冠心病抗血小板治疗

抗血小板治疗开创ACS治疗新纪元5/8/20241冠心病抗血小板治疗AtherothrombosisBloodPressureCholesterolABDCDiabetes动脉粥样硬化性血栓形成

—冠心病最重要的病理生理改变PlaqueRupturePlaqueErosion心肌梗死不稳定心绞痛猝死稳定心绞痛全身性、全球性疾病5/8/20242冠心病抗血小板治疗斑块破裂血小板活化与聚集非闭塞性血栓急性综合征冠状动脉脑血管外周血管闭塞性血栓愈合与溶解斑块生长动脉粥样硬化性血栓形成与进展

—血小板活化与聚集的核心作用DrouetL.CerebrovascDis2002;13（suppl1）:1–6.5/8/20243冠心病抗血小板治疗动脉粥样硬化性血栓形成是全身性疾病

脑动脉硬化脑梗塞或脑出血外周动脉疾病下肢供血不全脚趾坏疽冠状动脉硬化冠心病肾动脉狭窄高血压肾功能衰竭颈动脉狭窄一过性脑缺血眼底动脉硬化眼底出血髂动脉硬化下肢供血不全抗血小板治疗不仅保护心脏，还可防止全身动脉粥样硬化血栓形成5/8/20244冠心病抗血小板治疗一过性缺血发作缺血性中风心绞痛（稳定性、不稳定性）心肌梗死间歇性跛行急性肢体缺血,静息痛,坏疽,坏死缺血性猝死动脉粥样硬化性血栓形成是全身性疾病

抗血小板治疗不仅保护心脏，还可防止全身动脉粥样硬化血栓形成5/8/20245冠心病抗血小板治疗对高危患者需要进行长期的抗血小板治疗，才能有效预防全身血管床血栓事件的发生

5/8/20246冠心病抗血小板治疗1.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–63.2.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–9.

3.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol1992;49:857–63.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–6.*猝死定义为被证实在1小时内死亡，并且原因是冠心病（CHD）†只包括致命性心肌梗死和其他冠心病死亡；不包括非致命性心肌梗死再发动脉粥样血栓形成事件的风险显著增高较普通人群再发事件风险大大增加初发事件心肌梗死卒中心肌梗死卒中外周动脉疾病增加5–7倍1（包括死亡）增加3–4倍2（包括短暂性脑缺血发作）增加2–3倍2（包括心绞痛和猝死*）增加9倍

3增加4倍

4（仅仅包括致命性心肌梗死和其他冠心病死亡†）增加2–3倍

3（包括短暂性脑缺血发作）5/8/20247冠心病抗血小板治疗抗血小板治疗显示高度统计学益处11.AntithromboticTrialists’Collaboration.BMJ2002;324:71–86.*Vascularevents=心梗,卒中或血管性死亡疾病种类 %血管事件相对危险性* 急性心梗 急性卒中 既往心梗 既往卒中/短暂性脑缺血发作 其他高危因素所有研究 1.00.50.01.52.0对照药更佳抗血小板药物更佳30%11%25%22%26%22%FORINTERNALUSEONLY5/8/20248冠心病抗血小板治疗ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件

的重要临床表现1.CannonCP.JThrombThrombolysis1995;2:205–218.AntithrombotictherapyStableanginaUAThrombolysisprimaryPCIMinutes–

hoursDays–weeksSTEMIUA/NSTEMIAtherothrombosisNewtermOldtermUA=不稳定心绞痛;NSTEMI=非ST段抬高心肌梗死;PCI=经皮冠脉介入治疗FORINTERNALUSEONLYNon-

Q-waveMIQ-wavePlaque

rupture5/8/20249冠心病抗血小板治疗指南与专家共识冠心病抗血小板治疗ACC/AHAGuidelinesfortheManagementofPatientsWithST-ElevationMyocardialInfarction（2004.7）ESCExpertConsensusDocumentontheUseofAntiplateletAgents（2004.1）ESCGuidelinesfortheManagementofAcuteMyocardialInfarctioninPatientsPresentingwithST-SegmentElevation（2003）ACC/AHA/ESCGuidelinesfortheManagementofPatientswithUnstableAnginaandNon-ST-SegmentElevationMyocardialInfarction

（2002）ACC/AHAGuidelinesfortheManagementofPatientswithChronicStableAngina

（2002）ACCP

Antithrombotictherapyforcoronaryarterydisease（2004.9）5/8/202410冠心病抗血小板治疗不同种类抗血小板聚集药的作用机理抑制作用

促进作用PGI2PGE1促进腺苷酸环化酶ATPcAMP5’AMPPDE西洛他唑Ca2+CaCa2+Ca贮藏颗粒释放ADP，5－羟色胺等膜磷脂花生四烯酸PGG2（H2）TXA2二次聚集诱导血小板聚集引起血管收缩血栓素合成酶氯吡格雷阿司匹林环氧化酶纤维蛋白原GPIIb/IIIa受体拮抗剂ADP受体GPIIb/IIIA受体5/8/202411冠心病抗血小板治疗波立维®的治疗效益1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–13392.SteinhublSetal.JAMA2002;288（19）:2411–24203.BertrandNEetal.Circulation2000;102:624–6294.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;4954-02ASA=阿司匹林ACS=急性冠脉综合征PCI=经皮冠脉介入术确立波立维®超越阿司匹林的卓越的长期疗效和安全性第一项针对动脉粥样硬化血栓形成的大规模研究，比较波立维®与阿司匹林的疗效和安全性CAPRIE1（n=19,185）RRR

8.7%在迄今为止最大型的急性冠脉综合征研究中，明确波立维®在标准治疗的基础上*的长期疗效CURE3（n=12,562）RRR

20%显著改善PCI术的预后确立波立维®对PCI术患者在标准治疗基础上的长期疗效CREDO4（n=2,116）RRR

27%在支架术患者的治疗中，挑战并改变既往的标准治疗比较波立维®与噻氯匹定的长期安全性和耐受性CLASSICS2（n=1,020）RRR

50%5/8/202412冠心病抗血小板治疗CAPRIE：主要疗效结果（绝对获益）随访月数03691215182124273033361924040801201601PlaceboarmextrapolatedfromAPTCmeta-analysis.AntiplateletTrialistsCollaboration.BMJ1994;308:81-106,andCAPRIE2CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329-1339.

P=0.043n=19185PlaceboASA（9586）Plavix®

（9599）每1000例患者事件数/年5/8/202413冠心病抗血小板治疗MI/缺血性中风/心血管死亡0369121518212427303336MonthsofFollow-up累积事件发生率%1612840ASAClopidogrelP=0.043ClopidogrelASA8.7%RRRITTanalysis.CAPRIESteeringCommittee.Lancet.1996;348:1329-1339.Anti-plateletTrialist’Collaboration.BMJ1994;308:81-106.N=19185氯吡格雷降低缺血高危病人事件率每1000例患者治疗1年，ASA预计可预防19次事件，而氯吡格雷预计可减少24次抗血小板治疗的里程碑式进步25%RRRASAvsplacebo5/8/202414冠心病抗血小板治疗1.CAPRIESteeringCommittee.Lancet1996;348:1329–39.2.JarvisB,SimpsonK.Drugs2000;60:347–77.3.Ringleb.Stroke2004;35:528-532

152200238141172204050100150200250300所有CAPRIE病人¹（n=19,825）（n=8,854）（n=4,496）事件发生率率/1000病人（平均随访2年）阿司匹林氯吡格雷11†28†34†CAPRIEStudy

—有心血管事件史者†Numberofeventspreventedper1000patientsCAPRIE3年期间心肌梗死、缺血性中风或血管性死亡的发生率（‰）有任何缺血事件病史2有严重急性事件病史（心梗或卒中）35/8/202415冠心病抗血小板治疗0.000.020.040.060.080.100.120.14CumulativeHazardRateClopidogrel

+ASA*369Placebo

+ASA*MonthsofFollow-upP<.001N=1256201220%RelativeRisk

ReductionCUREStudy

氯吡格雷和ASA联合治疗NSTEACS*Inadditiontootherstandardtherapies.YusufS,etal.NEnglJMed.2001;345:494-502.MI/中风/心血管死亡获益在用药数小时内即可出现，并在12月内持续增加5/8/202416冠心病抗血小板治疗5.711.420.74.19.815.90510152025低危病人中度危险性高危病人MI,卒中或血管原因死亡（%）安慰剂波立维75mgp=0.03p=0.02p=0.003n=3,276n=7,297n=1,989氯吡格雷对TIMI危险程度高者疗效更显著1.TheCURETrialInvestigators.NEnglJMed2001;345:494–502.2.

BudajAJetal

JAmCollCardiol

2002;39,（supplB）:441B.

ARR* 1.6 1.6 4.8RRR† 29% 15% 27%*绝对危险性降低†相对危险性降低5/8/202417冠心病抗血小板治疗糖尿病高危人群和有CABG史的患者

复合终点发生率%P=0.042P=0.016P=0.0011.BhattDLetal.

AmJCardiol2002;90:625-628.2.BhattDLetal..Circulation2001;103:363-368*复合终点包括：CVD死亡、MI、中风、和再次住院5/8/202418冠心病抗血小板治疗抗血小板治疗—NSTEACSASAASA尽早使用，且无限期持续用药

[IA] 氯吡格雷

ASA过敏或不能耐受者可用氯吡格雷[IA]

住院病人如行早期非介入治疗，入院时即在ASA基础上尽早加氯吡格雷至少1个月[IA]，可持续9个月[IB]准备行PCI者应开始用氯吡格雷，维持至少1个月，非出血高危者持续9个月[IB]计划行CABG者提前5~7天停氯吡格雷[IB]GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂计划行PCI者，术前在ASA和肝素基础上加Ⅱb/Ⅲa拮抗剂[IA]计划行PCI者，如已用ASA、肝素和氯吡格雷，可在术前用Ⅱb/Ⅲa拮抗剂[IIaB]有持续缺血症状，肌钙蛋白增高或有其他高危因素者，如不行PCI，可给eptibatide或tirofiban[IIaA]5/8/202419冠心病抗血小板治疗NewClopidogrelClinicalTrialsinAcuteSTEMICLARITY–TIMI28COMMIT–CCS-25/8/202420冠心病抗血小板治疗CLopidogrelasAdjunctiveReperfusionTherapy

（CLARITY）–TIMI28TrialPurpose:

ThisstudyinvestigatedwhetherclopidogrelwouldproducegreaterangiographicandclinicalbenefitsoverplaceboforpatientswithacuteSTEMItreatedwithfibrinolyticsandotherstandardcare5/8/202421冠心病抗血小板治疗研究设计1*ASA=150–325mg（ifnoASAwithinprior24hours）asloadingdose.Patientsreceivedhepariniftheyreceivedafibrinspecificthrombolytic†AllpatientsreceivedASA75–162mg/dayplusotherstandardcare直至动脉造影（2

8天）或出院（至多8天）n=1752n=1739溶栓,肝素和ASA*氯吡格雷300mg负荷剂量/75mg每日一片†安慰剂†随机双盲、随机、安慰剂对照研究18-75岁，发病≤12小时的ST抬高心梗患者临床随访直至第30天主要终点:血管造影发现动脉闭塞（TIMI血流分级[TFG]0/1级）,或动脉造影前发生死亡/心梗5/8/202422冠心病抗血小板治疗入组标准18

75岁发病12小时内的ST段抬高心梗计划行溶栓治疗主要终点出院前动脉造影发现梗死相关动脉再闭塞（TFG0/1）,或动脉造影前发生死亡或心梗如未行动脉造影，出院前（至多8天）发生死亡或心梗次要终点动脉造影（TFG0/1）30天时的临床事件*（死亡、再发心梗或再发缺血发作）安全性终点主要:TIMI严重出血次要:TIMI轻微出血，颅内出血研究入组标准&研究终点1*CVdeath,MI,strokeorrecurrentischemialeadingtourgenttargetvesselrevascularization5/8/202423冠心病抗血小板治疗STEMI:TIMI血流与死亡率GibsonCM,BraunwaldHeartDiseases,2001.TIMI0:闭塞TIMI1:通过TIMI2:慢血流TIMI3:正常血流5/8/202424冠心病抗血小板治疗背景：目前每四个急性心肌梗死患者行溶栓治疗，远远无法满足治疗的需求ST段抬高行溶栓治疗的局限性：近25%的患者灌注不良或发生再堵塞梗死相关动脉再闭塞导致长期死亡率翻倍，因此TIMI血流是重要的替代终点08162432404805101520闭塞畅通周死亡率（%）Dalen,Gore,Braunwaldetal.

AmJCardiol1988;62:179.Evidencefortheopenarteryhypothesis:TIMI15/8/202425冠心病抗血小板治疗主要终点:氯吡格雷改善冠脉再灌注安慰剂氯吡格雷P=0.00000036相对危险性0.64

（95%CI0.53-0.76）1.00.40.60.81.21.6氯吡格雷更佳安慰剂更佳n=1752n=173936%相对危险性降低动脉阻塞或死亡或心梗%5/8/202426冠心病抗血小板治疗

Numberof Odds

Eventrates（%）Characteristic

patients reduction

Clopidogrel PlaceboOVERALL

3491 36

15.0

21.7Age <65years

2466 42

13.2

21.0 65years

1015 22

19.0

23.1Gender Male

2796

35

14.5

20.8 Female

685 38

16.9

24.7Infarctlocation Anterior

1416 33

15.0

20.7 Non-anterior

2065 38

15.0

22.2Fibrinolytic Fibrin-specific

2397 31

14.7

20.1 Non-fibrinspecific

1084 44

15.7

24.9Predominantheparin LMWH

1429 31

11.4

15.7 UFH

1431 42

17.8

27.1

None

621 26

17.1

21.91.00.40.60.81.21.6ClopidogrelbetterPlacebobetterConsistentResultsforPrimaryEndpointAcrossSubgroups11.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352（availableat）5/8/202427冠心病抗血小板治疗氯吡格雷75mg降低30天临床事件达20%*OddsRatio（OR）inCVdeath,MIorrecurrentischemialeadingtourgentrevascularization

Time（days）Incidenceofclinicalendpoints（%）051015051015202530PlaceboClopidogrel20%*p=0.031.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352（availableat）5/8/202428冠心病抗血小板治疗ConsistentBenefitAcross30-DayEndpoints1OddsreductionClopidogrelPlaceboCVdeath34.44.5RecurrentMI314.15.9Recurrentischemialeadingtourgent243.54.5revascularizationStroke460.91.7CVdeathorMI178.49.9CVdeath,MIorstroke189.110.9CVdeath,MIorrecurrentischemialeadingtourgent2011.614.1revascularizationCVdeath,MI,strokeorrecurrentischemialeading2112.315.0tourgentrevascularizationPercentageofpatientswitheventEndpointOddsratio（95%CI）1.00.40.60.81.2ClopidogrelbetterPlacebobetter1.61.SabatineMSetal.NewEnglJMed2005;352（availableat）5/8/202429冠心病抗血小板治疗安全性

CABG患者中氯吡格雷75mg并不增加出血的风险5/8/202430冠心病抗血小板治疗TPASK氯吡格雷75mg

改善中短期急性心梗患者预后TIMI1ASA+

ClopidogrelASANEJM1985;312:932APRICOTPlaceboASACirc1993;87:152436%

P<0.00190mins3mos3.5d47%

P<0.00122%

P=0.26

NewEnglJMed2005;3525/8/202431冠心病抗血小板治疗风险和获益?

75岁的STEMI接受ASA和溶栓治疗，氯吡格雷300mg负荷量+75mg/d获益动脉造影时梗死相关动脉闭塞或死亡/心梗的发生率降低了36%（p<0.001） 出院前血管造影或出院前（至多8天）30天时，心血管性死亡、心梗或缺血复发导致急诊血运重建的发生率降低了20%（p=0.03）主要终点是心血管发病率和死亡率的重要替代指标风险TIMI严重出血和颅内出血无额外增多5/8/202432冠心病抗血小板治疗结论“氯吡格雷带来了一种有效、简便、经济而安全的方法，改善梗阻相关动脉的通畅性，并减少缺血性并发症”MARCH9,2005SabatineMS,CannonCP,GibsonCM,

Lopez-SendonJL,MontalescotG,TherouxP,ClaeysMJ,

CoolsF,HillKA,SkeneAM,McCabeCHandBraunwaldE代表CLARITY-TIMI28的研究者们NEnglJMed2005;352.ACC2005LBCTSlideSetavailableat.5/8/202433冠心病抗血小板治疗1.ChenZMetal.ACC2005.COMMIT/CCS-2:ClopidogrelandMetoprololinMyocardialInfarctionTrial1目的:

证实在ASA（同时早期静脉，继之口服美托洛尔）的基础上加用氯吡格雷对急性ST段抬高心肌梗死患者是否能够进一步降低住院期间的死亡率和血管事件的风险5/8/202434冠心病抗血小板治疗

COMMIT

（ClOpidogrel&MetoprololinMyocardial

InfarctionTrial）由COMMIT研究者协作组独立设计、实施、分析和解释为期5年的中-英合作项目，由中国科学医学院附属阜外医院和英国牛津大学CTSU（theClinicalTrialServiceUnit）组织并入选1,250家医院

本研究共入组45,852名患者，是有史以来在中国进行的最大规模的临床研究，也是全球第二大针对急性心脏病发作的临床研究.5/8/202435冠心病抗血小板治疗双盲治疗直至出院或至多4周（n~23,000）n=~46,000R发病

24小时的急性ST段抬高心梗患者*AllpatientsreceivedabackgroundofASA162mg/dayduringthestudy（2

2Factorialwithmetoprolol）Slidesadapted:ChenZM.ACC2005.关于研究设计的问与答

阿司匹林对急性心梗的治疗可降低死亡和心脏病反复发作的风险达25%

在阿司匹林的基础上加用氯吡格雷能够较单用阿司匹林带来更多的益处吗？氯吡格雷75mg每日一片*安慰剂*（n~23,000）终点：死亡或复合终点：死亡、非致死性心梗、非致死性卒中5/8/202436冠心病抗血小板治疗StudyEndpointsCo-primaryendpoints:DeathDeath,non-fatalMI,ornon-fatalstrokeSafetyEndpoints:Majornon-cerebralbleeding（fatalortransfused）Hemorrhagicstroke1.ChenZMetal.ACC2005.5/8/202437冠心病抗血小板治疗氯吡格雷降低死亡、心梗或卒中达9%07142128012345678910Dayssincerandomization

（upto28days）Clopidogrel（9.3%）Placebo（10.1%）Events（%）RRR=9%P=0.0021.ChenZMetal.ACC2005.5/8/202438冠心病抗血小板治疗氯吡格雷降低死亡率达7%071421280123456789Dayssincerandomization

（upto28days）Clopidogrel（7.5%）Placebo（8.1%）RRR=7%p=0.03Mortality（%）1.ChenZMetal.ACC2005.5/8/202439冠心病抗血小板治疗ClopidogrelDecreasedRe-InfarctionOddsratio&95%CIClopibetterPlacebobetter

Outcome

Clopidogrel PlaceboafterRe-MI

（n=22,958） （n=22,891）FatalMI 209

（0.9%）

223（1.0%）Non-FatalMI 273（1.2%）

330（1.4%）ALL 482（2.1%）

553（2.4%）13%SE6Reductionp=0.020.40.60.81.01.21.41.61.ChenZMetal.ACC2005.5/8/202440冠心病抗血小板治疗EffectsofClopidogrelonStrokeOddsratio&95%CIClopibetterPlacebobetter

Clopidogrel PlaceboType

（n=22,958） （n=22,891）Ischemic 162

（0.7%）

192（0.8%）Hemorrhagic 55（0.2%）

55（0.2%）ALL 216（0.9%）

249（1.1%）14%SE9ReductionP>0.1,NS0.40.60.81.01.21.41.61.ChenZMetal.ACC2005.5/8/202441冠心病抗血小板治疗ComplementaryResultsofCLARITYandCOMMITforPatientswithSTEMISignificantimprovementincoronaryperfusionandclinicaloutcomesversusstandardcare（CLARITY）Significantreductioninmortalityforpatientsreceivingclopidogrelversusstandardcarealone（COMMIT）NosignificantincreaseinmajorbleedingorICH（COMMITandCLARITY）5/8/202442冠心病抗血小板治疗氯吡格雷(75mg/d)在包括ASA的标准治疗基础上对急性心肌梗死患者的广泛获益氯吡格雷降低住院死亡率达7%（p=0.03）氯吡格雷降低死亡、非致死性心梗或非致死性卒中的风险达9%（p=0.002）未明显增加严重出血（致死和需输血）的风险氯吡格雷：对急性心肌梗死患者挽救生命的药物且安全性良好Slidesadapted:ChenZM.ACC2005.5/8/202443冠心病抗血小板治疗ConclusionsSTEMIisasuddenandsevereconsequenceofunderlyingatherothromboticdisease,whichrequiresimmediatereperfusiontherapyClopidogrelreducedmortalityandimprovedcoronaryperfusionandclinicaloutcomesforpatientswithSTEMIreceivingstandardmedicalcare（includingthrombolyticsandASA）Clopidogrel（includingaloadingdose）doesnotsignificantlyincreasemajorbleedingorICHversusstandardcarealoneCLARITYandCOMMITcomplementthepositivebenefitsofclopidogrelseeninotherclinicaltrialsandatherothrombosispopulations5/8/202444冠心病抗血小板治疗DrugsthatFailedtoShowMortalityReductioninSTEMIinPastDecadeFORINTERNALUSEONLYDouble-bolust-PATNKrPAnPAGPIIb/IIIainhibition +lyticOralGPIIb/IIIainhibitionBivalirudinHirudinPexulizamabMagnesiumAdnosinePSGLGIK etc….5/8/202445冠心病抗血小板治疗CLARITY和COMMIT研究完善了氯吡格雷75mg针对所有动脉粥样硬化血栓形成性疾病的积极获益波立维：迄今为止最大规模的、超过100,000例患者的临床研究项目已有超过41Million患者接受治疗在整个研究项目中，各项研究结果高度一致，无论动脉粥样硬化血栓形成的风险人群 采用的治疗措施 早期和长期

5/8/202446冠心病抗血小板治疗ACC/AHA2004年修订版

ST段抬高心肌梗死治疗指南氯吡格雷Ⅰ类既往行诊断性心脏导管术患者和准备行PCI治疗患者均应口服氯吡格雷，裸支架植入术后至少服用1个月，DES术后服用数个月（雷帕霉素支架术后口服3个月，紫杉醇支架术后口服6个月），无出血高危因素患者可口服1年。（证据级别：B）准备行冠状动脉搭桥术患者，至少术前停服5天，最好停服7天，除非急诊再灌注治疗，此时可加重出血的危险性。（证据级别：B）Ⅱa类接受溶栓治疗但阿司匹林过敏或有严重胃肠道反应的患者可给予氯吡格雷治疗。（证据级别：C）5/8/202447冠心病抗血小板治疗ASA无过敏者75~162mg/d[IA]，无限期服用氯吡格雷

ASA过敏或不能耐受者可服用噻吩吡啶类（最好是氯吡格雷）[IC]

计划行CABG者至少提前5天停药，最好提前7天，除非紧急血运重建危险高于出血并发症[IB]

已行心导管检查且准备行PCI者应开始服氯吡格雷，植入祼金属支架者维持至少1个月，药物洗脱支架适当延长（雷帕霉素3个月，紫杉醇6个月），非出血高危者可持续12个月[IB]如ASA过敏，氯吡格雷可替代ASA用于AMI二级预防[IC]ACC/AHAST段抬高心肌梗死治疗指南（2004年7月修订版）5/8/202448冠心病抗血小板治疗ACS的抗血小板治疗5/8/202449冠心病抗血小板治疗总结急性冠脉综合征在现有标准治疗的基础上加用波立维能使心血管事件显著降低波立维首剂300mg，75mg/d，服用9~12个月为ACS患者提供了从即刻到长期的保护5/8/202450冠心病抗血小板治疗PCI围手术期的药物抗栓治疗5/8/202451冠心病抗血小板治疗急性血栓亚急性支架内血栓迟发性支架血栓不良大血管事件（MACE）其它血栓事件（所有动脉床）24小时发生率:0.6%[1]4周内发生率:0.5%~5.7%[1]4周-1年:4%[2]1年的发生率:15.8%[3]终生PCI围手术期的血栓发生率近期预防长期预防1.

MakK-Hetal.JAmCollCardiol.1996;27:494-503.2.LiistroFetal.Heart2001;86:2623.SteinhublSetal.Circulation.1999;100:18（suppl）:I-380.5/8/202452冠心病抗血小板治疗血管收缩血栓形成机械性阻塞血清素释放血小板聚集远端栓塞血管收缩血管阻塞机械性栓塞内膜损伤1.HoffmannRetal.Circulation.1996;94:1247-12542.陈波等

南京医科大学学报2003年9月第23卷第5期3.SteinhublSetal.Circulation.1999;100:18（suppl）:I-380.Abstract1993.栓子碎片PCI后再狭窄机制支架5/8/202453冠心病抗血小板治疗支架植入血栓形成机制支架植入术可引起血管内膜损伤，促进血小板激活和聚集，导致围术期支架内血栓形成。HoffmannRetal.Circulation.1996;94:1247-12545/8/202454冠心病抗血小板治疗致血栓原性材料设计表面覆盖层辅助治疗药物（药物，放射）相关因素形态测定异常（支架膨胀，不均匀？）形态学异常（支架分解，不完全性融合，血栓，组织推出）血管机械性损伤抗血栓治疗生物适应性多支架冠脉血流患者/斑块因素靶血管管径大小，病变长度ACS，不稳定心绞痛斑块特征局部血小板聚集活性左室射血分数工艺改进患者/病变血管的选择药物治疗优化操作技术栓子保护支架血栓的多种危险因素Circulation.2003;108:2-55/8/202455冠心病抗血小板治疗血小板聚集成血栓

血小板内皮细胞血小板粘附到内皮下组织血小板血栓形成血流中的正常血小板血小板粘附到损伤内皮并被激活血小板粘附和聚集过程内皮下组织FergusonJJ.ThePhysiologyofNormalPlateletFunction.In:FergusonJJ,

ChronosN,HarringtonRA（Eds）.AntiplateletTherapyinClinicalPractice.London:Martinunitz;2000:pp.15–35.5/8/202456冠心病抗血小板治疗KuwaharaMetal.ArteriosclerThrombVascBiol

2002;22:329–34.血小板的激活牢固、但可逆性的粘附不可逆的粘附盘状静止期血小板的扫描电镜图活化的聚集血小板的纤维蛋白条带流动的盘状血小板滚动的球形血小板半球形血小板平铺的血小板5/8/202457冠心病抗血小板治疗抗栓药物的作用位点凝血酶溶栓剂纤维蛋白血栓血小板聚集糖蛋白IIb/IIIa构像变化，激活血栓素A2胶原阿司匹林ADP噻氯吡啶氯吡格雷高胶原糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂Xa因子Bivalirudin水蛭素Argatroban低分子肝素和肝素抗凝血酶组织因子血浆凝血瀑布凝血酶原纤维蛋白原抗凝血酶5/8/202458冠心病抗血小板治疗术中抗凝治疗抗血小板药物ASA－所有耐受的患者（术前即开始应用）氯吡格雷－所有支架植入的患者及许多其他患者GPIIb/IIIa拮抗剂60%-65%（来自研究机构的差异）阿昔单抗埃替巴肽替罗非班去年为55%PCI围手术期的药物治疗5/8/202459冠心病抗血小板治疗

负荷量

药物 适应证 负荷量 维持量 给药时间 治疗持续时间ASA 所有病人 162-325mg 162-325mg PCI前 终生

口服 口服 >30min氯吡格雷 所有病人 300-600mg 75mg PCI前 9-12个月

口服 口服 ≥4HrGPIlb/IIIa拮抗剂

Abciximab 高危病人† 0.25mg/kgIV 0.125µg/kg/ PCI术前即刻 PCI术后12h

minIV

（max,10µg/min）Eptifibatide 高危病人† 180µg/kgIV 2µg/kg/minIV PCI术前即刻 PCI术后18~24h （max,22.6mg）

2bolusesgiven

10minapartPCI围术期及术后抗血小板治疗†高危病人包括ACS,近期心梗,桥血管狭窄,冠脉慢性闭塞病变以及造影肉眼可见血栓者LangeRA,HillisLD.NEnglJMed.2004;350:277-280.5/8/202460冠心病抗血小板治疗CombinedEndpointOccurrence（%）DaysFromRandomizationNo-PT-Placebo*PT-Clopidogrel*051007142128PT=Pre-treatment*PlusASAandotherstandardtherapiesDeath,MI,UTVR18.5%RRRP=0.23981432768.3%6.8%CREDOstudy–氯吡格雷预先治疗可获益JAMA.2002;Vol288,No19:2411-2420.5/8/202461冠心病抗血小板治疗氯吡格雷预先治疗的时机0.40.60.81.01.2Hazardratio（95%CI）3to<6hrs 7.9 7.0 8936to24hr 5.8 9.4 851RRR-13.4P=NSRRR38.6P=0.05RRR18.5P=0.23OverallCREDOResultsNPT-Clopidogrel*No-PT*Events（%）No-PTBetterPT-ClopidogrelBetterPT=Pre-treatment*PlusASAandotherstandardtherapiesSteinhublS,BergerP,TiftMannIIIJetal.JAMA.2002;Vol288,No19:2411-2420.5/8/202462冠心病抗血小板治疗CREDO：28天结果*从PCI至28天，在标准治疗基础上（包括ASA325mg从随机分组至28天）

UTVR:紧急血运重建SteinhublS,etal.JAMA,November20,2002;288（19）:2411–242038.6%RRRP=0.051随机化后天数10987654321007142128预先治疗氯吡格雷<6h死亡，心梗,UTVR（%）未预先治疗氯吡格雷*5.8%8.3%7.9%预先治疗氯吡格雷6-24h5/8/202463冠心病抗血小板治疗氯吡格雷负荷量(ALBION)抑制血小板聚集Montalescot,Paris20052.5%3.7%4.5%50%43%35%300mg600mg900mg肌钙蛋白-升高第2天103名患者,NSTE-ACS<48h20µmol/ADP(AUC)nsp<0.05ns5/8/202464冠心病抗血小板治疗氯吡格雷负荷剂量:300mgvs600mg？PCI-CURE、CREDO300mgISAR-REACT

600mgACCPPCI后抗栓治疗指南（2004.9）：支架植入术前

6h建议使用氯吡格雷300mg负荷量（1B）支架植入术前<6h建议使用氯吡格雷600mg负荷量（2C）5/8/202465冠心病抗血小板治疗PCI前给予Clopidogrel

300mg预先治疗，可有效降低围手术期终点事件的发生率。尤其是需行紧急PCI手术（应用Clopidogrel时间<PCI前6h）的高危患者，建议将Clopidogrel负荷剂量加倍至600mg

[2]。1.CatheterCardiovascInterv2002;55（4）:436-412.PopmaJJ.Chest2004;126（3s）:576s-599s负荷剂量用600mg或300mg？5/8/202466冠心病抗血小板治疗PCI术后长期抗血小板治疗5/8/202467冠心病抗血小板治疗氯吡格雷长期应用CURE/PCI-CURE持续服用氯吡格雷平均9个月CREDO持续服用氯吡格雷12个月结果：显著降低死亡、MI、中风联合终点事件发生率5/8/202468冠心病抗血小板治疗PCI-CUREstudy0.000.050.100.150100200300400随访天数累积风险率安慰剂+ASA

氯吡格雷+ASA

10心肌梗死或心血管死亡从随机分组到研究结束心血管死亡或MI的Kaplan-Meier累积风险率12.6%8.8%RRR31%（P<0.002）MehtaSRetal.Lancet2001;358:527–33.A.行PCI的中位时间B.PCI后30天BAPCI术后氯吡格雷和ASA长期治疗5/8/202469冠心病抗血小板治疗PCI-CURE：

PCI前、后每个阶段皆可从氯吡格雷获益RRR31% 32% 34% 21%**P=0.002MehtaSRetal.Lancet2001:358:527-335/8/202470冠心病抗血小板治疗27%RRRp=0.02Clopidogrel*安慰剂*#心梗，中风或死亡(%)随机化后的月数0369128.5%11.5%0510

见效早

受益随着时间增加良好的病人治疗SteinhublSRetal.JAMA,2002;288(19):2411–2420.CREDOStudy

PCI术后氯吡格雷和ASA长期治疗5/8/202471冠心病抗血小板治疗遵从指南，提高治疗成功率5/8/202472冠心病抗血小板治疗PCI术后血栓高风险机制

急性冠脉综合征病人伴多个血栓高危因素

PCI造成局部血管损伤、斑块破裂 支架金属表面生物—血液相容性降低冠脉其他部位粥样硬化性血栓的进展

特殊介入器械造成血管内皮延迟愈合PCI术后血栓形成的机制、风险及危害5/8/202473冠心病抗血小板治疗抗血小板治疗—PCIASA

无禁忌证者使用ASA[IA]

用于任何介入治疗

[IB]氯吡格雷

存在ASA绝对禁忌证者用氯吡格雷替代[IIaB]

所有支架植入术后替代噻氯匹啶持续4周[IA]

血管内放射治疗术后持续1年[IC]

药物洗脱支架术后持续6~12个月[IC]GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂

PCI治疗的复杂病变、糖尿病、有危险或真性血管闭塞、肉眼可见的血栓、无再流或慢再流等可用GPⅡb/Ⅲa拮抗剂[IIaC]5/8/202474冠心病抗血小板治疗ACC/AHA不稳定心绞痛和NSTEMI治疗指南（2002年修订版）：PCI术后长期抗血小板治疗指南及专家共识ASAASA尽早使用，且无限期持续用药

[IA]

氯吡格雷

ASA过敏或不能耐受者可用氯吡格雷[IA]行PCI者应用氯吡格雷至少1个月，非出血高危者持续9个月[IB]计划行CABG者提前5~7天停氯吡格雷[IB]5/8/202475冠心病抗血小板治疗ACCPPCI抗栓治疗指南（2004年9月ACCP第七次抗栓及溶栓治疗会议）ASAPCI后长期应用，75~162mg/d[IA]PCI后与氯吡格雷和华法令联用时剂量75~100mg/d[IC+]氯吡格雷

建议氯吡格雷和ASA联合应用[IA]建议以氯吡格雷取代噻氯匹啶[IA]

PCI后在ASA基础上加用氯吡格雷75mg/d，至少9~12个月[IA]

对于粥样硬化低危病人（如冠脉孤立病变），行祼金属支架后推荐氯吡格雷治疗至少2周[IA]，行雷帕霉素洗脱支架术后2~3个月[1C+]，紫杉醇洗脱支架术后至少6个月[IC]5/8/202476冠心病抗血小板治疗ACC/AHANSTEACS指南（2002）

PCI后无出血禁忌，氯吡格雷可持续使用1-9个月ACC/AHASTEMI指南（2004）

PCI后无出血禁忌，氯吡格雷可持续使用12个月ACCPPCI后抗栓治疗指南（2001）在支架植入术后，氯吡格雷持续使用14-30dESCNSTEACS指南（2002）

PCI后无出血禁忌，氯吡格雷可持续使用9-12个月ACCP7指南（2004）PCI后在ASA基础上加用氯吡格雷75mg/d，至少9-12个月氯吡格雷循证医学证据推进指南的发展BraunwaldEetal.JAmCollCardiol2002;40:1366–1374.BertrandMEetal.EurHeartJ2002;23;1809-1840.2004ACCAHAGuidelinesfortheManagementofPatientsWithST-ElevationMyocardialInfarction.5/8/202477冠心病抗血小板治疗ACC/AHANSTEACS指南（2002）在非出血高危患者，氯吡格雷可持续使用9个月ACC/AHASTEMI指南（2004）在非出血高危患者，氯吡格雷可持续使用12个月

是否需要更长时间的氯吡格雷治疗？长期治疗的效益/价格比？ACCPPCI后抗栓指南（2001）金属支架植入术后，氯吡格雷持续使用14~30d氯吡格雷的长期应用—指南的变迁5/8/202478冠心病抗血小板治疗1.EmoryHealthSciencespressrelease.Nov,12,AHA2003成本增加高效值得的花费占优势

（节