基因检测指导华法林的个体化用药

关于基因检测指导华法林的个体化用药关注基因改善健康BaiO目录华法林临床使用面临的困难1华法林药效相关基因2华法林个体化用药剂量计算3CYP2C9和华法林药动学VKORC1和华法林药效学第2页,共19页，2024年2月25日，星期天华法林该药为一种香豆素类抗凝剂，可用于治疗和预防：

心房颤动（心率紊乱）

中风

深静脉血栓（DVT）或肺动脉栓塞

心脏瓣膜疾病或更换。骨科手术使用已超过50年！机制：通过抑制维生素K依赖性凝血因子的合成起到抗凝作用第3页,共19页，2024年2月25日，星期天华法林临床应用碰到的问题治疗窗窄个体化差异大需频繁检测INR治疗效果出血风险阻碍了华法林临床使用的易用性第4页,共19页，2024年2月25日，星期天华法林的药物使用标签内容的改变2007年8月，美国FDA批准更新抗凝药物华法林的产品说明书，要求在警示信息中标明CYP2C9和VKORC1遗传差异可能影响其对该药物的反应。

建议在使用华法林治疗前进行CYP2C9和VKORC1基因检测第5页,共19页，2024年2月25日，星期天CYP2C9最常见的等位基因型是CYP2C9*1、*2、*3基因型代谢型

剂量*1/*1

快代谢

常规*1/*2，*1/*3中间代谢降低*2/*2，*3/*2，*3/*3

慢代谢降低CYP2C9基因型与华法林剂量的关系第6页,共19页，2024年2月25日，星期天VKORC1基因型与华法林剂量的关系

基因型剂量

GG

华法林高剂量

GA

华法林高剂量

AA

华法林低剂量亚洲人中AA的频率高达

80％左右VKORC1-1639位点第7页,共19页，2024年2月25日，星期天CYP2C9与华法林的药动学和药效学降低剂量降低剂量第8页,共19页，2024年2月25日，星期天CYP2C9+VKORC1如何调整剂量？第9页,共19页，2024年2月25日，星期天CYP2C9&VKORC1基因检测报告第一阶段第一阶段：基因型预测起始剂量第10页,共19页，2024年2月25日，星期天第二阶段：综合数学模型预测起始剂量国际华法林药物基因组学联合会（TheInternationalWarfarinPharmaeogeneticsConsortium）共搜集5700例使用华法林治疗的病人（其中包括华人在内的亚洲人1634例），通过大量数据，制订了华法林的剂量运算法，结果显示，它明显优于传统的固定剂量方案。1,White

(White+Caucasian+Hispanic)2,BlackorAfricanAmerican3,Asian

(Japanese,HanChinese,Chinese,Korean,Malay,Indian)4,Others

(OtherMixedRace+Intermediate)第11页,共19页，2024年2月25日，星期天（IWPC）剂量公式取值方法UKPMCFundersGroup,NEnglJMed.2009,

360(8):753–764.第12页,共19页，2024年2月25日，星期天举例：使用IWPC公式模拟计算看似情况相同的两个患者，由于遗传差异，实际上对华法林的最适剂量差异非常大。携带CYP2C9*1/*1和VKORC1-1639GG的患者比携带CYP2C9*1/*3和VKORC1-1639AA的患者所需的华法林剂量多2.5倍左右。第13页,共19页，2024年2月25日，星期天第三阶段：改进后的综合数学模型预测起始剂量

http://www.WarfarinDIWPC剂量公式公益网站第14页,共19页，2024年2月25日，星期天IWPC还发布了单机版的excel计算表第15页,共19页，2024年2月25日，星期天EU-PACT：EUropeanPharmacogeneticsofAntiCoagulantTherapy方法：单盲、随机对照，随访3个月，来自英国和瑞典的900多例房颤和深静脉血栓患者，评价基因介导指导acenocoumarol、phenprocoumon、warfarin剂量的安全性和临床应用性能。主要指标：1）INR达标时间；2）剂量调整次数；3）过渡抗凝（INR>4.0）发生率；4）大出血和小出血事件；5）血栓复发率；6）血栓事件；7）患者生活质量；8）治疗成本。实验结果：研究发现，基因型指导组主要结局优于标准剂量组，过度抗凝发生率也较低。基因检测指导华法林剂量优于传统方案NEnglJMed.2013.11.19第16页,共19页，2024年2月25日，星期天CYP2C19&VKORC1基因检测的临床价值：提高华法林使用的安全有效性：1.初始剂量更加准确2.可以使剂量调整周期缩短，风险窗口期缩短关注基因改善健康BaiO第17页,共19页，2024年2月25日，星期天将来模式CYP2C9、VKORC1基因检测华法林初始剂量计算INR