药理学进展之 新抗菌药物研究进展 邱老师 第二次 第十

新抗菌药物研究进展*1河南科技大学医学院▲

主要的抗菌药物3/19/2020河南科技大学医学院2▲

抗菌药物研究进展▲

抗菌后效应研究进展▲

抗菌药物耐药机制研究进展主要的抗菌药物3/19/2020河南科技大学医学院3包括青霉素类、头孢菌素类及其他β-内酰胺类，均具有β-内酰胺环。作用机制：β-内酰胺类均通过抑制细菌细胞壁粘肽（Mucopeptide)合成，导致细胞壁缺损而产生杀菌作用。3/19/2020河南科技大学医学院41.β-内酰胺类1.β-内酰胺类青霉素类：青霉素-G半合成青霉素口服耐酸青霉素：青霉素V·耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林···广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林抗铜绿色假单胞菌青霉素：羧苄西林抗革兰氏阴性菌青霉素：美西林3/19/2020河南科技大学医学院51.

β-内酰胺类头孢菌素类第一代头孢菌素类第二代头孢菌素类第二代头孢菌素类第二代头孢菌素类头孢噻吩、头孢唑啉头孢呋辛、头孢孟多头孢克肟、头孢地尼头孢匹罗、头孢吡肟3/19/2020河南科技大学医学院61.

β-内酰胺类3/19/2020河南科技大学医学院7其他β-内酰胺类①碳青霉烯类：亚胺培南、美罗培南②头霉素类：头孢西丁③氧头孢烯类：拉氧头孢④单环β-内酰胺类：氨曲南2.

氨基糖苷类3/19/2020河南科技大学医学院8均为氨基糖与氨基环醇通过氧桥连接而成的苷类。链霉素、新霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素；庆大霉素、西索米星、小诺米星；人工半合成的阿米卡星、奈替米星等。2.

氨基糖苷类3/19/2020河南科技大学医学院9·

本类药物化构基本相似，呈碱性，常用其硫酸盐，易溶于水，性稳定。作用机制

阻碍细菌蛋白质合成，主要作用在细菌核蛋白体

30S亚基。3.

大环内酯类3/19/2020河南科技大学医学院10是一类含有14、15和16元大环内酯环的抗生素。红霉素、阿奇霉素、麦迪霉素等作用机制是抑制细菌蛋白质合成，主要作用在细菌核蛋白体50S亚基。4.

氟喹诺酮类3/19/2020河南科技大学医学院11氟喹诺酮类是指20世纪80年代后期以来研制的含有氟原子的喹诺酮类的人工合成抗菌药。主要是指第三、第四代喹诺酮类。代表药物：第三代：左氧氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星等第四代：莫西沙星、加替沙星、加雷沙星。4.

氟喹诺酮类3/19/2020河南科技大学医学院12氟喹诺酮的共性：抗菌谱广药动学性质优良，半衰期长不良反应少临床应用广泛氟喹诺酮的抗菌机制：抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ，阻碍细菌DNA复制。5.

抗真菌药3/19/2020河南科技大学医学院13抗真菌药物分类抗生素类：两性霉素B唑类：咪唑类：酮康唑、咪康唑、益康唑三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑烯丙胺类：特比萘芬嘧啶类：氟胞嘧啶抗菌药物研究进展3/19/2020河南科技大学医学院14一、各类药物的新进展3/19/2020河南科技大学医学院15（一）β-内酰胺类3/19/2020河南科技大学医学院16出现第四代头孢菌素：头孢匹罗（cefpirom）、头孢吡肟（cefepime）、头孢唑兰（cefozopran）与头孢噻利（cefoselis）；发现兼具免疫调节作用的头孢菌素：头孢地秦（cefodizime）；

一批第三代口服头孢菌素和性能优于已有品种的第一、二代口服头孢菌素也陆续上市；

碳青霉烯类在保持对肾脱氢肽酶稳定的基础上，其抗菌活性、安全性和药代动力学特征不断得以改善。（二）大环内酯类3/19/2020河南科技大学医学院17大环内酯类抗生素已由第一代发展到第三代。

当前研究的主要动向是继续采用化学与生物学等方法修饰结构，以改善其耐药性并研发其在抗菌以外的应用。第一个第三代大环内酯药物亦于2002年首次上市。（三）氨基糖苷类3/19/2020河南科技大学医学院18

氨基糖苷类抗菌药物通过结构修饰已明显改善了耐药性，近年又研制出抗耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的新氨基糖

苷类药物。

阿贝卡星（arbekacin）不易受氨基糖苷钝化酶侵袭，对更多的氨基糖苷耐药菌有作用，其抗革兰阳性菌、阴性菌的

活性比阿米卡星（amikacin）强，特别对MRSA有强大的抗菌力；

依替米星（etimicin）对庆大霉素耐药菌的敏感率高于奈替米星（netilmicin），对MRSA亦有较强作用。（四）四环素类3/19/2020河南科技大学医学院19

新研究表明，从Dactylosporangium发酵液中分离出的4种Dactylocycline，对耐四环素的革兰阳性菌有作用。

甘氨酰四环素（glycylcycline）是经过结构修饰的半合成四环素，对起源于核糖体保护和外排机制的耐药菌有作用。

叔丁基甘氨酰米诺环素（tigilcycline，TBG-MINO、GRA-936）对临床重要致病菌（包括耐四环素、糖肽与氟喹诺

酮的革兰阳性菌）有广泛的活性，抗MRSA、耐青霉素的

肺炎链球菌（PRSP）、耐万古霉素肠球菌（VRE）作用优于万古霉素。（五）氟喹诺酮类3/19/2020河南科技大学医学院20近年来各国上市了十几种新喹诺酮类抗菌药。

与过去的第三代品种相比，或在抗菌作用或在药代动力学性能等方面有所改善。

新近正在开发的新喹诺酮类药物既保留了抗革兰阴性菌的高活性，又明显增强了抗革兰阳性菌活性，并对厌氧菌、支原体、衣原体等也有一定作用。（五）氟喹诺酮类3/19/2020河南科技大学医学院21克服喹诺酮类耐药性的研究也有新进展。

2-Pyridone类化合物ABT-719（A-86719）是作用于不同靶位的新DNA旋转酶抑制剂，对耐环丙沙星（cinrofloxacin）的金葡球菌、表葡球菌、肠球菌和MRSA均有很强活性；

新近发现的喹诺酮外排泵抑制剂MC-207110能使左氧氟沙星（levofloxacin）抗铜绿假单胞菌活性增效8倍。

CJ-13136是假诺卡菌产生的新喹诺酮，对幽门螺杆菌有极强的选择性抗菌作用。（六）其他类3/19/2020河南科技大学医学院22

引人注目的一个新进展是结构新颖的恶唑烷酮类抗生素的发现。

恶唑烷酮类抗生素为抑菌剂，通过选择性地与50S核糖体的23S亚单位结合，抑制起始复合物的形成，在翻译的早期阻断细菌蛋白的合成。其独特的作用特点使其与其他蛋白合成抑制剂间没有交叉耐药发生。

该类抗生素中的利奈唑胺（Linezolid）对MRSA等多药耐药革兰阳性菌的疗效优于万古霉素。

利奈唑胺与奎奴普丁+达福普汀均已获FDA批准，可用于

VRE所致严重感染的治疗。（六）其他类3/19/2020河南科技大学医学院23科研人员在对二氢叶酸还原酶抑制剂研究时发现了药代动力学性能和抗菌活性更好的新抗菌药；在合成新化合物的筛选中，找到了喹啉-吲哚衍生物SEP-32196，它对多药耐药性金葡球菌、MRSA、VRE等均有较强抗菌作用；

抗结核杆菌的新药研究则找到了对耐药性结核杆菌有效的硝基咪唑并吡喃类化合物PA-824和具有较强抗结核杆菌作用的吡咯衍生物BM-212。（七）新动向3/19/2020河南科技大学医学院24（一）抗生素增强剂可以明显增强抗生素的抗菌效力。

最近发现的β-内酰胺类增强剂MC-270252、MC-200616与β-内酰胺类抗生素联合使用可使β-内酰胺类抗生素对铜绿假单胞菌的最低抑菌浓度（MIC）下降到原来的1/500。（七）新动向3/19/2020河南科技大学医学院25（二）抗生素灭活酶抑制剂

抗生素灭活酶抑制剂中的β-内酰胺酶抑制剂药物已成功地应用于临床，获得良好疗效。比较典型的是克拉维酸（clavulanic

acid）、舒巴坦（sulbactam）和三唑巴坦（tazobactam），但三者都不能抑制B型β-内酰胺酶。

寻找新β-内酰胺酶抑制剂已成为近年抗生素研究的热点之一。（七）新动向3/19/2020河南科技大学医学院26（二）抗生素灭活酶抑制剂

科研人员先后发现了对A、B、C、D型β-内酰胺酶有广谱抑制活性（如从碳青霉烯中筛选出的J-110441）和对B型β-内酰胺酶显示出强力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌药；

与大环内酯-林可霉素-链阳霉素类抗生素（MLS）耐药性相关的Erm甲基转移酶的抑制剂研究正在进行中。二、各类主要新药的特点3/19/2020河南科技大学医学院27（一）第四代头孢菌素3/19/2020河南科技大学医学院28对β内酰胺酶稳定，对临床重要的致病菌抗菌活性较许多第三代头孢菌素为强。

对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌仍敏感，对绿脓杆菌的作用与头孢他啶相仿。

对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强8～64倍。对链球菌高度敏感，对肠球菌活性弱，但较其它头孢菌素强1.1

头孢吡肟3/19/2020河南科技大学医学院29头孢吡肟（马斯平）与β-内酰胺酶的亲和力更低对某些染色体介导β-内酰胺酶较第三代稳定对细菌细胞膜的穿透性更强对金葡菌、链球菌、流感杆菌和革兰阴性菌的作用较头孢他啶强1.2

头孢匹罗3/19/2020河南科技大学医学院30

对β内酰胺酶稳定，对临床重要的致病菌抗菌活性较许多第三代头孢菌素为强。对某些第三代头孢菌素耐药的肠杆菌科细菌仍敏感。对绿脓杆菌的作用与头孢他啶相仿。对葡萄球菌的抗菌活性较头孢他啶强8～64倍。对链球菌高度敏感，对肠球菌活性弱，但较其它头孢菌素强。第Ⅳ头孢菌素2－氨基－5－噻唑类 5－氨基－2－噻唑类3/19/2020河南科技大学医学院31CefclindinCefozpraCeflupranamFK-518YN-40220L-640576L-642946L-652831Cefpirome（头孢匹罗）Cefepime（头孢吡肟）CefoselisCefquinonCP6679CS-461DN9550DW-751MT520TOX-39（二）碳青霉烯类抗生素药

物

特

点厄他培南

半减期长，对绿脓、不动杆菌活性差。3/19/2020河南科技大学医学院32帕尼培南美罗培南比洛培南（Biapenem）对金葡菌抗菌活性优于亚胺培南对多数GNB的作用与亚胺培南强或相仿，抗假单胞菌略逊于亚胺培南，副作用特别是中枢神经系统反应少。对大多数G+菌和G－菌包括绿脓杆菌作用较亚胺培南强，抗厌氧菌活性强于亚胺培南。对肾去氢肽酶－1稳定。副作用特别是中枢神经系统反应少。抗G+菌较亚胺培南稍强，抗G－菌和厌氧菌较强。（二）氟喹诺酮类点3/19/2020河南科技大学医学院33药

物

特曲伐沙星肝毒性大，被FDA限制使用克林沙星抗菌活性与亚胺培南相仿，因光敏、低血糖等严重不良反应停止研究格帕沙星(Grepafloxacine）对G＋菌作用优于氧氟沙星和环丙沙星，因心脏不良反应亦停止研究莫西沙星(Moxifloxacin）对G＋菌活性明显增强；对绿脓作用较环丙低（二）氟喹诺酮类格美沙星(Gemifloxacin)3/19/2020河南科技大学医学院34加替沙星对G＋和G—菌均有高度活性，对G－与环丙相近，但对多耐药不动杆菌活性高，与亚胺培南相近。对G＋球菌活性是环丙沙星和氧氟沙星的2-16(Gatiflaxacin）倍。对支原体、衣原体活性亦优于环丙沙星和氧氟沙星。用于慢性复杂性呼吸道感染有效率达94.7％。几乎没有光敏反应。其他

进入Ⅰ、Ⅱ期约10种新方向开发抗肿瘤喹诺酮类（三）新大环内酯类氮内酯（azilides）3/19/2020河南科技大学医学院35酰内酯（acylides）酮内酯（ketolides）对胃酸更稳定，抗克雷伯菌活性增强抗金葡菌活性较克拉霉素强2倍，抗粪肠球菌强16倍两个靶点，对耐药菌株活性提高去氢内酯(anhydrolides)抗菌活性高于酮内酯，对耐药菌有效通用名商品名生产商特点Streptogramin（链阳霉素）Synercid罗纳－普朗克对G＋球菌有效，对MRSA待进一步研究LinerzolidZyvox普强VRE，高度耐药金葡菌有效SCH27899Ziracin先灵－葆雅对G＋包括VRE有良效DaptomycinDaptomycinCubist用于皮肤软组织G＋者感染、毒性大3/19/2020河南科技大学医学院36（四）抗革兰阳性菌抗生素通用名商品名生产商特点LY－333328未定礼来VRE和其他耐药G＋菌有效，半减期长BMs－247243施贵宝改善与PBP2a亲和力，抗

MRSA活性是万古的1/2，但作用较万古快，对肠球菌与链霉素有协同作用RWJ-333441Microcide抗MRSA与万古霉素相当，有显著的PAE替考拉宁他格适Aventis抗Van

B，Van

D耐药肠球菌，对MRSA和MRSE亦有效。不

良反应少，可肌注3/19/2020河南科技大学医学院37（五）抗革兰阳性菌抗生素（六）三环β-内酰胺类3/19/2020河南科技大学医学院38（Trinems）结构类似碳青霉烯Sanfetrinem（GV

104326）对肺炎链球菌包括

PRSP及其他链球菌有高度活性，但对MRSA和屎肠球菌作用差。其酯化物GV

118819正在临床试验中。（七）新的抗真菌药物3/19/2020河南科技大学医学院39唑类伏立康唑(Voriconazole)生物利用率96％，蛋白结合率58％，分布广，组织浓度高于血浓度，CSF亦能达到有效浓度。适用于曲霉菌、镰刀霉菌、足放线菌属、耐药念珠菌所致严重感染。Posaconazole：临床试验中。对耐两性霉素、伊曲康唑或伏立康唑曲霉菌有效，但对光滑、克柔和耐药氟康唑、伊曲康唑念珠菌作用差。（七）新的抗真菌药物念珠菌无效。3/19/2020河南科技大学医学院40棘白菌素类(Echinocadins)作用于细胞壁β-D-葡聚糖合成。故与唑类药物无交叉耐药，对卡氏肺孢子虫亦有效。卡泊芬净(Caspofungin)：对曲霉菌、耐药念珠菌均有良好活性，但对隐球菌、镰刀菌等耐药。Micafungin(FK463)：对曲霉菌、多数念珠菌有效，但对近平滑念珠菌、隐球菌、镰刀菌属无效Anidulafungin：对念珠菌作用强，但对近平滑、高里（七）新的抗真菌药物两性霉素脂质体√

包括两性霉素B含脂复合体(Abeleet，ABLC)硫酸胆甾醇酯(Amphotec,ABCD)脂质体(AmBisome,L-AmB)√增加在网状内皮组织丰富的器官中的分布，减少了在肾脏中的分布，降低了肾毒性并在一定程度上减少静脉滴注引起的发热等。3/19/202041√

需要增加剂量(3~5倍)才能达近似两性霉素B的疗效。√

主要适用于两河性南科霉技大素学医B不学院能耐受时。抗菌后效应研究新进展3/19/2020河南科技大学医学院42一、抗生素后效应期作用机制3/19/2020河南科技大学医学院43细菌在抗菌后效应期（Post

Antibiotic

Effect，PAE）指停药后，抗菌药在机体内的浓度低于最低抑菌浓度MIC或者被机体完全清除，细菌在一段时间内仍处于持续受抑制状态。

PAE发生的变化是多样性的，随着理论和检测技术的发展，

PAE的概念和范畴进一步扩大和更新，但其作用机制尚未明确，初步认为由以下原因引起。一、抗生素后效应期作用机制3/19/2020河南科技大学医学院44抗生素后效应期亚抑菌浓度作用（Post

antibioticsub-MIC

effect．PA

SME）抗生素后白细胞效应适应性耐药二、大环内酯类药物的PAE3/19/2020河南科技大学医学院45大环内酯类药物的PAE机制可能是可逆性地结合敏感菌的核糖体50

s亚单位，造成细菌蛋白合成抑制及细菌非致死性损伤。据报道，细菌蛋白的合成直到消除药物4

h后才得以恢复。

该类药对G+球菌、G-杆菌有较明显的PAE，其PAE效应与抗生素浓度及接触时间呈依赖性。三、β-内酰胺类药物的PAE3/19/2020河南科技大学医学院46β-内酰胺类药物PAE机制可能是与细菌的PBPs进行共价结合，使细菌产生非致死性损伤导致PAE的出现.

其对G+菌有较明显的PAE且呈浓度依赖性，但对G-杆菌的

PAE很短并属部分剂量依赖性

仅在高浓度时使细菌形成球状体，产生明显的PAE，而在低浓度时，使细菌形成丝状体，其PAE很短或为负值。四、氨基苷类药物的PAE3/19/2020河南科技大学医学院47氨基苷类抗菌药与细菌短暂接触后，可导致持续性蛋白合成障碍，产生较强的PAE。

此类药物对G+菌及G-菌的PAE为1～6h，可用较大剂量、较高血药浓度以引起体内较长的PAE。五、喹诺酮类药物的PAE3/19/2020河南科技大学医学院48喹诺酮类药物的PAE机制可能是该类药物可与细菌的DNA回旋酶（DNAgyrase）亚基A结合，从而抑制酶的切割与连接功能，阻止DNA的复制，药物清除后，酶功能的恢复尚需一段时间，从而呈现PAE。

该类药对大肠杆菌的PAE比对金黄色葡萄球菌长，且其对粪肠球菌和铜绿假单胞菌的PAE均很长，并呈浓度依赖性。抗菌药物耐药机制研究进展3/19/2020河南科技大学医学院49一、细菌耐药机制3/19/2020河南科技大学医学院50

与抗菌药物的接触（抗菌药物压力）是细菌产生耐药的主要源动力。

1985年，著名学者McGowan指出了与医院内细菌耐药性的出现相关的7个方面：

（1）引起医院感染的微生物的耐药性比引起社会感染的微生物的耐药性更多见；

（2）医院中耐药菌株感染者使用的抗菌药物比敏感株感染或定植者使用的抗菌药物多；一、细菌耐药机制3/19/2020河南科技大学医学院51（3）抗菌药物使用情况的变化会引起细菌耐药情况的变化，如投入或停用某种抗菌药物常与其耐药性的消长有关；（4）抗菌药物使用愈多的区域耐药菌分布愈多；（5）抗菌药物应用时间越长耐药菌定植的可能性越大；（6）抗菌药物剂量越大耐药菌定植或感染的机会更多；（7）抗菌药物对自身菌群有影响并有利于耐药菌生长。一、细菌耐药机制3/19/2020河南科技大学医学院521998年，StuartBLevy在《新英格兰医学杂志》上发表题为《多重耐药--一个时代的标志》的文章。

认为抗菌药物只要使用了足够时间，就会出现细菌耐药性，如使用青霉素25年后出现耐青霉素肺炎球菌、氟喹诺酮使用

10年后出现了肠杆菌耐药；

耐药性是不断进化的，随着抗菌药物的应用，耐药也从低度耐药向中度、高度耐药转化；对一种抗菌药物耐药的微生物可能对其他抗菌药物也耐药；

细菌耐药性的消亡很慢；使用抗菌药物治疗后，患者容易携带耐药菌。一、细菌耐药性机制3/19/2020河南科技大学医学院53细菌耐药性的遗传学机制细菌耐药性的生化机制（一）遗传学机制3/19/2020河南科技大学医学院54细菌可通过自身基因的突变产生耐药性（即染色体介导的耐药性）。

可以通过染色体垂直传播和通过质粒或转座子水平传播而获得外源耐药性基因。

可通过整合子捕获外源基因并使之转变为功能性基因来传播耐药性基因。（一）遗传学机制3/19/2020河南科技大学医学院55染色体介导的耐药

染色体介导的耐药是指细菌本身所固有的耐药性或通过染色体突变产生的耐药性，是细菌染色体遗传基因DNA自发变化

的结果，具有种属特异性，能够代代相传。常见的革兰阴性菌所产生的头孢菌素酶肺炎球菌对青霉素的耐药性细菌对萘啶酸的耐药性。（一）遗传学机制3/19/2020河南科技大学医学院56转座子介导的耐药性转座子（transposon，Tn）是一种比质粒更小的DNA片段。

能够随意地插入或跃出其他DNA分子中，通常借助细菌的染色体、噬菌体或质粒得以复制并插入到新的位点。将自身从原位点剪切掉再插入到新的位点。从而使宿主细胞失去对抗菌药物的敏感性。（一）遗传学机制3/19/2020河南科技大学医学院57细菌整合子系统

整合子是近年来发现的新的可移动基因元件，是捕获外源基因并使之转变为功能性基因的表达单位。

整合子的基本结构由1个编码整合酶的基因、2个基因重组位点、启动子和耐药基因盒组成。

基因盒是单一的可移动的DNA分子，是由一个开放阅读框

(0RF基因)和一个反向不完全重复序列即59-碱基单元组成。只有当基因盒被整合子捕获并整合到整合子中才能转录。一个整合子可以捕获一个或多个基因盒。

目前已确定的有60多个基因盒，如编码氨基糖苷类耐药性的是aad基因盒。（二）生化机制3/19/2020河南科技大学医学院58灭活酶或钝化酶的产生

耐药细菌常常通过产生灭活酶或钝化酶来灭活或修饰进入细菌细胞内的抗菌药物而使之失去活性，这是引起细菌耐药性的最莺要的机制。

细菌产生的氯霉素乙酰转移酶可以使氯霉素类抗生素转化为无抗菌活性的代谢物。

红霉素酯化酶能水解红霉素及大环内酯类抗生素结构中的内酯而使之失去抗菌活性。（二）生化机制3/19/2020河南科技大学医学院59靶位的改变

由于抗菌药作用的靶位发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物无法发挥作用，以及抗菌药的作用靶位结构发生改变而使之与抗生素的亲和力下降，这种耐药机制在细菌耐药中普遍存在。

喹诺酮类的主要作用靶位有2个，即DNA旋转酶及拓扑异构

酶Ⅳ，主要靶位的点突变可引起细菌对喹诺酮类敏感性降低，多个点突变或同时存在次要靶位的突变使耐药程度进一步上

升。（二）生化机制3/19/2020河南科技大学医学院60渗透屏障的作用

由于细菌细胞壁的障碍或细胞膜通透性的改变，形成一道有效屏障，抗菌药无法进入细胞内达到作用靶位而发挥抗菌效能。

亚胺培南等抗菌药物需穿透铜绿假单胞菌细胞膜上的微孔方能到达作用靶位，当铜绿假单胞菌编码微孔蛋白的oprD2基因发生缺失突变时，细胞膜上微孔缺失，亚胺培南无法进入胞内而失去作用。（二）生化机制3/19/2020河南科技大学医学院61细菌主动外排泵出系统的形成细菌能依靠主动外排泵出机制来减少细菌内药物浓度。

细菌主要有两大类外排系统，一种是“单”基因编码的抗一种或一类抗生素的“单”药系统，如人们相继发现了依赖能量的外排喹诺酮、大环内酯类和氯霉素等系统。

另一种是近年发现的由一个操纵子调控的多重耐药外排系统，具有耐不同抗生素的能力。现已表明，铜绿假单胞菌有3套外排泵出系统。（二）生化机制3/19/2020河南科技大学医学院62细菌生物膜的作用

细菌生物膜是指细菌吸附于生物材料或机体腔道表面，分泌多糖蛋白复合物，并将自身包绕其中形成的膜样物质。细菌在BF的保护下可逃避抗菌药物的杀伤作用和免疫细胞的吞

噬作用。与浮游菌比较，BF细菌对抗生素的抗药性可提高

10～l

000倍。BF中的胞外多糖起屏障作用，限制抗生素分子向细菌运输。（二）生化机制3/19/2020河南科技大学医学院63细菌生物膜的作用BF中微环境的不同可影响抗生素的活性。