维生素AD同补的应用及必要性

1、维生素AD同补 的临床应用和必要性,张会丰 河北医科大学第二医院儿科 内分泌及营养生长发育专业 河北省儿童糖尿病诊断治疗中心,Holick, MF. Molecular Aspects of Medicine. Dec 2008. 29(6). 361-368.,VitD作用,调控细胞生长 防止癌症,调控免疫功能 抗感染 防止自身免疫性疾病,钙磷代谢 骨健康 血压 胰岛素合成 糖尿病 心血管疾病,自分泌旁分泌作用,内分泌作用,维生素D不是维生素？！,维生素D与肾上腺皮质激素、性激素等一样为类固醇激素 均为核内受体激素 维生素D/25羟维生素D/1,25(OH)2D 组成维生素D内分泌系统 皮肤

2、-肝脏-肾脏-骨骼 1,25(OH)2D穿过靶细胞细胞膜 进入核内,与核内受体结合 激活了靶基因,发挥生物效应 披着维生素外衣的激素！,阿道夫 温道斯,1876 -1959,1889 -1945,维生素D结构 1928年诺贝尔化学奖,第二次世界大战,维生素D来源,膳食维生素D 天然食品维生素D含量 母乳 20 -80IU/L 蛋黄25IU/个 三文鱼 500-1000IU/100g 强化食品维生素D 含量,阳光维生素D 紫外线 使皮肤7-脱氢胆固醇 转化为维生素D3 成年白人暴晒10-12分钟 产生10,000IU 维生素D3,皮肤颜色和阳光暴露时间与维生素D产生,维生素D产量,产生同样数量维

3、生素D，需要时间不同,黄皮肤华人需要多少时间？,美国加利福尼亚州安纳伯格庄园,人群（儿童和成人）处于VitD营养不良状态,膳食VitD有限 阳光VitD是人体主要维生素D来源，一旦缺乏阳光照射，皮肤生成的内源性维生素D减少，机体必然维生素D缺乏 空气污染 高楼遮挡 户外活动少 冬季寒冷,国际VitD营养状况的七级分类法,1、严重VitD缺乏： 375 nmol/L,我国血清25维生素D参考值27.5-125nmol/L 国际确定的机体维生素D适宜状态50-250nmol/L,河北省0-5岁儿童血清25羟VitD水平, ,VitD缺乏75nmol/L,VitD缺乏50nmol/L,VitD缺乏2

4、7.5nmol/L, ,我省0-5岁儿童血清25 (OH)D年龄变化特点,血清25(OH)D四季变化,Cannell JJ, Vieth R, Umhau JC,et al. Epidemiol Infect. 2006,冬,春,夏,秋,10.1,5.1,血清25（OH）D50nmol/L,维生素D补充,美国预防策略 2008年美国儿科学会 生后即可开始 0-1岁儿童维生素D的摄入量最低为400IU/d 从前为200IU/d 1岁及以上儿童至少为600IU/d 中国预防策略 生后2周开始服用VitD 400IU，到2岁 夏季户外活动较多时，不必补充VitD,VitD推荐量增加,我国维生素D缺乏

5、性佝偻病防治建议 婴幼儿维生素D缺乏的预防措施为： 生后2周至2岁，VitD补充量为400IU/d 我国强调“2岁前”补充VitD，不强调儿童和青少年补充 孕妇处于VitD营养不足状态 母体转运到胎儿的VitD量不足 新生儿VitD储备不足 美国儿科学会强调：从出生即开始补充VitD 而不是推迟到生后几周 从一出生就开始补充VitD，并持续到整个青春期,VitD应用时间提前,VitD推荐量,2000年中国营养学会,VitD推荐量（IU/d）,2013年5月中国营养学会,VitD推荐量,2010年11月美国科学院,2011年6月美国内分泌学会“指南”,2008年我国VitD缺乏性佝偻病防治建议,

6、维生素D剂型,VitD制剂,VitD制剂：口服和肌注两类 口服制剂：4类vitD制剂 1、维生素A、D复合制剂 2、单纯维生素D制剂（普通剂量和大剂量，两种） 3、维生素D+钙复合制剂 4、活性维生素D制剂 骨化三醇（ 1,25-二羟维生素D ） 阿法骨化醇（1-羟基维生素D）,维生素AD滴剂（胶囊型） 维生素A与维生素D的适宜比例为3:1 每粒胶囊 维生素A/D: 1500/500IU、2000IU/700IU 预防用药 治疗用药 用法：每天1粒；隔日一粒；每天2粒；每周7粒？,VitAD制剂,维生素D针剂 规格：30万IU、60万IU 用法：20万30万IU 已不推荐使用,VitD注射剂,

7、阿法迪三（阿法骨化醇）1 a(OH)D 是一种人工合成的活性维生素D3的前体 肝内25羟化酶的作用下生成1,25(OHD发挥作用 活性维生素D 不推荐用于维生素预防用药 治疗用药，服用一个月后必须复查血、尿钙、磷 用于某些特殊佝偻病或甲状旁腺功能低下,活性VitD制剂,如何选择维生素D制剂,VitD与1,25-(OH)2D作用机制和方式不同 内分泌，自分泌/旁分泌 1,25-(OH)2D只能解决钙磷代谢问题 不能体现维生素D更广泛的生物学作用 VitD与1,25-(OH)2D关系相当于面粉和葡萄糖的关系 治疗维生素D缺乏佝偻病不建议使用1,25-(OH)2D制剂,推荐选择普通vitD，不选活性

8、vitD 低钙抽搐时，可选活性VItD,不同维生素D剂型的作用机制,普通维生素D机体健康作用,活性维生素D骨健康作用,普通维生素D,骨化三醇 阿法骨化醇,神经系统发育迟缓 免疫低下 易合并感染,钙 磷 代 谢,普通维生素D制剂 活性维生素D制剂,如何选择维生素D制剂,我国人群也普遍缺乏VitA 维生素A的推荐量为1500-4500IU 0-1岁 维生素AD剂型每粒含A 1500IU、D500IU 1 岁以上维生素AD 剂型每粒含A 2000IU、D700IU 维生素AD剂型所含的VitA恰好在VitA推荐量范围 在常规补充维生素D同时，可以兼顾补充人体维生素A,推荐选择维生素A D复合制剂,维

9、生素D中毒,London 1889,Idaho 1989,严重维生素D缺乏佝偻病已经罕见 当发现明显佝偻病时，要考虑到其他情况,过去 短期内多次给以大剂量维生素D治疗佝偻病 预防量过大，每日摄入维生素D过多 或大剂量维生素D数月内反复肌注 现在 骨骼代谢性疾病或内分泌疾病诊误诊为佝偻病 长期大剂量摄入维生素D,VitD中毒原因,VitD中毒,营养素摄入量过大，尤其是脂溶性物质 可能对机体造成潜在损害 必须关注VitD摄入过量的潜在危险或毒性 过去我国曾报道较多VitD中毒病例 VitD中毒病理基础是高钙血症 高血钙导致一系列症状和体征,早期表现：厌食、恶心、厌食、倦怠、烦躁不安、低热、呕吐、便

10、秘，体重下降 重症：惊厥、血压升高、心律不齐、烦渴、尿频、夜尿，甚至脱水、酸中毒 尿常规检查：蛋白质、红细胞、管型等， 严重者：慢性肾功能衰竭，死亡,VitD中毒,VitD毒性,VitD中毒的原因：一次或多次、较大剂量口服或注射VitD 曾有VitD中毒患儿，每月一次VitD注射，数月 VitD数月的累积量在120万单位以上 无论是1986年婴幼儿佝偻病防治方案 还是2008年VitD缺乏性佝偻病防治建议 都不会造成VitD过量或中毒,VitD毒性,婴幼儿口服维生素D，5000IU/d，持续6个月以上 VitD累积剂量0.5万180天（6月）为90万IU以上 婴儿4万 IU/d，1个月，可能中

11、毒 VitD累积剂量4万 30天（1月）为120万IU以上 敏感体质者，4000IU/天，3月，可能中毒 VitD累积剂量0.4万90天（3月）为36万IU以上 以目前我国常用VitD制剂计算 500-700IU365天: 18万IU-25万IU 夏秋季停服,VitD毒性,VitD是很安全的 除非大剂量、长时间应用 阳光暴露不会导致VitD中毒 我国目前存在的问题: 在VitD尚未补充够量的前提下 家长开始担心VitD中毒,严格控制大剂量维生素D应用，慎用或不用 两次大剂量用药间隔至少 1 个月以上 监测血清钙、磷，碱性磷酸酶，尿钙、PTH等 使用大剂量维生素 D 治疗后 长期口服维生素D 2

12、,000 IU/d 或以上者 大剂量维生素 D 治疗无效者，应排除其他疾病 监测血清25-OHD水平,维生素D中毒预防,维生素D中毒治疗,立即停服维生素D 限制钙的摄入，包括减少富含钙的食物摄入 口服氢氧化铝或依地酸二钠 减少肠钙的吸收 口服泼尼松 抑制肠内钙结合蛋白合成，降低肠钙吸收 维持水电解质平衡,维生素A补充,VitA,维持视觉 维持上皮细胞结构的完整性 缺乏时，可引起上皮组织改变 如腺体分泌减少，皮肤干燥，角化过度及增生，脱屑等 促进生长发育，维持正常免疫功能 缺乏A儿童较正常儿童发育迟缓、易患贫血、传染病 调节铁蛋白合成和细胞分化,VitA功能,Vitamin A is invol

13、ved in,immune function vision Reproduction cellular communication,Vitamin A,supports cell growth and differentiation playing a critical role in the normal formation and maintenance of the heart, lungs, kidneys and other organs,vitA缺乏症 体内vitA缺乏所致 以眼和皮肤粘膜病变为主的全身性疾病 多见于14岁小儿 亚临床状态vitA缺乏 仅表现为免疫功能下降而无典型的

14、临床表现,vitA缺乏,经济发达国家，膳食VitA供给量也处于边缘不足状况 VitA缺乏仍然是危害儿童健康的普遍问题 典型VitA缺乏症，少见 主要是亚临床VitA缺乏症 2002年，6岁以下儿童，维生素A缺乏率11.7% 亚临床维生素A缺乏率40.6% 中国为轻度、中度亚临床维生素A缺乏国家,VitA缺乏状况,动物性食物：维生素A 肝脏、蛋黄、乳制品和鱼肝油 植物性食物：胡萝卜素 红、黄、绿色蔬菜；橙色水果 蔬菜：胡萝卜、南瓜、荠菜、菠菜、西红柿、辣椒 水果：芒果、桔子等 胡萝卜素到维生素A的转化率12-20：1,vitA来源,动物性食物 含vitA丰富食物不多，不是日常膳食，所占比例不大

15、植物性食物 胡萝卜素，人体vitA主要来源 胡萝卜素转化率比较低，影响总vitA供给状况 我国第三次全国营养调查的资料表明 人均vitA摄入只占供给标准值60%,人体所需要的vitA有两个来源,Vit参考摄入量（DRIs）,中国居民膳食vit推荐摄入量（1ug=3.3IU） 0-1岁 1200 IU/d 1-3岁 1500 IU/d 4-6岁 1800 IU/d 7-9岁 2100 IU/d 10-14岁 男童 2400IU/d 10-14岁 女童 2100 IU/d 不包括各类胡萝卜素转化为维生素A的当量,Vit可耐受最高量,中国营养学会 儿童 6000U/d 成年人 9000U/d 孕妇

16、7200U/d 美国儿科学会 0-3岁 2000U/d 4-8岁 3000U/d 9-13岁 6000U/d 14-18岁 9000U/d,Vit缺乏的防治,经常食用肝脏等动物性食物。少儿不宜! 经常使用绿叶蔬菜、橙色水果。少儿不愿意！ 维生素A缺乏地区 1、每天补充1500U/d维生素A 2、每6个月一次性口服10万-20万U维生素A 3、患麻疹、结核等感染性疾病时，及早补充维生素A 维生素A缺乏的治疗 首剂2.5万-5万，连服2日 维持量4500U/d,-19-,成人多为服用大量动物肝脏和鱼类肝脏而中毒 儿童多为维生素AD制剂服用不当引起 中毒剂量有一定的个体差异，有体质敏感个体 急性中毒

17、 婴幼儿，一次服用VitA超过10-30万IU，60粒- 200粒/次 成人，一次服用VitA超过30-100万IU， 慢性中毒 婴儿1.2-5万IU/d，连服数月，8粒-33粒/d，3个月 婴幼儿5-10万IU/d，超过6个月，30粒-60粒/d 敏感婴幼儿，2.5万IU/d，30天 成人 5-10万IU/d，连服数月,VitA 中毒,-19-,羊肝、牛肝每100克（2两）含VitA5万IU以上 一次大量摄入动物肝脏有发生VitA过量危险 摄入植物性食物，不会造成VitA中毒 胡萝卜素转变为VitA，（晒太阳不会VitD中毒） 胡萝卜素血症，皮肤黄染,VitA 中毒,维生素A过量会降低细胞膜

18、和溶酶体膜的稳定性 导致细胞膜受损 引起皮肤、骨骼、脑、肝等多脏器组织病变 脑受损可致颅压增高 骨组织变性引起骨质吸收、变形、骨膜下新骨形成 血钙、尿钙上升 肝组织受损引起肝脏肿大，肝功能改变,VitA 中毒,急性维生素A过多症 儿童一次剂量超过30万IU即可能发生 临床表现在摄入后68小时，至多在12天内出现 主要有嗜睡或过度兴奋，头痛、呕吐等颅高压症状 脑脊液检查压力增高 细胞数正常，蛋白质偏低，糖正常,VitA 中毒,多因不遵医嘱长期摄入过量维生素A制剂引起 常见表现：胃纳减退，体重下降，偶尔有皮肤干燥 脱屑、皲裂、毛发干枯、脱发、齿龈红肿、唇干裂和鼻出血 等皮肤粘膜损伤现象 长骨肌肉连接处疼痛伴肿胀 脑脊液检查可有压力增高 肝功能检查可出现转氨酶升高，严重者可出现肝硬化表现 血钙和尿钙可升高,VitA 中毒,维生素A过多症一旦确诊，应立即停止服用 维生素A制剂和含维生素A的食物 急性维