要进行相应的IQ、OQ、PQ 对新安装或改造的空气净化系统、纯化水系统、注射用水系统、以及与物料直接接触