雌激素在妇科内分泌临床上的应用.ppt

1、1,雌激素在妇科内分泌临床上的应用,广州最好的妇科医院,2,主要内容,功能失调性子宫出血围绝经期性激素治疗其他,3,正常月经的发生,在大脑,HPO轴的调控下卵巢内卵泡发育卵泡期分泌雌激素作用于子宫内膜增殖期变化排卵后形成黄体,分泌雌,孕激素内膜成熟转化为分泌期若卵子未受精,黄体萎缩,雌,孕激素水平下降内膜失去支持而脱落,表现为月经,4,下丘脑,垂体促性腺激素释放激素(GnRH),垂体,促性腺激素,FSH,LH,孕激素,雌激素,中枢皮层,生殖内分泌轴,？,育龄期,5,正常月经的自限机制,在性成熟期，正常卵巢周期，通过有序的雌、孕激素分泌（量、时间）影响子宫内膜，控制月经的周期现象,6,特点,完整

2、的内膜经历生长，分化和萎缩的过程内膜各部位变化同步与卵巢内卵泡的生长、发育，黄体的形成和退化及其雌、孕激素的内分泌活动同步引起月经出现的变化环节与导致月经结束的环节关联。血管收缩内膜缺血、出血开始内膜塌陷，表面形成凝血因子。下周期的雌激素修复内膜月经结束。,7,特点,内膜改变：整体性，有序性，同步性周期性正常月经出血有自限性周而复始,8,青春期HPO轴功能特点,初潮标志HPO各部位之间已建立了功能联系，但未成熟下丘脑对性激素负反馈机制敏感性进一步降低LH脉冲式分泌逐渐建立正反馈机制逐渐成熟HPO轴在人群中普遍成熟并稳定约需要5年以上时间,9,HPO轴始建特点,HPO轴复杂而精密的调节关系并不稳

3、定,易受各种内外环境的影响而发生功能失调部分少女出现功血,10,绝经过渡期HPO轴衰退过程,约绝经前10年,卵巢功能即出现衰退征象第一阶段:E相对过多第二阶段:E波动第三阶段:E低水平HPO轴系的衰退正反馈首先失调失去负反馈,11,HPO轴的衰退,黄体功能不足的周期逐渐增多无排卵周期逐渐增多月经改变，部分人出现无排卵月经或者功血卵泡耗竭而绝经平均经历约4年,12,功能失调性子宫出血定义,中枢下丘脑垂体卵巢轴（HPO）系神经内分泌失调卵巢局部调控异常子宫局部调控异常而发生的一类子宫异常出血,13,分类,无排卵型功血(80%,主要发生于青春期与绝经过渡期，少数在育龄期)有排卵型功血(主要发生于生育

4、期),14,无排卵型功血发病的主要原因,青春期功血：未建立正反馈绝经过渡期功血：卵泡对促性腺激素敏感性降低,15,无排卵功血的出血机制,单一雌激素作用下的内膜失去了上述正常改变内膜生长脱落无规律性血管舒缩功能失调出血、止血、凝血和纤溶系统失调前列腺素的代谢失调合并炎症等其它因素,16,突破性撤退性,出血表现形式,17,子宫异常出血的表现无排卵型,周期：规律（无排卵月经）不规律：长短不一可有出血前长期闭经出血期：长短不一，有时可长达数月血量：多少不定，有时伴有大血块伴随症状：如继发缺铁性贫血（血色素可低至30-40g/L），可伴有头晕、乏力、心悸、失眠等长期及过多的雌激素影响：盆腔充血，导致下腹

5、坠胀，面部或四肢浮肿，乳房涨痛，情绪波动，烦躁、多梦、失眠等,18,子宫异常出血的表现有排卵型,排卵型月经过多经前出血经后出血排卵期出血,19,功能失调性子宫出血的诊断和鉴别诊断(1),无盆腔器官器质性病变,基础体温(BBT)单相,20,正常典型双相基础曲线,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,21,单相型基础曲线无排卵,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,

6、21,23,25,27,29,31,33,35,37,39,41,43,45,47,49,51,53,22,黄体不健的基础体温曲线经前出血,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,37,23,黄体萎缩不全的基础体温曲线经后出血,诊刮（月经第5日诊刮）,24,排卵期出血的基础体温曲线,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,25,卵泡期短的基础体温曲线,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9

7、,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,26,36,36.5,37,37.5,1,3,5,7,9,11,13,15,17,19,21,23,25,27,29,31,33,35,37,39,41,43,45,47,49,卵泡期长的基础体温曲线,27,黄体不健全的基础体温曲线,36,36.5,37,37.5,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,卵泡期也长，月经规律,28,青春期功血的鉴别

8、诊断（2）,血液病与妊娠有关的出血生殖器炎症肿瘤因用药不当引起的出血其它疾病引起HPO轴的改变或雌激素代谢失调,29,绝经过渡期功血的鉴别诊断（3）,恶性肿瘤良性盆腔疾病妊娠及其合并症生殖器官炎症医源性异常子宫出血其它全身性疾病血液系统疾病,30,有排卵型功血的鉴别诊断（4）,盆腔器官器质性病变:如子宫肌瘤，子宫内膜息肉，子宫内膜异位症，子宫肌腺病盆腔慢性炎症：如子宫内膜炎宫内节育器等,31,无排卵功血的处理青春期功血,止血：内膜生长法：雌激素内膜脱落法：孕激素（+雄激素）调整周期：周期性孕激素雌孕激素周期序贯联合短效口服避孕药诱导排卵，促进轴系功能成熟：孕激素，抗雌激素,32,无排卵功血的处

9、理绝经过渡期功血,*止血：内膜脱落法：孕激素（+雄激素）刮宫止血,取得内膜进行病理检查内膜萎缩法：孕激素*调整周期：周期性孕激素（+雄激素）雌孕激素周期序贯联合,33,无排卵功血的处理育龄期,*止血：内膜生长法：雌激素内膜脱落法：孕激素（+雄激素）刮宫止血同时取得内膜进行病理检查*调整周期：同前*促进排卵：用于要求生育者,34,以性激素疗法为主,单雌激素雌、孕激素周期序贯疗法雌、孕激素连续序贯疗法单孕激素口服短效避孕药,功血的治疗,35,常用雌激素制剂,36,常用雌激素制剂,37,.,雌激素在体内的代谢结合型：无生物活性（SHBG）游离型：具有生物活性肝脏代谢，肾脏排泄对天然雌激素肝脏工作负担

10、较小,38,天然雌激素的雌激素活性雌二醇（E2)、雌酮(E1)、雌三醇(E3)E2活性最强E1/E2=1/10E3/E2=1/100E1和E2在体内可互相转换E3是E2及E1的不可逆代谢产物,39,雌二醇,CH3-CH2-CH2-CH2-C-OH戊酸,=,O,天然雌激素vs.戊酸雌二醇,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,18,A,B,C,D,动物体内天然雌激素甾体核第18位有一碳原子,40,戊酸雌二醇的原料,谷固醇，胆固醇；来源于大豆的加工薯蓣皂苷元；来源于大豆和薯蓣,HarnmannBWetal.GynecolEndocrinal8(1

11、994)101-107,41,戊酸雌二醇的代谢过程,+,E2V,+,42,戊酸雌二醇与微粉化雌二醇药代的比较,600,400,500,300,200,100,2h,4h,6h,8h,绝经前生理雌二醇水平,雌二醇血浆浓度比较(补佳乐vs微粉化雌二醇),酯化雌二醇2mg(补佳乐)微粉化雌二醇2mg,HarnmannBWetal.GynecolEndocrinal8(1994)101-107,43,药代动力学,第一血浆高峰时：0.5-3小时第二血浆高峰时：6-8小时半衰期：约27个小时生物利用度：3%,44,无排卵型功血的处理雌激素内膜生长法,原理雌激素使子宫内膜生长修复内膜而止血用于严重贫血，待血

12、色素上升，仍需黄体酮撤退止血,45,无排卵型功血的处理雌激素内膜生长法,以补佳乐为例：4-6mg每8小时口服一次血止3天后减量，每3天减1/3量直至维持量1mg同时补铁以纠正贫血当血红蛋白提高至9g/dl以上可使用黄体酮撤退,1mgBid3天,46,无排卵型功血的处理孕激素内膜脱落法,原理用孕激素使增殖期或增生过长的子宫内膜转变为分泌期停药后子宫内膜按预定时期脱落（药物性刮宫）而达到止血,47,无排卵型功血的处理内膜脱落法（药物刮宫法),适用就诊时血色素高于8g的患者方法：黄体酮：20-40mg/日，肌注共37天，停药后撤退血如月经量，23天量多，7-10天血止其它孕激素：妇康，妇宁，安宫黄体

13、酮注意：黄体酮并非止血药,要按周期使用撤退出血量可能较多,48,无排卵型功血的处理调整周期,周期性孕激素雌孕激素周期序贯联合戊酸雌二醇1-2mg/日，21-28天MPA4-6/日,末10-12天克龄蒙口服短效避孕药如达英等,49,卵泡期用药：戊酸雌二醇1-2mgqd,用于子宫内膜修复不良的经后出血,50,补充小剂量雌激素可能有效戊酸雌二醇：由卵泡期开始补充雌激素,排卵期出血的处理-补充小剂量雌激素,51,围绝经期性激素治疗（HT）,52,月经紊乱,骨质疏松症,泌尿生殖道及皮肤萎缩,血脂改变,40岁,50岁末经,绝经后,55岁以后,血管舒缩症状,绝经过渡期,围绝经期,53,HT用于缓解潮热,出汗

14、,中重度潮热,建议药物治疗缓解有效性:90%潮热是HT是首选适应症,口服,经皮和不同HT配伍方案疗效相当,但阴道局部用药无明显疗效OC使用的提醒：适用于50岁以前的不吸烟妇女，早卵泡期FSH小于40IU/L即使是最低剂量的OC，生物效应也远高于HT，必须考虑到长时间OC对凝血功能，血脂的不良影响部分病人停药后,症状有不同程度反复,Treatmentofmenopause-associatedvasomotorsymptoms;PositionstatementofTheNorthAmericanMenopauseSocietyMenopause2004Jan-Feb;11(1):1133Coo

15、lcomfortManagingMenopause;2001:2426,54,HT用于缓解潮热,出汗雌激素剂量,疗效和起效时间与E剂量相关标准剂量雌激素疗效优于低剂量者标准剂量的E，若加入不同孕激素，不影响E的疗效注意血栓副作用可能刺激乳腺,Treatmentofmenopause-associatedvasomotorsymptoms;PositionstatementofTheNorthAmericanMenopauseSocietyMenopause2004Jan-Feb;11(1):1133,55,心悸,发病率在40%左右容易与心脏病混淆围绝经期心悸多伴随潮热，静息，定时发作者多心悸伴

16、随窦性心动过速，血压波动绝经后妇女心脏病发病显著上升,56,睡眠障碍,是围绝经期的突出症状发生率高于50%，为育龄期的2倍严重睡眠障碍发生率为1015%表现：入睡困难;睡眠中断易醒;睡眠呼吸暂停（SAS）危害：导致焦虑，抑郁等精神神经症状;工作效率降低,57,睡眠障碍,原因：雌激素低落松果体素分泌紊乱体温调节中枢功能紊乱HT治疗：有效改善与潮热，夜汗相关的睡眠障碍建议晚间使用HT，以利用其镇静作用,58,骨质疏松及相关症状,HT控制骨快速丢失预防绝经后骨质疏松症,59,绝经后尿失禁,尿失禁;既往多数非对照研究文献认为，HT可改善50%的张力性尿失禁症状可能对急迫性尿失禁更为有效反复下尿路感染下

17、尿路刺激综合征,60,绝经后生殖道萎缩及治疗,阴道干涩，痛痒，性交痛是常见症状局部，经皮肤，口服HT同样有效剂量越大，起效越快，但必须注意其全身作用，尤其是对子宫内膜的刺激HT效果优于单纯润滑剂适宜剂量和疗程有待循证实验结果个体化,61,HT方案,有子宫者雌孕激素周期序贯联合法雌孕激素周期连续联合法10-14天/日孕激素周期性应用10-14天/日无子宫者单用雌激素,62,绝经过渡期的序贯治疗：克龄蒙,雌激素2mg：戊酸雌二醇（E2V）-迅速起效,孕激素1mg：醋酸环丙孕酮(CPA)唯一的强抗雄激素活性的孕激素保护子宫内膜改善皮肤质量,63,克龄蒙的临床疗效-良好的周期控制,月经的不规则使女性对

18、HRT的耐受性差克龄蒙为绝经过渡期的妇女提供规律的可预知的月经周期,0,10,20,30,40,50,60,70,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,点滴出血,点滴出血和突破性出血,突破性出血,克龄蒙治疗：,点滴出血率和突破出血率低,%,出血病人百分率,（,n=585,）,Reference:Scheringdataonfile.Clinicalstudies83001,83121,84147.,64,克龄蒙足够剂量的雌激素对围绝经期症状的疗效,65,克龄蒙的临床疗效-戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮剂量的研究,对E2V和CPA三种剂量搭配进行研究A组：E2V2mg/日21+CPA1

19、mg日10（克龄蒙）B组：E2V1mg/日21+CPA0.5mg/日10C组：E2V2mg/日21+CPA2mg/日10随机、双盲对照研究，用药4个周期,Reference:P.R.Koninckx:Endometrialeffectsduringhormonereplacementtherpywithasequentialestradiolvalerate/cyproteroneacetatepreparation.Maturitas(1993);16:97-110,66,克龄蒙的临床疗效-戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮剂量的研究,结论三种剂量搭配均对缓解绝经期症状有效以A组（克龄蒙）效果最佳，P

20、0.001B组中有不规则出血发生三组均未出现明显副作用,Reference:P.R.Koninckx:Endometrialeffectsduringhormonereplacementtherpywithasequentialestradiolvalerate/cyproteroneacetatepreparation.Maturitas(1993);16:97-110,67,克龄蒙的临床疗效-戊酸雌二醇和醋酸环丙孕酮剂量的研究,结论对A组（克龄蒙）的子宫内膜进行检查萎缩型10%分泌型45%不规则分泌45%克龄蒙对子宫内膜有良好的保护作用,Reference:P.R.Koninckx:End

21、ometrialeffectsduringhormonereplacementtherpywithasequentialestradiolvalerate/cyproteroneacetatepreparation.Maturitas(1993);16:97-110,68,克龄蒙快速消除更年期症状,SchneiderHPG,Schmidt-GolbwitzerK.,Editors:SchnaderHPG,GemazzaniARBerlinDeGruyter(1992)17-28,更舒适,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,%潮热,月,3,6,9,12,在为期一年(n=

22、293)的多中心研究中病人潮热的百分率,60,50,40,30,20,10,月,3,6,9,12,在为期一年(n=293)的多中心研究中病人失眠的百分率,改善睡眠,%失眠,69,PharmaResearchReport7927(DataonfileatScheringAG),更满足,%生殖道萎缩,20,15,10,5,3,6,9,12,月,在为期一年(n=679)的多中心研究病人生殖道萎缩的百分率,25,克龄蒙快速消除更年期症状,性欲改善,35,30,25,20,15,10,5,0,3,6,9,12,%性欲降低的妇女,在为期一年(n=679)的多中心研究中性欲降低病人减少的百分比。,70,克龄

23、蒙足够剂量的雌激素对骨质疏松的作用,71,克龄蒙的临床疗效-预防骨质疏松症,0,10,20,30,25,35,45,55,65,75,85,骨折的发生率（1000妇女年）,髋骨,腕骨,雌激素水平下降和年龄增加导致骨折的危险性上升,髋骨和腕骨的骨折发生率随年龄的增加而上升,Reference:CummingsS.R.,In:OesteoporosisUpdate1987GenantHRed.SanFrancisco,RadiologyResearchandEducationFoundation7-12,72,克龄蒙的临床疗效-预防骨质疏松症,保存骨含量，降低骨折的发生率,全身骨含量测定,Refe

24、rence:CummingsS.R.,In:OesteoporosisUpdate1987GenantHRed.SanFrancisco,RadiologyResearchandEducationFoundation7-12,96,98,100,0,6,12,18,24,%骨密度,Climen,安慰剂组,73,克龄蒙的临床疗效-预防骨质疏松症,克龄蒙能阻止身体各部分骨质的丢失降低骨折的危险性,Climen组安慰剂组,Reference:RiisB.:Cyproteroneacetate,analternativegestageninpostmenopausalestrogen/gestagen

25、therapy.ClinEndocrinology1987;26:327-334,92,96,100,104,0,3,6,9,12,15,18,21,24,前臂近端,%,骨密度,92,96,100,104,0,3,6,9,12,15,18,21,24,前臂远端,%,骨密度,92,96,100,104,0,3,6,9,12,15,18,21,24,椎骨,%,骨密度,74,克龄蒙CPA对体重和皮肤的影响,75,克龄蒙的临床疗效-保持稳定的体重,绝经过渡期女性体重的改变,Reference:P.Monteleone,“Cosmeticissuesrelatedtohormonereplacement

26、therapy:skin,hairandbodycomposition,12,27,42,非脂肪组织,脂肪组织,总的身体重量（kg）,绝经前,围绝经期,绝经后,32,36,40,脂肪（%）,76,from:GambaccianiM,CiaponiM,CappagliB,PiaggesiL,DeSimoneL,OrlandiR,GenazzaniAR.Bodyweight,bodyfatdistribution,andhormonalreplacementtherapyinearlypostmenopausalwomen.JClinEndocrinolmetab82:414-417,1997.,

27、全身%脂肪块,躯干%脂肪块,用钙（对照组，n=12）或克龄蒙（HRT，n=15)治疗不同部位脂肪分布比例(meanse)*P0.01;*,P0.005(与相应的基础值相比）,0,观察月份,12,*,*,腿%脂肪块,臂%脂肪块,0,12,*,*,*,*,克龄蒙的临床疗效-保持稳定的体重,克龄蒙使脂肪呈女性化分布,77,PharmaResearchReport7927(DataonfileatScheringAG),10,5,10,5,%,%,3,6,9,12,周期,6,9,12,周期,减少油脂,清除痤疮,12个月治疗后病人主诉减少百分率,克龄蒙(n=72),E2/E3/NETA(n=78),3,克龄蒙的临床疗效-提供美丽、光洁的皮肤,改善雄激素相关的皮肤不适,78,总结,克龄蒙：为绝经过渡期的妇女提供规律的可预知的月经周期快速缓解围绝经期症状预防骨质疏松症保持稳定的体重，并使脂肪呈女性化分布改善皮肤质量,79,绝经后激素治疗：有子宫者：序贯法(年轻患者要求月经来潮者):戊酸雌二醇12mgqd后1014天孕激素周期联合法(子宫内膜较厚,要求月经来潮者):戊酸雌二醇