寻常疣的治疗进展

寻常疣的治疗进展寻常疣是人类乳头瘤病毒（HPV）感染引起的表皮良性赘生物，是皮肤科的常见病，青少年及免疫力低下者容易感染，不仅影响美观，并给工作生活带来很多不便。目前常用的治疗方法有冷冻、病灶内注射药物及激光等，但其病程持续、容易复发，尤其对难治性寻常疣的彻底根治对于患者及临床医生目前仍是难题。本文结合国内外对于寻常疣治疗的相关报道，对目前临床上关于寻常疣治疗方法以及治疗效果等方面的研究现状及治疗进展进行分析讨论，以期找到更好的治疗方法缓解患者的痛苦。标签：寻常疣；治疗；进展疣是人类乳头瘤病毒（HPV）感染引起，根据其发病部位和临床表现将疣分为寻常疣、跖疣、扁平疣、生殖器疣、口腔疣、咽喉疣和疣状表皮发育不良。寻常疣可发生于身体任何部位，常好发于手指、手背、足缘等处，它的病原体是由乳头瘤病毒HPV1、2、4、7、27、28、29、48、63感染引起，其病程与机体免疫有重要关系，免疫缺陷者发病率高，且细胞免疫、体液免疫对防御疣的发生、发展起重要作用。约65%的寻常疣可在2年内自然消退，但患者往往因为身体不舒服或是美观而要求治疗。目前其治疗方法很多，主要以破坏疣体、调节局部皮肤生长、刺激局部或全身免疫反应为主要手段，包括有药物治疗、物理治疗和外科手术切除等［1］。传统疗法存在创面大、易感染、难愈合、治疗痛苦、易复发等问题，尤其是儿童不易配合，5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗法虽费用较贵，但对增生的疣体及亚临床感染有“光到病除”的功效［2］，脉冲染料激光具有损伤小、见效快、对日常生活影响小等优势，现对目前国内外临床治疗寻常疣的方法及进展综述如下：局部外用药物治疗水杨酸水杨酸是一种无色透明的有机酸，5%〜20%的浓度对角质层有迅速的角质松解作用，然后剥脱。这种角质剥脱剂缓慢破坏HPV感染的表皮，使其角质层脱落或变薄。水杨酸较其他治疗方法的优势在于经济，是非处方药，并且副作用小，但其治疗起效缓慢，有报道其治疗时间长达12周，因此为达到好的治疗效果，需向患者详述使用方法和疗程，需首先用温水浸泡皮损5min，然后用金刚砂搓掉厚的皮肤，外用水杨酸制品后可以用胶带封包，如出现严重的红肿、疼痛、瘙痒需停止用药［3］。水杨酸耐受性好，其常见的不良反应是轻微的皮肤刺激，且不能用于面部，因其可导致皮肤的色素沉着。氟尿嘧啶氟尿嘧啶是一种细胞毒类药物，它是脱氧核苷酸合成酶的抑制剂，干扰核苷酸和DNA的生物合成，破坏病毒的繁殖，加速细胞的凋亡，使疣组织变性、坏死，最终致使疣体红肿脱落。外用时要将疣体表面擦破从而有利于药物渗入，引起疣体血管阻塞，导致疣体营养受阻，从而加速疣体脱落。该方法简单易行，且疗程短、费用低，值得推广应用。咪喹莫特咪喹莫特是一种免疫调节剂，可直接增强B细胞活性或间接增强T细胞活性，从而产生抗病毒作用。1997年美国联邦药物管理局已通过咪喹莫特用于肛门生殖器疣，但其用于非生殖器疣还未得到评估。有报道5%咪喹莫特用于非生殖器疣，每日1次，1周连用5d,患者坚持用16周或直到皮损消退，30%患者可达到疣体完全清除，26%患者有大于50%疣体消退，随访32周无复发［4］。周勇等［5］外用5%咪喹莫特乳膏治疗扁平疣，有效率达79.4%，治疗前后皮损数量差异有统计学意义。该治疗主要的劣势是价格昂贵且治疗周期长，但其疼痛小，且较其他治疗损伤小，可应用于儿童。斑蝥素斑蝥素是从中药斑蝥中提取的，它可以使表皮细胞坏死，棘层松解，并通过作用于线粒体导致水疱的形成。将斑蝥素外用于表面削过的疣体，并封包24h，2周左右形成水疱并愈合，1〜3周重复1次，对于寻常疣、跖疣、甲周疣治愈率高达80%［6］。外用斑蝥素无疼痛刺激，且不留瘢痕，仅在形成水疱时会有痛觉，并形成环形红斑。腐蚀剂石炭酸石炭酸系苯酚类，是一种腐蚀剂，高浓度的石炭酸有很强的化学性剥脱作用，有报道用80%石炭酸和液氮治疗手部的寻常疣，观察疗效，统计学上无差异［7］。其治疗的副作用有局部烧灼感、红斑、瘢痕、色素脱失、疼痛、感染等，不可用于妊娠及哺乳期妇女，并且治疗疣体不可过大、面积不宜过广，以免人体吸收石炭酸后出现肾小球肾炎和心律失常等。硝酸银硝酸银有杀菌作用，杀菌能力较强，抑菌作用持久，10%以上水溶液或硝酸银棒有腐蚀作用［1］，有报道10%硝酸银与安慰剂对照治愈率达63.3%，差异有统计学意义［8］。且硝酸银与手术、烧灼、激光等比较，具有经济、创面浅小、不出血、黏膜损害轻、不易感染等优势。局部注射药物治疗皮损内注射平阳霉素平阳霉素系国产的新型抗癌抗生素，其分子结构与国外的博莱霉素A5相同，有抗增殖、抗病毒的作用。它抑制血管内皮细胞，阻断皮损区血液供应，并抑制细胞有丝分裂，干扰细胞的正常生长代谢，从而使疣体缺血、萎缩、脱落［9］。在疣体基底部注射平阳霉素，根据疣体大小每处皮损每次注射0.05〜0.2mL，每2周重复治疗1次，其浓度配比为8mg平阳霉素注射液用5mL利多卡因稀释，该治疗主要的不良反应是间质性肺炎和肺纤维化。皮损内注射念珠菌属和流行性腮腺炎病毒抗原皮授内注射念珠菌属、腮腺炎病毒、发癣菌属皮试抗原治疗疣可以获得很好的疗效［10］，包括未接受注射的远端疣损害也能得到一定的缓解。美国阿肯色大学皮肤科Horn教授进行了一项随机单盲安慰剂对照临床试验，将念珠菌属抗原、腮腺炎病毒抗原及发癣菌皮试抗原注射于皮损内，试验分为抗原单独注射组、抗原与干扰素a-2b联合注射组、干扰素a-2b单独注射组、生理盐水注射组，结论是抗原单独注射组治愈率为60%，生理盐水注射组为24%，皮试抗原注射组反应率显著高于对照组，且与病毒种类和主要的组织相容性抗原复合物无关。皮损缓解与外周血单核细胞增生反应相关，提示细胞介导的HPV特异性免疫反应在疣的清除中发挥一定的作用。该治疗通常容易耐受，其最主要的不良反应就是瘙痒，但接受这种治疗之前患者需进行测试，该治疗仅适用于对那些皮试抗原有免疫应答的患者。2.3干扰素干扰素具有抗病毒、抗增殖、抗肿瘤和免疫调节作用，有报道病灶内注射干扰素a-2a,有效率达79.1%,尤其适用于单个难治跖疣［11］,该治疗联合其他方法复发率低，治疗安全、有效。全身治疗免疫调节剂卡介菌多糖核酸卡介菌多糖核酸的主要作用是调节机体免疫水平,增强机体的抗感染和抗过敏能力。其治疗病毒疣的可能机制是使T辅助细胞增加及免疫调节指数升高,从而增强细胞免疫功能,增强自然杀伤细胞功能,刺激网状内皮系统激活［12］。申悦等［13］报道卡介菌多糖与CO2激光对照末次治疗后1个月时,治疗组显效率为78.6%,对照组显效率为77.3%；末次治疗后3个月时,治疗组显效率为96.4%,对照组显效率为68.2%。治疗组除注射部位轻微疼痛外,无其他不良反应发生。硫酸锌饮食中的锌元素对人体的免疫系统有很重要的作用,如果缺乏就会导致免疫力下降,基于此,有报道在一安慰剂控制试验中,口服硫酸锌治疗难治性疣,硫酸锌组完全缓解率达87%,而安慰剂组无缓解［14］。西咪替丁西咪替丁是一种H2受体拮抗剂，用量达到20〜40mg/kg高剂量的西咪替丁可被用作免疫调节剂，它通过增加淋巴细胞增生而抑制T细胞的功能,从而增强细胞介导的免疫反应。在一回顾性研究中,评估216例口服西咪替丁的跖疣患者,其结论是该治疗安全有效［15］。维A酸类维A酸类药物破坏表皮的生长和分化，它也是一种免疫调节剂，可下调受感染细胞中HPV的复制，有报道每日口服阿维A酯，疗程3个月，80%的儿童达到皮损完全消退，另20%部分消退。马嘉敏等［16］报道口服阿维A联合冷冻治疗与单独冷冻比较，前者有效率为88.57%，后者为56.67%，两组比较差异有统计学意义。但维A酸类药物具有皮肤、神经毒性，还具有致畸作用，因此要严格筛选适应证，仅对皮损较多、面积较大、顽固复发的患者适用，并且治疗过程中要严格监测肝肾功能和血脂水平。中药疣中医称“千日疮”，中医认为，是由风邪侵入肌肤而变生，或由肝虚血燥、肝失血荣、筋气不荣而外发。治疗则以平肝潜镇、柔肝软坚为主，兼以清热解毒、和血通经。现代医学研究证实薏苡仁、大青叶、板蓝根、木贼具有良好的抗病毒作用，同时板蓝根、薏苡仁还具有免疫调节作用；马齿苋能促进上皮细胞功能的正常化；红花、香附有改善外周组织微循环、促进皮肤代谢和阻止疣体增生的作用。目前采用的方法很多，但疗效都很难肯定［17］。物理治疗液氮冷冻治疗液氮冷冻一般作为二线治疗，其作用机制是使病毒感染的角蛋白细胞坏死，或是通过细胞介导的炎症反应清除疣体。液氮冷冻使细胞脱水，疣体组织水分外渗，细胞内外形成冰晶，局部血流瘀滞，血管内血栓形成，微血管闭塞，组织坏死脱落后形成新生上皮组织［18］。虽然早期的研究认为局部外用水杨酸优于液氮冷冻，但据报道的随机对照试验证实冷冻效果优于外用水杨酸［19］。激光治疗CO2激光CO2激光发射10600nm红外线，是一种现代手术电极波，可使疣体组织瞬间升温达100℃并汽化皮损，而不损伤周围正常组织。一个聚焦的CO2激光束可以被用作手彳杆刀，切除疣体至皮下组织后，由散焦光束，在疣的基底部汽化而达到干净的手术视野［20］。其止血效果好，治疗快速，患者痛苦小，创面在1周左右可愈合，且可用于免疫抑制患者。但CO2激光治疗的烟气中发现有HPVDNA，需注意防护。脉冲染料激光脉冲激光的作用机制是，利用疣体周围毛细血管中的氧合血红蛋白选择性吸收585nm的黄光光束，达到使毛细血管凝固、阻断毛细血管及抑制疣体生长的效果。同时脉冲激光所产生的光热效应也可以杀灭HPV，二者相加可有效治疗寻常疣［21］。有报道脉冲染料激光的治愈率可达48%〜95%，与传统冷冻等治疗方法比较其治愈率无统计学差异［20］。脉冲激光具有高度选择性，治疗只破坏疣体，很少影响周围正常的皮肤，除局部色素短暂改变外，几乎无出血、糜烂、感染和产生永久性瘢痕等副作用和并发症。Nd：YAG激光Nd：YAG激光的主要波长是1064nm,仍属于红外线区域，其作用机制目前不完全明确。疣的真皮乳头血管扩张，有报道用长脉冲Nd：YAG激光器治疗疣体7d后，用光学显微镜观察发现表皮真皮交界处分离，表皮坏死并红细胞外渗，除此之外真皮破坏的血管周围有密集的炎症反应，这种破坏可能会切断疣的营养供给，并破坏快速分裂包含HPV的表皮细胞。据报道该治疗全部清除率可达96%，且寻常疣一次治疗后的清除率非常高，可以达到72.6%［22］。该治疗方法安全、有效，值得推广。微波治疗微波较激光具有止血功能好、无强光刺激、无刺鼻烟尘等优点。它的作用原理是：组织内分子（尤其是水分子）在微波交变外电场的作用下，以2450x106/s频率高速运动、变化，产生巨大振荡摩擦，使机体组织在很小的范围内瞬间产生高温，使组织发生凝固性坏死［23］。治疗过程中要注意：①因为高频电流能使起搏器失效，故使用起搏器的患者，不能用此疗法；②附近不可有酒精、乙醚、氯乙烷等易燃品，如用酒精消毒皮肤，应待其完全挥发后，再进行治疗；③术后局部应保持干燥和清洁，避免引起感染；④需注意避免骨或软骨的损伤［24］；⑤微波治疗后最好去除表面凝固物，然后仔细刮除底部豆腐渣样物质，如果仍有小出血点可再次用微波凝固止血，伤口一般不包扎，清除凝固物可防止感染、彻底清除未被杀死的病毒组织，减少复发率［25］，其损伤小、见效快、疗效肯定，建议推广使用。同位素敷贴治疗放射性同位素敷贴治疗的作用原理是，利用核素发射P射线，使局部病灶产生电离辐射生物效应，使组织内生物活性大分子结构和性质遭受损害，导致细胞繁殖能力丧失、功能和代谢紊乱失调、病变细胞衰老或死亡，从而达到治疗目的［26］，对周围正常组织及全身无影响，治愈后一般无瘢痕。目前常用的有两类敷贴器，一种是由使用单位临时配制成一种敷贴药片，多选用放射性核素32P，另一种是核素生产厂家提供的商品敷贴器，多是采用放射性核素90锶。有报道90Sr-90Y敷贴治疗225枚跖疣的治愈率达95.11%，明显高于其他疗法［27］。90Sr-90Y、32P发射纯P放射性核素，所放出的射线在3〜4mm厚的皮肤部位被吸收，所以不损伤深层组织，并且病变组织对P射线较正常组织敏感，增生的病变细胞在P射线的作用下活性降低，逐渐萎缩、变性、死亡，最后达到治愈目的［28］。同位素敷贴治疗特点：治疗彻底、不留瘢痕，方法简单、经济、无痛、无痒，尤其适应于儿童。55-氨基酮戊酸光动力疗法治疗5-氨基酮戊酸（ALA）是体内血红素合成的前体物质，其本身无光敏性。外用ALA后，其靶向性聚集于HPV感染的细胞中，在有氧条件下，细胞内ALA经过一系列酶反应后，通过线粒体内膜上原卟啉氧化酶作用形成PpIX，PpIX具有很强的光敏性，用适当波长的光源照射，靶组织发生光动力敏化反应而产生大量的单态氧等活性氧物质，同时释放出荧光，这些活性氧物质使蛋白质结构发生改变，酶的活性丧失，脂质过氧化，最终导致生物膜结构和功能改变、破坏，造成细胞器损伤、DNA的分子结构损伤，导致生物大分子光氧化失活，其还能造成疣体中的微血管急性损伤，引起血管阻塞，造成局部缺血和增生细胞死亡，但对正常细胞无影响［29-30］。已报道的文献中，光动力治疗前外用角质层分离剂，或是尽可能多的剥去角质层，王明等⑵报道ALA-PDT疗法治疗寻常疣较冷冻疗法，不仅美容效果好、复发率低，同时不良反应少且轻微，尤其适用于面部等特殊部位，但因其价格昂贵，且一次治疗后不能立即清除疣体，降低了患者治疗的信心和依从性，临床很难推广，需积极寻找更安全有效且廉价的光敏剂。外科切除刮除疣体后烧灼是早期并仍然广泛应用的治疗方法，据报道成功率达65%〜85%，但复发率也高至30%［20］，外科切除因其痛苦大并容易形成瘢痕，且因为原发皮损处病毒的潜伏感染，容易复发，不作为推荐治疗方法。自体疣移植将自体疣包埋于皮下组织内，正常情况下，因表皮缺乏血管和淋巴管，表皮抗原不进入体内，本法通过植入病毒疣体而载入病毒抗原，其进入体内与免疫细胞接触激活自身免疫系统，产生相应的免疫反应，形成特异性的细胞免疫、体液免疫，出现抗病毒的作用。冉从荣［30］报道48例寻常疣中，痊愈46例，无效2例，痊愈率为95.83%。自体疣皮下埋植是治疗多发性病毒疣的一种简单、经济、安全、有效的方法，但术中应注意必须确定疣组织植于皮下，以防产生种植疣。展望目前治疗寻常疣的方法有很多，但如何选择最佳的方案仍很困难，尤其是对一些多发、反复发作的患者。有创的方法痛苦且需要很长一段时间恢复，局部外用药物治疗又需要患者依从性好，且治疗时间较长，并且所有治疗均不能保证不复发，因为其复发是不可预知的。疣的治疗往往要求个体化，选择治疗方法时应考虑到患者之前已经用过哪些方法，患者的年龄、免疫状况，感染的部位，疣的类型、大小、数目，持续时间，治疗的有效性、费用，以及患者对治疗的需求和依从性等，并且局部配合全身治疗，综合调理治愈率更高。将来的研究应集中于抗HPV病毒的治疗，目前的HPV疫苗主要是针对一些致癌的高危HPV类型，包括预防性和治疗性两大类，预防性疫苗是通过诱导体液免疫使机体产生抗体，结合进入人体的HPV,从而清除病毒。治疗性疫苗是将HPV的致癌蛋白E6、E7蛋白作为抗原通过刺激细胞免疫应答清除病毒感染［31］。预防性病毒性疫苗分为单价、多价和嵌合型疫苗，其中多价疫苗目前较成熟的是针对HPV16、18的二价疫苗和针对HPV6、11、16、18的四价疫苗，有报道1例31岁的多发寻常疣白人患者，用四价体疫苗治愈［32］，其作用机制可能与HPV疫苗可以交互保护其他相关的菌株有关。将来也可能出现针对低危HPV类型所致皮肤疣的疫苗。［参考文献］[1]赵辨，徐文严，毕志刚，等.中国临床皮肤病学[M].南京：江苏科学技术出版社，2009：414-418.王明，叶发舜，傅珊虹，等.5-氨基酮戊酸光动力疗法治疗寻常疣的临床观察[J].临床皮肤科杂志，2012,41(7)：442-443.MulhemE，PinelisS.Treatmentofnongenitalcutaneouswarts[J].AmFamPhysician，2011，84(3)：288-293.LipkeMM.Anarmamentariumofwarttreatments[J].ClinMedRes，2006，4(4)：273-293.周勇，超梓纲，李恒进.外用咪喹莫特治疗扁平疣的疗效观察[J].军医进修学院学报，2010，31(5)：452-453.KwokCS，GibbsS，BennettC，etal.Topicaltreatmentsforcutaneouswarts[J].CochraneDatabaseofSystematicReviews，2012，(9)：CD001781.BanihashemiM，PezeshkpoorF，YazdanpanahMJ，etal.Efficacyof80%phenolsolutionincomparisonwithcryotherapyinthetreatmentofcommonwartsofhands[J].SingaporeMedJ，2008，49(12)：1035-1037.EbrahimiS，DabiriN，JamshidnejadE，etal.Efficacyof10%silvernitratesolutioninthetreatmentofcommonwarts：aplacebo-controlled，randomized，clinicaltrial[J].IntJDermatol，2007，46(2)：215-217.[9]何静.平阳霉素局部注射治疗寻常疣与跖疣临床疗效分析[J].中国医疗前沿，2008，3(14)：68-69.[10]HornTD，JohnsonSM，HelmRM，etal.Intralesionalimmunotherapyofwartswithmumps，Candida，andTrichophytonskintestantigens：asingle-blinded，randomized，andcontrolledtrial[J].ArchDermatol，2005，141(5)：589-594.AksakalAB，OzdenMG，AtahanC，etal.Successfultreatmentofverrucaplantariswithasinglesublesionalinjectionofinterferon-alpha2a[J].ClinExpDermatol，2009，34(1)：16-19.赵伟强，王慧，谭礼智.卡介菌多糖核酸对干扰素的诱生和促诱生活性[J].湖南医科大学学报，1990,15(1)：34-37.申悦，李迎，高嵩.卡介菌多糖核酸治疗多发性寻常疣的临床观察》.中国医刊,2012,47(1)：66-67.Al-GurairiFT,Al-WaizM,SharquieKE.Oralzincsulphateinthetreatmentofrecalcitrantviralwarts：randomizedplacebo-controlledclinicaltrial[J].BrJDermatol，2002，146：423-431.MullenBR，GuilianaJV，NesheiwatF.Cimetidineasafirst-linetherapyforpedalverruca：eight-yearretrospectiveanalysis[J].JAmPodiatrMedAssoc，2005，95：229-234.[16]禹嘉敏，刘霞.阿维A联合冷冻治疗多发性寻常疣35例[J].中国皮肤性病学杂志，2010，24（12）：1175-1176.[17]王冬阳，孙文昵.中西医结合疗法治疗多发性跖疣[J].光明中医，2012,27（4）：776-777.[18]曾丽萍，廖新玲，陈淑清.液氮冷冻治疗丝状疣临床疗效[J].观察临床皮肤科杂志，2006，35（5）：328.BrugginkSC，GusseklooJ，BergerMY，etal.Cryotherapywithliquidnitrogenversustopicalsalicylicacidapplicationforcutaneouswartsinprimarycare：randomizedcontrolledtrial[J].CMAJ，2010，182（15）：1624-1630.LipkeMM.Anarmamentariumofwarttreatments[J].ClinMedRes，2006，4（4）：273-293.[21]毕晓东.585nm脉冲染料激光治疗儿童掌跖寻常疣72例疗效观察[J].陕西医学杂志，2008，37（10）：