遗传药理学及临床合理用药

遗传药理学及临床合理用药第11章

遗传药理学及临床合理用药第2页,共75页，2024年2月25日，星期天主要内容一、概述二、遗传变异对药物代谢的影响三、特殊遗传药理学性疾病与异常第3页,共75页，2024年2月25日，星期天

一、概述

第4页,共75页，2024年2月25日，星期天又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科，是近年药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。遗传药理学(Pharmacogenetics)第5页,共75页，2024年2月25日，星期天6研究基因突变与药物效应及安全性之间的关系，以便弥补仅凭血药浓度监测无法解释的异常药动学与药效学现象。研究内容2024/4/30第6页,共75页，2024年2月25日，星期天1957年Mostusky首先提出不同个体对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关1959年FriedrichVogel首先应用“遗传药理学”一词1962年Kalow发表了遗传药理学的专著1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告遗传药理学的发展史第7页,共75页，2024年2月25日，星期天8近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速细胞色素P450酶超家族中一系列特异酶的分离纯化，其药物代谢的基因多态性不断被研究者发现并作了深入研究单核苷多态性（SNPs）是产生药物代谢和反应个体差异的遗传基础遗传药理学的发展史2024/4/30第8页,共75页，2024年2月25日，星期天920世纪90年代人类基因组计划（HumanGenomeProject，HGP）实施目前可以预见的应用领域有三个部分一是疾病基因组学二是环境基因组学三就是遗传药理学遗传药理学的发展史2024/4/30第9页,共75页，2024年2月25日，星期天遗传变异对药物反应的影响基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响对药物有无遗传性异常反应的预测药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础遗传病的药物和基因治疗研究范围第10页,共75页，2024年2月25日，星期天基本概念DNA遗传的主要物质基础是细胞核染色体上的DNA，DNA是携带遗传基因、传递遗传信息最基本物质染色体正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体(autosome)，一对性染色体(sexchromosome)基因储有遗传信息的DNA片段称为基因第11页,共75页，2024年2月25日，星期天12基本概念基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征，例如血红蛋白S等位基因引起的镰状细胞贫血。遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征。这是由基因型和环境因素共同作用导致生物体的可见性状。2024/4/30第12页,共75页，2024年2月25日，星期天DNA示意图DNA是由脱氧核苷酸碱基(腺嘌呤A,鸟嘌呤G,胸腺嘧啶T,胞嘧啶C)间通过碱基互补配对,在氢键的作用下形成的双螺旋结构.第13页,共75页，2024年2月25日，星期天染色体（chromosome）示意图正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体(autosome)，一对性染色体第14页,共75页，2024年2月25日，星期天染色体（chromosome）示意图正常人细胞中有23对染色体。其中22对常染色体(autosome)，一对性染色体第15页,共75页，2024年2月25日，星期天染色体结构（chromosome）示意图第16页,共75页，2024年2月25日，星期天等位基因（gene）示意图位于一对同源染色体的相同位置上控制某一性状的不同形态的基因。是同一基因的另外“版本”。同源染色体是形态和结构相同的一对染色体。第17页,共75页，2024年2月25日，星期天二、遗传变异对药物代谢的影响药物代谢酶遗传变异对药物代谢影响药物转运蛋白对药物代谢的影响药物靶标和受体对药物代谢的影响第18页,共75页，2024年2月25日，星期天药物代谢酶的基因变异引起表达的酶蛋白功能发生改变，导致表型多态性在代谢其作用底物药物时引起药物体内清除率改变而产生不同的药物浓度。药物代谢酶遗传变异及对药物代谢的影响★第19页,共75页，2024年2月25日，星期天细胞色素P450(CYP450)酶CYP450细胞色素P450（cytochromeP450，CYP）是体内与药物代谢相关的重要酶系●第20页,共75页，2024年2月25日，星期天2024/4/3021细胞色素P450(CYP450)酶一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族，是参与内源性物质和外源性物质氧化代谢的主要酶系。在人类有功能意义的同工酶有约50种。具有遗传多态性，是引起个体间和种族间对同一底物代谢能力不同的原因之一代谢性相互作用的96%是由CYP450酶系介导，简称药酶●第21页,共75页，2024年2月25日，星期天根据Nelson于1993年最新命名规则凡P450基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的称为同一族，表示为CYP后标一阿拉伯数字，如CYP2氨基酸同源性至少大于55%以上者为同一亚族，表示为后加一大写字母，如CYP2D每一亚族中的单个P450酶（individual）则是在表达式后再加上一阿拉伯数字，如CYP2D6最新命名规则第22页,共75页，2024年2月25日，星期天

CYP3A4最新命名规则Individual：1、2、3…（鉴定先后顺序）Family：114Subfamily：A、B、C…（氨基酸序列相似性）例:第23页,共75页，2024年2月25日，星期天家族亚族分子种类CYP11A1A11A2CYP22A2A12B2B12B62C2C82C92C182C192D2D62E2E1CYP33A3A43A53A7CYP44B4B1

人P450酶家族及其亚族第24页,共75页，2024年2月25日，星期天人类细胞色素P450家族

目前已证实的人CYP家族CYP1-5,7,8,11,17,19,21,24,26,27,39,46,51

功能CYP1,2A,2B,2C,2D,2E,3外来物代谢CYP2G1,7,8B1,11,17,19,21,27A1,46,51内源性类固醇激素的代谢CYP2J2,4,5,8A1脂肪酸代谢CYP24(维生素D),26(类维生素A),27B1(维生素D),...第25页,共75页，2024年2月25日，星期天参与药物代谢的主要酶类人肝中I相和II相代谢酶I相酶

II相酶CYP1A1/2CYP2A6CYP2B6CYP2C9CYP2C19CYP2D6CYP2E1CYP3A4/5NADPH-醌氧化还原酶(CPR)谷胱甘肽-S-转移酶N-乙酰转移酶UDP-葡糖醛酸转移酶CYPs参与了90%以上药物的代谢第26页,共75页，2024年2月25日，星期天重要的药物代谢酶绝大多数药物均通过其中的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4催化代谢CYP3A4含量最多、底物特异性最广泛占肝脏CYP的25%，肠道含量也很丰富约50%的药物经其催化代谢第27页,共75页，2024年2月25日，星期天

人肝中各种CYP酶的含量及作用第28页,共75页，2024年2月25日，星期天主要CYP的底物、诱导剂与抑制剂CYP底物诱导剂抑制剂1A2茶碱、丙咪嗪奥美拉唑、吸烟环丙沙星2C9S-华法林、二氯芬酸巴比妥类、利福平氯霉素2C19地西泮、奥美拉唑利福平甲苯磺丁脲2D6阿米替林、可待因－奎尼丁2E1对乙酰氨基酚乙醇（长期）、异烟肼戒酒硫3A4环孢素、特非拉定、硝苯地平、胺碘酮卡马西平、苯妥英、利福平、糖皮质激素西米替丁、红霉素、酮康唑、西柚汁第29页,共75页，2024年2月25日，星期天CYPlA2是CYP450超家族中一个重要药物氧化代谢酶，它催化体内药物如咖啡因、华法林、醋氨酚、茶碱、普萘洛尔等的代谢此外还参与内源活物质17β-雌二醇、雄烯二酮代谢和许多前致癌物或前毒性物质在体内的激活。1.细胞色素P4501A2(CYP1A2）第30页,共75页，2024年2月25日，星期天31编码人类CYPlA2的基因位于15号染色体上CYPlA2基因具有遗传多态性现已发现15种突变等位基因，其中四种具有功能意义CYPlA2*1F(C164A);CYPlA2*1C(C3858A)CYPlA2*1K(T740G;C730;C140A)CYPlA2*7(G3534A)1.细胞色素P4501A2(CYP1A2）2024/4/30第31页,共75页，2024年2月25日，星期天32CYPlA2*1F可引起CYPlA2诱导性增强，其发生率在中国人群中约为0.67%,其他均导致CYPlA2活性降低CYPlA2活性增强可能是结肠癌、膀胱癌和肺癌的危险因素CYPlA2的C734A基因多态性可能与抗精神病药物所导致的迟发性运动功能障碍有关1.细胞色素P4501A2(CYP1A2）2024/4/30第32页,共75页，2024年2月25日，星期天经CYP2C9代谢的药物有华法林、苯妥因、洛沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、格列口比嗪、氟伐他汀、托塞咪、及各种非甾体类抗炎药部分激素和内源性物质也是CYP2C9的底物，如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等等。它还参与一些前药如环磷酰胺和异环磷酰胺以及前致癌物质的激活。2.细胞色素P4502C9(CYP2C9）第33页,共75页，2024年2月25日，星期天34编码人类CYP2C9蛋白的基因定位于10号染色体CYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.1％-4.5％2.细胞色素P4502C9(CYP2C9）2024/4/30第34页,共75页，2024年2月25日，星期天3.细胞色素P4502C19(CYP2C19）CYP2C19亦是多态性表达的P450酶。为代谢S-美芬妥英的氧化酶，也称S-美芬妥英4’-羟化酶CYP2C19基因定位在10号染色体，至少存在14种突变基因

第35页,共75页，2024年2月25日，星期天363.细胞色素P4502C19(CYP2C19）人群中常见的突变等位基因为CYP2C19*2与CYP2C19*3CYP2C19*2等位基因在亚裔人(25%)的出现频率大于白种人(13%)CYP2C19*3出现频率亚裔人8%白种人小于1%2024/4/30第36页,共75页，2024年2月25日，星期天4.细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶仅占肝脏中总CYP的1%-2%

，但已知经其催化代谢的药物却多达80余种。包括β受体阻滞剂、抗心律失常药、抗精神病药等异喹胍经CYP2D6氧化代谢生成4-羟异喹胍经尿排泄。其氧化代谢在人群呈现二态分布，其表型表现为强代谢者(EM)和弱代谢者(PM)第37页,共75页，2024年2月25日，星期天384.细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶已发现与CYP2D6有关的50多处突变和70多个等位基因。其中许多可导致慢代谢表型(PM)

2024/4/30第38页,共75页，2024年2月25日，星期天394.细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶不同CYP2D6等位基因的频率存在着种族差异白种人PM发生率为5%-10%中国人PM

发生率仅为1%左右中国人存在约36%酶活性下降的中速代谢者(IM)其分子机制为存在着催化活性下降的CYP2D6*10

等位基因频率在中国人高达58%

2024/4/30第39页,共75页，2024年2月25日，星期天404.细胞色素P4502D6(CYP2D6)酶编码CYP2D6酶的基因位于22号常染色体上，最常见的是CYP2D6*3A，CYP2D6*4A和*4B，CYP2D6*5和CYP2D6*6A这些突变基因使酶的活性消失，并因此决定为PM表型。中国人PM主要是CYP2D6基因缺失CYP2D6基因多态性影响其底物的体内代谢和效应2024/4/30第40页,共75页，2024年2月25日，星期天CYP3A4含量最多占肝脏CYP的25%，肠道含量也很丰富，约50%的药物经其催化代谢已发现有30多种基因多态性，其突变等位基因已从CYP3A4*2至CYP3A4*19这些多态性中没有可以导致酶功能丧失或显著降低的突变5.CYP3A4酶第41页,共75页，2024年2月25日，星期天药物乙酰化代谢受肝内胞浆酶N-乙酰基转移酶(N-acetyltransferase，NAT)控制N-乙酰化是大多数肼和芳香胺类药物清除的主要代谢途径经由NAT代谢的药物及物质有异烟肼、咖啡因、氨苯砜、嗪肼苯哒、普鲁卡因胺、氨力农、丙基硫氧嘧啶、联苯胺等

●●药物代谢转移酶NAT2基因多态性第42页,共75页，2024年2月25日，星期天43药物的乙酰化代谢呈不连续多态性分布曲线,可分为快乙酰化代谢者和慢乙酰化代谢者。二者的发生率有明显的种族差异慢乙酰化代谢者：东方人群10-30%，西方人群40-70%，爱斯基摩人无2024/4/30●●药物代谢转移酶NAT2基因多态性第43页,共75页，2024年2月25日，星期天44乙酰化代谢多态性对药物的影响

不良反应与血药浓度密切相关的药物，慢乙酰化者易发生不良反应；同样剂量的药物，慢乙酰化者敏感而快乙酰化者则可能无效2024/4/30●●药物代谢转移酶NAT2基因多态性第44页,共75页，2024年2月25日，星期天45人体内有两种N-乙酰化转移酶（N-acetyltransferase,

NAT）：NAT1和NAT2药物的乙酰化代谢多态性主要和NAT2基因变异有关近年来NAT1基因研究发现其也有多态性2024/4/30●●药物代谢转移酶NAT2基因多态性第45页,共75页，2024年2月25日，星期天46NAT2野生型等位基为NAT2*4。有9种最为常见突变等位基因。不同的NAT2等位基因构成不同的表型而有快、中、慢乙酰化代谢者之分2024/4/30NAT2基因第46页,共75页，2024年2月25日，星期天47快型乙酰化代谢者的基因型为NAT2*4的纯合子或杂合子，慢型乙酰化代谢者为各种突变等位基因的组合，而中间型则NAT2*4和其他突变等位基因构成的杂合子某些非遗传因素也可以增强或减弱乙酰化反应，例如饮酒、大量摄取葡萄糖等2024/4/30NAT2基因第47页,共75页，2024年2月25日，星期天48快、慢乙酰化者的发生率有很大的种族差异，白种人的快乙酰化者占30％-50％，中国人为70％-80％，加拿大爱斯基摩人则可高达95%以上通过查明快、慢乙酰化表型的分布率，有助于对经乙酰化代谢的药物的治疗效应或毒性作用的控制2024/4/30NAT2基因第48页,共75页，2024年2月25日，星期天49乙酰化表型和某些自发性疾病的发生有关慢乙酰化者的肝脏和肠粘膜不能充分代谢致癌物芳香胺类物质，致使到达膀胱的芳香胺类物质增多，膀胱粘膜的乙酰化酶不能有效代谢芳香胺类物，较易发生膀胱癌2024/4/30NAT2基因第49页,共75页，2024年2月25日，星期天NATl和NAT2有87％的同源性NATl，代谢对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸NAT2，代谢异烟肼、磺胺二甲嘧啶和普鲁卡因胺等NAT1基因第50页,共75页，2024年2月25日，星期天51在不同人群中NAT1等位基因发生频率存在种族差异，高活性的突变等位基因NATl*10亚洲人中的发生频率明显高于白人NAT1的快型基因NATl*10与膀胱癌和结肠癌易感性呈正相关，而与肺癌易感性呈负相关2024/4/30NAT1基因第51页,共75页，2024年2月25日，星期天酒精不耐受和酒精代谢

某些个体由于遣传的原因，对酒精敏感性增高而出现酒精中毒酒精的体内代谢主要是经ADH水解成乙醛，再经ALDH水解成乙酸。乙醛促进肾上腺素和去甲肾上腺素分泌，导致面红、心跳加速等●●●乙醇脱氢酶(ADH)和乙醛脱氢酶（ALDH）第52页,共75页，2024年2月25日，星期天53乙醇(酒精)脱氢酶(ADH)为二聚体，由两个分子量各为4kD的亚单位组成，其活性受遗传控制，由5种结构基因编码人体ADH，形成多态性胎儿的ADH无活性，直到5岁左右才逐步达到成人的活性水平2024/4/30乙醇脱氢酶(ADH)

第53页,共75页，2024年2月25日，星期天54根据蛋白质结构、亲电子性、酶促动力学特征，ADH分为三类Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类ADHsⅠ类ADHs较Ⅱ类和Ⅲ类ADHs对乙醇代谢有更大的作用

2024/4/30乙醇脱氢酶(ADH)

第54页,共75页，2024年2月25日，星期天55乙醛在肝脏和其他器官内的氧化由ALDH催化ALDH为多肽四聚体，根据四元结构和其他生化特征，虽至少有7种不同基因编码ALDH，只有ALDHl和ALDH2才被认为是“真”ALDHs，为人体肝脏内的两种主要同功酶2024/4/30

乙醛脱氢酶(ALDH)

第55页,共75页，2024年2月25日，星期天56ALDH2表现遗传多态性ALDH是氧化乙醛的酶，缺损使得血液乙醛浓度升高，儿茶酚胺释放增多，从而引起面部潮红等不良反应或酒精中毒2024/4/30

乙醛脱氢酶(ALDH)

第56页,共75页，2024年2月25日，星期天包括中国人、日本人、朝鲜人在内的东方人对酒精敏感，易出现面红、心动过速。主要原因是因为ALDH2缺损，不能迅速代谢由乙醇代谢生成的乙醛。？第57页,共75页，2024年2月25日，星期天葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(Glucose6-phosphatedehydrogenase，G6PD)缺陷是人类的一种最常见的遗传性酶异常G6PD编码基因位于X染色体长臂，表现多态性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷●●●●第58页,共75页，2024年2月25日，星期天59G6PD缺乏使谷光甘肽还原酶辅酶（NADPH）生成减少，GSH随之减少。若服用氧化药物或食用鲜蚕豆等时，氧化性药物在红细胞内生成H202，使还原型谷胱甘肽氧化，GSH进一步减少，二硫化的谷胱甘肽可吸附于血红蛋白，使血红蛋白氧化变性、红细胞膜受损而导致溶血2024/4/30葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷●●●●第59页,共75页，2024年2月25日，星期天60G6PD缺乏者应避免使用可能引起G6PD缺陷者发生溶血的药物，也要避免食用新鲜蚕豆和接触其花粉2024/4/30葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺陷●●●●第60页,共75页，2024年2月25日，星期天催化药物甲基结合反应的主要代谢酶硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）巯甲基转移酶（TMT）儿茶酚-O甲基转移酶（COMT）甲基转移酶●●●●●第61页,共75页，2024年2月25日，星期天硫嘌呤甲基转移酶(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)是灭活抗白血病药物6-巯基嘌呤(6-MP)的药物代谢酶。硫嘌呤甲基转移酶

(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)第62页,共75页，2024年2月25日，星期天63其活性表现出遗传多态性，给予TPMT遗传性缺乏的患者使用标准剂量的6-巯基嘌呤（6-MP）会出现严重甚至致命的血液系统毒性。而比标准剂量低10~15倍的6-MP可成功治疗这些患者。2024/4/30硫嘌呤甲基转移酶

(thlopurinamethyl-transferase，TPMT)第63页,共75页，2024年2月25日，星期天药物转运蛋白近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究也倍受关注。尤其是多药耐药基因MDRI编码的P-糖蛋白。P-糖蛋白的作用首先在肿瘤细胞中发现，它作为ATP依赖的流出泵用于预防细胞内肿瘤化疗药物的蓄积。▲第64页,共75页，2024年2月25日，星期天65药物转运蛋白现在普遍认为，肿瘤细胞内P-糖蛋白的过量表达和骨髓组织的低水平表达是造成患者对化疗不敏感并容易产生骨髓毒性的原因。2024/4/30▲第65页,共75页，2024年2月25日，星期天药物靶标和受体涉及受体酶和其他靶蛋白的遗传多态性在许多情况下也影响了机体对特定药物的反应性。▼第66页,共75页，2024年2月25日，星期天67药物靶标和受体

例如肾上腺素受体基因突变可能影响药物反应，个体对肾上腺素受体阻滞剂普萘洛尔的反应存在着很大的差异。其中体内肾上腺素