药物合成设计逆合成分析

第九章

合成方法学

——逆合成法

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9.1引言

20世纪60年代后期，以E.J.Corey为代表的合成化学家推出了逆合成（retrosynthesis）的概念。他从设计方法学的角度将有机合成涉及的所谓“建筑艺术”与逻辑推理很好地结合起来，同时吸收了计算机程序设计的思维方法，形成了自成体系、有一定规律可循的有机合成方法学，是对化学的又一巨大贡献。Corey的有机合成设计原理提供了一种规范和系统化的有机合成实践活动，具有相当大的影响力，Corey也因此获得了1990年的诺贝尔化学奖。2药物合成设计逆合成分析5/9/2024E.J.CoreyE.J.Corey和R.B.Woodward是二十世纪最伟大的两个有机化学家。复杂化合物的合成绝对不是轻松的活，官能团的保护，活化，区域选择，立体选择，都是极其头痛的活。重复文献都能搞得人焦头烂额。

全合成是有机化学整个学科的精华所在，一切的工作都是为了制造对人类有用的，天然无法大量提供的化合物。

E.J.Corey的重要贡献是合成子分析，新合成反应，以及合成重要的天然产物。

1959年31岁的Corey在Illionis大学得到了教授职位。他的活力和智慧使他成为和R.B.Woodward一样的全合成大师。并且二十年两人如同双星一起照耀着全合成这个领域的广阔宇宙。

3药物合成设计逆合成分析5/9/2024E.J.Corey

他对于全合成的创新是，逆合成分析和新合成方法。从那时候到他获得1990年诺贝尔奖，他合成了上百种化合物。和同时代的其他化学家一起，到1990年人们已经征服了一些结构：前列腺素，多醚，生物碱，B-内酰胺（重要的抗生素），大环内酯（另外一种重要抗生素），海葵毒素，卟啉等等。

前面提到过E.J.Corey的一大贡献是逆合成分析。长叶松萜烯(longifolene)的全发表于1961年，是E.J.Corey的使用这一新的方法的处女作。该物质是个多环化合物，在双环[2,2,1]庚烷骨架上的两个非桥头碳原子又连了一个环。合成是从萘骨架#开始的。保护羰基后wittig反应，OsO4氧化,pinacol片呐醇重排后就得到了扩环产物，及生成了那个双环[2,2,1]庚烷骨架外的七员环。形成骨架的一步是分子内麦克尔加成。

据说海葵毒素的毒性大约可以排名前十。无论其结构测定还是全合成都是极大的挑战，因为它有64个手性中心，一百多个碳，几十个官能团。合成并非从基本原料开始,就是说不是我们出题老师经常给的4个碳以下啊，甲苯啦，手性中心和骨架在基本原料中就已经带有了。思想仍然是先合成片断，然后用恰当的方法对接----这么多碳和手性中心的玩意谁敢慢慢接上来。

很多碳碳键都是用wittig反应然后氢化得到的。还有一些铂系元素的催化反应。4药物合成设计逆合成分析5/9/2024E.J.Corey

漂亮，简单的解决复杂化合物的能力恐怕是别人难以企及的。解决困难越是轻描淡写越是需要实力。如同当年公瑾谈笑间樯橹灰飞烟灭是何等的潇洒。而平淡的文字比起声嘶力竭的大喊，有时候感情更深沉，比如金老先生在《倚天屠龙记》结尾的一句“只因为我那时候还不明白”藏着多少伤心的故事。

银杏毒素B，顾名思义是从银杏树上提取出来的，是一个很让人头晕的家伙。特点在于看上去小，紧凑而非常奇特的碳骨架上高度官能团化，还有自然界很少出现的叔，11个手性中心，其中两个是季碳，六个五员环。这个家伙上非手性碳没几个，才8个而已，其中4个被叔丁基占了。骨架小而奇特，官能团和手性中心太多，无疑是有机合成的天敌。Corey在1988年解决了其全合成。路线从环戊酮的和保护一个醛基的乙二醛的缩合开始，经过几步得到一个螺环化合物（其中用了几次不常用试剂，例如原甲酸季戊三醇酯衍生物和金属有机试剂）。双环化合物用草酰氯关环，构造了一个三环化合物。然后是一个[2+2]烯和酮的环加成得到第四个环，过氧酸氧化羰基。几次官能团变换以后用特殊试剂(一个环氧化物，但是骨架上有个氮，没见过这种玩意）形成第五个环，该环其实就是用氧搭了个桥。最后一个环是用过氧酸氧化双键得到的环氧化物开环生成。

5药物合成设计逆合成分析5/9/2024

9.2逆合成法原理和基本概念9.2.1.逆合成法原理

逆向合成推理示意图：目标分子（靶分子）中间体1中间体n起始原料结构变换反应结构变换结构变换反应反应6药物合成设计逆合成分析5/9/2024

2．原料：市场上易购得的合成靶分子的较简单的有机化合物。广义的原料还可将多步合成中前一反应的产物（中间体n）视为后一步合成(中间体n－1)反应的原料。

1．靶分子：即目标分子（TM），凡所需合成的目标分子均称为靶分子。靶分子或是最终产物，或是合成中的某一中间体。在逆合成分析中，可以将前一步结构变换的中间体视为后一步结构变换的靶分子（变换靶分子）。

3．中间体：合成靶分子所需的前体化合物，亦即市场上难以购得的需自行合成的有机化合物。

9.2.2.逆合成法基本概念7药物合成设计逆合成分析5/9/2024

4．结构变换：逆合成方向上的结构变化称为结构变换。为了区别于用“

”表示的正常的合成方向，常用“

”表示逆合成分析的结构变换过程。

5.合成元（synthon）与合成等效剂:

合成元——逆合成分析中目标分子转化所得的结构单元。合成等效剂——与合成元相对应的具有等同功能的稳定化合物。8药物合成设计逆合成分析5/9/2024表9.1合成元和合成等效剂的几个实例

示例目标分子合成元合成等效剂转化的依据1酮与格氏试剂的反应2偶姻反应（酮醇缩合）3Diels-Alder反应9药物合成设计逆合成分析5/9/2024

合成元的类型：

（1）a型合成元:具有亲电性或能接受电子的合成元——碳正离子合成元

（2）d型合成元:具有亲核性或能给出电子的合成元——碳负离子合成元

（3）r型合成元:自由基合成元

（4）e型合成元:中性分子合成元

合成元与合成等效剂是两个不同的概念，但二者有互相联系。在例3情况下，二者指的是同一种化合物。10药物合成设计逆合成分析5/9/20246．结构变换的主要类型改变靶分子碳骨架的结构变换不改变靶分子碳骨架的结构变换

FGIFGAFGRdisconrearr11药物合成设计逆合成分析5/9/2024改变靶分子碳骨架的结构变换：（1）逆向切断——切断化学键的方法,把靶分子骨架拆分为两个或两个以上的合成元，以此来简化目标分子的一种结构变换方法（3）逆向重排——按某一重排反应的反方向把目标分子拆开或重新组装，以此来简化目标分子。（2）逆向连接——把目标分子中两个适当的碳原子连接起来，使之形成新的化学键，获得便于进一步拆分的合成元。12药物合成设计逆合成分析5/9/2024不改变靶分子碳骨架的结构变换：（1）逆向官能团互换（FGI)（2）逆向官能团添加（FGA)（2）逆向官能团除去（FGR)13药物合成设计逆合成分析5/9/2024官能团转化的主要目的是：①使目标分子变换成一种更易合成的前体化合物或易得的原料；②为作逆向的切断、连接或重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化把目标分子变换成必要的形式；③添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基等，以提高化学、区域或立体选择性。总之，逆合成分析就是通过以上三种骨架转化和三种官能团转化而实现的。14药物合成设计逆合成分析5/9/20247．逆合成元（ertron）在对目标分子进行逆合成转化时，要求目标分子中存在某些必要的结构单元.只有这种结构单元存在时才能进行有效的逆合成转化，逆合成元是逆合成分析中进行某一结构变换所必要的结构单元。15药物合成设计逆合成分析5/9/2024

8.合成树为合成目标分子设计的多条相互关联或相互独立的逆合成路线的平面展示图，犹如一株倒长的树，该图像就称为合成树。

合成树的树根即为目标分子（TM)；每一条枝干的末梢即为每一条逆合成路线的起始原料。16药物合成设计逆合成分析5/9/2024

9.3逆合成分析中的结构变换技巧

9.3.1.

优先考虑骨架的形成分子骨架的形成是设计合成路线的核心，因此在逆合成分析的结构变换中，应尽可能优先考虑碳碳键形成（升级反应）的逆向结构变换，亦即优先考虑“dis”。例1：17药物合成设计逆合成分析5/9/2024

骨架的形成往往离不开官能团的协同作用，因为碳-碳键形成的位置往往就在官能团所在的或受官能团影响的邻近部位上。因此，要形成碳-碳键，必须考虑在目标分子官能团附近的适当位置上拆卸目标分子。9.3.2碳－杂原子键先拆连接杂原子（如O、N、S等）的化学键往往是不稳定的，而且在合成过程中既容易连接，也容易断裂，因此在合成复杂分子时，将碳杂原子之间的键留在最后几步形成，是比较有利的。这样做，一方面可以避免早期反应对这个键的侵袭，另一方面又可以选择温和的反应条件来连接，避免在后期反应中，伤害已引入的官能团。故优先切断目标分子中的碳－杂原子键对合成路线是有利的。例2：18药物合成设计逆合成分析5/9/2024合成：例3：TM3逆合成分析：

19药物合成设计逆合成分析5/9/2024合成：例4：逆合成分析20药物合成设计逆合成分析5/9/2024例5：逆合成分析21药物合成设计逆合成分析5/9/2024合成：22药物合成设计逆合成分析5/9/20249.3.3优先在官能团处切断

官能团是分子中最活跃的部位，也是键容易连接的地方。在逆合成分析中，应优先考虑官能团处的切断。合成：例6：逆合成分析23药物合成设计逆合成分析5/9/2024合成：例7：逆合成分析24药物合成设计逆合成分析5/9/20249.3.4添加辅助官能团后再切断有些化合物直接拿来切断比较困难，此时如果在某一部位添加某种官能团，问题就会得到解决。但在添加辅助官能团时应确认它又是易被除去的，否则不能添加。脂

例8：逆合成分析合成：25药物合成设计逆合成分析5/9/2024合成：例9：逆合成分析26药物合成设计逆合成分析5/9/2024合成：例10：逆合成分析27药物合成设计逆合成分析5/9/2024

合成：例11：逆合成分析28药物合成设计逆合成分析5/9/2024合成：例12：逆合成分析29药物合成设计逆合成分析5/9/2024

9.3.5链分支处优先拆开目标分子中支化度较高的部位，常常是由一些碳－碳成键反应造成的。优先拆开目标分子中支化度较高部位的碳链，有助于快速简捷地简化目标分子。例13：逆合成分析在a和b处拆开，均最靠近官能团，但a处最靠近支化度较高的部位，故选择a处拆开。30药物合成设计逆合成分析5/9/2024TM13合成：31药物合成设计逆合成分析5/9/2024合成：例14：逆合成分析32药物合成设计逆合成分析5/9/2024

合成：

9.3.6分子对称性的利用有些目标分子包含或隐含着对称结构，恰当地利用这种结构上的对称性可以使合成路线大为简化。例15：逆合成分析：33药物合成设计逆合成分析5/9/2024合成：例16：逆合成分析此分子表面上并无对称性，但是经适当的结构变换或回推就可以找到分子的对称性，即目标分子存在潜在的分子对称性。34药物合成设计逆合成分析5/9/2024合成：例17：逆合成分析武兹反应35药物合成设计逆合成分析5/9/20249.4几种重要化合物的合成路线设计

9.4.1单官能团化合物

将目标分子通过结构变换的逆合成分析，变换为结构较为简单的合成前体，必须将目标分子的结构进行适当的拆开——分子的拆开，也就是将目标分子中的某些化学键进行切断。根据拆开的化学键的相对位置，单官能团化合物的切断可分为：α-切断、β-切断和γ–切断等数种方式：36药物合成设计逆合成分析5/9/2024合成：例18：逆合成分析

9.4.1.1醇的合成路线设计合成醇最常用、最有效的方法是利用格氏试剂和羰基化合物的反应，但切断的方式要视目标分子的结构而定。37药物合成设计逆合成分析5/9/2024

合成：例19：逆合成分析38药物合成设计逆合成分析5/9/2024

合成：例20：逆合成分析TM2039药物合成设计逆合成分析5/9/2024

合成：例21：逆合成分析40药物合成设计逆合成分析5/9/20249.4.1.2胺的切断及合成路线设计合成胺最常用的方法是用卤代烃与氨作用，但这一反应最大的缺点是产物为混合物，不利于高产率的有机合成要求。所以，通常用还原腈、硝基化合物来制备伯胺，用伯胺与酰卤、醛或酮反应然后再还原制备仲胺和叔胺。合成：例22：逆合成分析41药物合成设计逆合成分析5/9/2024合成：例23：逆合成分析42药物合成设计逆合成分析5/9/2024合成：例24：逆合成分析

在a方案中，要保证格氏试剂对α，β-不饱和酮的1,4-加成，需用亚铜盐催化；在b方案中巧妙利用了α，β-不饱和酮在还原氨化反应中酮基的氨化与烯键催化氢化的同步性，使合成路线大为简化。43药物合成设计逆合成分析5/9/2024

9.4.1.3羧酸的合成羧酸也是一类重要的有机物，有了羧酸，羧酸衍生物就很容易制备。羧酸的合成除了先回推到醇再切断的路线外，还有两种方法可利用：一种是利用格氏试剂与二氧化碳反应制备羧酸，另一种是利用丙二酸二乙酯与卤代烃反应制备羧酸。例25：逆合成分析44药物合成设计逆合成分析5/9/2024TM.25合成：9.4.2双官能团化合物

根据两个官能团的相对位置，双官能团化合物主要包括1,2-、1,3-、1,4-、1,5-、1,6-二官能团等化合物。

45药物合成设计逆合成分析5/9/2024合成：例26：逆合成分析9.4.2.11,2-二官能团化合物1．1,2-二醇

1,2-二醇类化合物通常用烯烃氧化来制备，故切断时1,2-二醇先回推到烯烃再进行切断。如果是对称的1,2-二醇，则利用两分子酮的还原偶合直接制得，偶合剂是Mg-Hg-TiCl4。46药物合成设计逆合成分析5/9/2024

2.α-羟基酮α-羟基酮是利用醛、酮与炔钠的亲核加成反应，然后在叁键上催化水合制得。所以α-羟基酮的切断方式如下：例27：逆合成分析合成：47药物合成设计逆合成分析5/9/2024

3.α-羟基酸

α-羟基酸一般可利用醛、酮与氢氰酸的亲核加成产物的水解获得的。其逆合成思路为：例28：逆合成分析合成：48药物合成设计逆合成分析5/9/2024例29：逆合成分析合成：49药物合成设计逆合成分析5/9/2024

9.4.2.21,3-二官能团化合物

1．β-羟基羰基化合物和α,β-不饱和羰基化合物

β-羟基羰基化合物属于一种1,3-二官能团化合物，由于它很易脱水生成α,β-不饱和羰基化合物,所以在此将二者的合成放在一起讨论。β-羟基羰基化合物是醇醛（酮）缩合反应的产物，所以切断β-羟基羰基化合物的依据是醇醛（酮）缩合反应。例30：逆合成分析合成：50药物合成设计逆合成分析5/9/2024例31：逆合成分析合成：51药物合成设计逆合成分析5/9/2024

此外，β-羟基羰基化合物还可以利用Knoevenagel反应、Reformatsky反应、Perkin反应、Claisen-Schmidt反应、Doebner反应、Cope反应等来合成。这些反应同时也是α,β-不饱和羰基化合物的切断依据。合成α,β-不饱和羰基化合物的反应归纳如下：那么，α,β-不饱和羰基化合物的的切断就可归纳为：52药物合成设计逆合成分析5/9/2024

例32：逆合成分析合成：53药物合成设计逆合成分析5/9/2024例33：逆合成分析合成：54药物合成设计逆合成分析5/9/2024

2．1,3-二羰基化合物

Claisen缩合反应是切断1,3-二羰基化合物的依据。Claisen缩合反应包括Claisen酯缩合、酮酯缩合、腈酯缩合等，这些缩合分别得到结构式略有差异的化合物，但最终都能生成1,3-二羰基化合物，因此目标化合物可切断为酰基化合物和α-氢试剂两种合成等效剂：酰化试剂有：提供α-氢的试剂有醛、酮、酯、腈。55药物合成设计逆合成分析5/9/2024例34：逆合成分析合成：56药物合成设计逆合成分析5/9/2024例35：逆合成分析合成：57药物合成设计逆合成分析5/9/2024例36：逆合成分析合成：58药物合成设计逆合成分析5/9/2024例37：逆合成分析合成：59药物合成设计逆合成分析5/9/2024例38：逆合成分析合成：60药物合成设计逆合成分析5/9/2024

9.4.2.31,5-二羰基化合物

Micheal加成反应是合成1,5-二羰基化合物的重要反应。它是活泼亚甲基化合物（CH2XY）与α,β-不饱和羰基化合物在碱性催化剂作用下的1,4-亲核加成反应。其中活泼亚甲基化合物是Micheal加成的给予体，包括丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、羧酸酯、酮、腈、脂肪族硝基化合物等。α,β-不饱和羰基化合物是Micheal加成的受体，包括α,β-不饱和醛、酮、酰胺、腈和硝基化合物等。因此1,5-二羰基化合物的切断方式如下：

61药物合成设计逆合成分析5/9/2024例39：逆合成分析合成：62药物合成设计逆合成分析5/9/2024例40：逆合成分析合成：

a法：B法：63药物合成设计逆合成分析5/9/2024例41：逆合成分析合成：64药物合成设计逆合成分析5/9/20249.4.2.41,4-二官能团化合物

1,4-二官能团化合物包括γ-羟基羰基化合物、1,4-二羰基化合物等。下面举例说明此类化合物的逆合成方法。

1．1,4-二羰基化合物

切断后得到A、B两个合成元，A属于正常的亲核性合成元，它的合成等效剂是含α-氢的醛或酮，而B却是一个不合逻辑的反常的亲电合成元。然而，这种反常的合成元确能找到相应的合成等效剂——α-卤代羰基化合物（α-卤代酮、酸、酯），因为在卤原子和羰基的共同作用下α-碳带了部分正电荷，使之成为好的亲电试剂。然而必须指出，α-卤代酮（酸、酯）的α-氢的酸性也较大，因而它也是好的亲核试剂。因此在1,4-二羰基化合物的合成时，使用活泼性比α-卤代酮（酸、酯）更大的亲核试剂来控制反应的取向是至关重要的。65药物合成设计逆合成分析5/9/2024例42：逆合成分析合成：66药物合成设计逆合成分析5/9/2024例43：逆合成分析合成：67药物合成设计逆合成分析5/9/2024

2．γ-羟基羰基化合物

例44：逆合成分析合成：68药物合成设计逆合成分析5/9/2024

9.4.2.51,6－二羰基化合物

1,6-二羰基化合物可以由环己烯及其衍生物氧化制备，而环己烯及其衍生物又是Diels-Alder反应的产物，很容易获得。因此，1,6-二羰基化合物的切断策略是重接法。例如：

此外，Micheal加成反应、Baeyer-Villger反应也是1,6-二羰基化合物的合成依据。例45：逆合成分析合成：