抗生素的药代及药效动力学特点

关于抗生素的药代及药效动力学特点药代动力学：血清、组织和体液内的药物浓度随时间而发生的变化药效学：血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系第2页,共61页，2024年2月25日，星期天时间-血浆浓度变化曲线传统抗生素的药代动力学特点AmsdenGWetal.In:MandellGL,BennettJE,DolinR,eds.PrinciplesandPracticeofInfectiousDiseases.5thed.Philadelphia,Pa:ChurchillLivingstone;2000:253-261.Reproducedwithpermission.PermissionconveyedthroughCopyrightClearance

Center,Inc.这条时间—血浆浓度变化曲线说明的是药代动力学的4个阶段——吸收、分布、代谢和清除。大部分传统抗生素在数小时内被清除。第3页,共61页，2024年2月25日，星期天吸收血清排泄传统抗生素的药代动力学组织间隙+/-

细胞对传统抗生素来说，药物吸收入血，弥散到组织间液，极少甚至没有浸润到组织细胞。第4页,共61页，2024年2月25日，星期天传统抗生素（典型的

-内酰胺类抗生素）的组织渗透性Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.组织组织：血浆比率扁桃体0.24窦组织0.16肺组织0.31中耳液0.15

由于传统的抗生素特征性地不在细胞中蓄积，因此组织浓度一般都要比血清浓度低。以ß-内酰胺类为例，组织/血清浓度比率低于1.1。第5页,共61页，2024年2月25日，星期天抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数杀菌作用特性PK/PD参数抗菌药物浓度依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC或Cmax/MIC氟喹诺酮类、氨基糖苷类、制霉菌素、两性霉素B时间依赖性杀菌和弱～中等程度持续效应T＞MICβ内酰胺类、红霉素等老一代大环内酯类、伊曲康唑时间依赖性杀菌和强持续效应AUC/MIC阿奇霉素等新一代大环内酯类、四环素类、万古霉素、氟康唑抗生素的药效学第6页,共61页，2024年2月25日，星期天24-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMIC

TimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratio抗菌药物的杀菌作用特性与PK/PD参数抗生素的药效学第7页,共61页，2024年2月25日，星期天T＞MIC是预测体内β内酰胺疗效的主要PK/PD参数T＞MIC达40～50％就可获85～100％细菌清除率中性粒细胞减少动物模型无PAE时，T＞MIC需达90～100％，故宜持续静脉滴注有PAE时，T＞MIC需达50～60％，故必须多次给药方案

-内酰胺类第8页,共61页，2024年2月25日，星期天

氨基糖苷类浓度依赖性杀菌剂，有较长PAE（体外1～3h，体内10h）PK/PD参数Cmax/MIC和AUC24/MIC最佳参数值为Cmax/MIC=8～12（药效学折点）除心内膜炎患者、腹透/血透患者、大面积烧伤患者外，推荐每日1次给药第9页,共61页，2024年2月25日，星期天氟喹诺酮类浓度依赖型杀菌剂，1.5～2.5h后效应PK/PD参数AUC24/MIC最佳参数值（breakpoint）G-细菌AUC24/MIC为125（24h期间平均AUC相当于MIC5倍），临床治愈率80％，细菌学治愈率82％SPAUC24/MIC为25～32第10页,共61页，2024年2月25日，星期天大环内酯类红霉素等老一代大环内酯类PK/PD参数T＞MIC最佳参数值T＞MIC40～50％希舒美®等新一代大环内酯类PK/PD参数AUC24/MIC最佳参数值AUC24/MIC=25第11页,共61页，2024年2月25日，星期天独特的药代，治疗的突破希舒美®的药代动力学第12页,共61页，2024年2月25日，星期天PetersDHetal.Drugs.1992;44:750-799.CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3H3CH3CNOOOOHON(CH3)2HOHOO希舒美CH3OHOCH3CH3CH3CH3CH3OHOCH3CH3CH3CH3OOOOOHON(CH3)2HOHOOCH3红霉素分子结构希舒美®为氮环内酯类抗生素是大环内酯类抗生素的衍生物其分子式为C38H72N2O12，分子量为748.001希舒美®为红霉素衍生物，在红霉素内酯环中9a位置上的羰基被甲氨基取代2，并增加一个碳原子使希舒美®成为15元环结构3。通过这样的化学修饰，显著地改变了这些药物的化学、微生物学及药物动力学特性。第13页,共61页，2024年2月25日，星期天希舒美®药代动力学FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82.成人单剂服用500mg后生物利用度 37%峰浓度(Cmax)

0.4μg/mL0-24小时药时曲线下面积(AUC0–24)2.36μg•h/mL蛋白结合率 7%-50%消除半衰期 68h经尿液排泄 4.5%第14页,共61页，2024年2月25日，星期天希舒美®

药代动力学

血清浓度-时间曲线（成人单剂500mg口服）摘自FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1990;25(suppl):73-82.获准使用。请参见完整处方资料。和传统抗生素不同，单剂500mg口服3天后血清仍然能测到药物浓度。第15页,共61页，2024年2月25日，星期天FouldsG,etal.JAntimicrobChemother1990,25(SupplA):73-82健康志愿者，口服或静脉给予希舒美®

500mg后的血清药物浓度曲线希舒美®

药代动力学第16页,共61页，2024年2月25日，星期天健康志愿者口服希舒美®每日500mg，联服3天或第一天服用500mg，第2到5天服用250mg后的平均血清药物浓度3-Day5-Day288240192144964800.00.10.20.30.40.50.6时间(小时）平均药物浓度(mg/L)Dataonfile,PfizerInc希舒美®药代动力学

第17页,共61页，2024年2月25日，星期天口服给药后，希舒美®快速吸收入血。希舒美®

药代动力学FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82WildfeuerA:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE);51-56HopkinsS:AmJMed1991;91:40s-45s血清药物峰浓度0.4mg/l多房室分布，下降缓慢500mg，口服后经小肠快速吸收2～3小时血清浓度达峰值年龄、抗酸药物不影响吸收与食物同服不影响吸收第18页,共61页，2024年2月25日，星期天吸收后希舒美®快速分布到组织中。希舒美®

药代动力学

希舒美®不单单分布在组织间液，同时也在组织细胞内蓄积。但是药物在细胞内不受限制。

希舒美®同时也弥散到细胞外，回到组织间液和血流。细胞、组织间液和血流之间的动力平衡使得组织内保持高而稳定的浓度。FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.高而稳定的组织浓度第19页,共61页，2024年2月25日，星期天FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.希舒美®

500mg单剂口服后组织和血清中药物浓度（

SD）希舒美®

药代动力学第20页,共61页，2024年2月25日，星期天a:首次给药后2－4小时标本b:首次给药后10－12小时标本c:首次给药250mg，bid，q12hd:单次给药500mg后19小时健康成人口服希舒美

500mg后的组织浓度FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.希舒美®

药代动力学第21页,共61页，2024年2月25日，星期天希舒美®浓度(mg/kg)前列腺组织0.8～2.3肺组织2.3～8.1女性生殖系统组织0.27～1.48扁桃体组织0.26～2.0希舒美®

500mg单剂给药后4天，各组织中浓度KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871希舒美®

药代动力学第22页,共61页，2024年2月25日，星期天

β内酰胺类和希舒美®的组织穿透性（组织/血清比例）感染组织β内酰胺类希舒美扁桃体、鼻窦组织0.24～0.16＞100肺0.31＞100中耳渗液0.15＞300皮肤35希舒美®

药代动力学FouldsGetal.JAntimicrobChemother.1993;31(suppl):39-50.Omnicef[packageinsert].NorthChicago,Ill:AbbottLaboratories;2000.第23页,共61页，2024年2月25日，星期天KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871女性生殖系统部位药物衰减率h-1半衰期h扁桃体前列腺0.0116600.0091760.010467希舒美®

药代动力学单剂给予希舒美®500mg后第24页,共61页，2024年2月25日，星期天对希舒美®组织浓度和组织半减期的分析为每日给药1次、疗程5天的方案(第1天500mg，第2～5天250mg)治疗常见感染提供了药物动力学的理论基础。采用这种方案在最后1次给药后5天或更长的时间内，预期许多组织中药物浓度将大于2mg/kg，明显高于常见致病菌的MIC90

。FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.希舒美®

药代动力学第25页,共61页，2024年2月25日，星期天BaidwinDR,WiseR.AndrewsJM,AshbyJP,HoneybourmeD.AzithromycinconcentrationsatthesitesofpulmonaryInfection.EurRespirJ1990;3:886-90.希舒美®

药代动力学第26页,共61页，2024年2月25日，星期天扁桃体前列腺子宫颈血清2510205000.010.050.10.20.512345678910(天)1.0浓度(mg/kg或mg/l)化脓性链球菌(A组)肺炎链球菌卡他莫拉菌沙眼衣原体肺炎支原体流感嗜血杆菌嗜肺军团菌MIC90希舒美®

500mg,每日一次，连服3天希舒美®

药代动力学第27页,共61页，2024年2月25日，星期天FouldsG.etal.JAntimicrobChemother.1990;25(supplA):73-82希舒美®在呼吸道组织、肺泡巨嗜细胞中高浓度、长时间的持续存在行选择性肺部手术病人使用希舒美®后肺内各部位的药物浓度希舒美®

药代动力学第28页,共61页，2024年2月25日，星期天

希舒美®

1～2g口服后有关组织穿透性的药物动力学数据提示，药物在女性生殖器组织中的浓度高于主要病原体如：沙眼衣原体、解脲脲原体、淋球菌和杜克雷嗜血杆菌的MIC90。

组织浓度是血清浓度的10-100倍平均组织半衰期长达68小时，保证了临床治愈率希舒美®

药代动力学KrohnK:EurJClinMicrobiolInfectDis1991;10:864-868FouldsG:EurjClinMicrobiolInfectDis1991;10:868-871第29页,共61页，2024年2月25日，星期天

希舒美®与β-内酰胺类、传统大环内酯类和喹诺酮类不同，其体内分布容积更大，能从血清中迅速而广泛地进入细胞内室，在细胞、组织和血清房室之间形成一个动态平衡，并主要进入组织细胞内室，对于发挥其卓越的抗微生物活性具有重要意义希舒美®独特的房室模型,优化体内分布希舒美®

药代动力学第30页,共61页，2024年2月25日，星期天体内的流向模型希舒美®药代动力学

血清吸收排泄血清组织间隙组织间隙吞噬小体溶酶体细胞内第31页,共61页，2024年2月25日，星期天GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美®迅速被多形核白细胞(PMNLs)、单核细胞、肺泡巨噬细胞及纤维母细胞摄取，并在细胞内达到高浓度。细胞内外浓度比(I/E)人多形核白细胞79小鼠腹腔巨噬细胞62孵育2小时，希舒美®在细胞内外浓度比这一浓度明显高于常用抗微生物药物所能达到的浓度希舒美®药代动力学

第32页,共61页，2024年2月25日，星期天GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美®迅速并持久在细胞内浓集希舒美®药代动力学

第33页,共61页，2024年2月25日，星期天巨噬细胞自发性释放希舒美®

比释放其他药物慢得多GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美®药代动力学

第34页,共61页，2024年2月25日，星期天给药1小时后人多型核中性粒细胞对抗生素摄取率比较C:E:细胞内浓度/细胞外浓度多型核中性粒细胞希舒美®摄取率远高于其他抗生素HandWL,etal.IntJAntimicrobAgents2001,18:419HandWL,etal.AntimicrobAgentsChemother1993,37:2557希舒美希舒美®药代动力学

第35页,共61页，2024年2月25日，星期天单核细胞中希舒美

与克拉霉素浓度比较500mgbid10天AmsdenGW.IntJAntimicrobAgent1999;11(Suppl1):S7希舒美®药代动力学

第36页,共61页，2024年2月25日，星期天摄取转移噬菌作用以及生物活性药物的释放RetsemaJAetal.JAntimicrobChemother.1993;31(supplE):5-16.希舒美®不只在组织细胞内蓄积，同时也在循环中的中性粒细胞和单核细胞中蓄积。这些细胞迁移到感染的组织，吞噬细菌并杀死细菌。在噬菌过程中，细胞内的药物释放出来，这一靶向药物传送系统进一步增强了感染部位的药物浓度。希舒美®药代动力学

第37页,共61页，2024年2月25日，星期天巨噬细胞摄取、储存、释放希舒美®示意图希舒美®药代动力学

SchentagJJ:AmJMed1991;91:5s-11s第38页,共61页，2024年2月25日，星期天吞噬细胞对

希舒美®

的转运作用SchentagJJandBallowCH.AmJMed.1991;91(suppl3A):5S-11S;PechèreJC.SurvivalStrategiesofSalmonellainMacrophages.In:PechèreJC,ed.IntracellularBacterialInfections.Worthing,WestSussex,UK:CambridgeMedicalPublications;1996:29-34.吞噬细胞移行至感染组织中吞噬细胞在有细菌生长处释放希舒美®细菌含高浓度希舒美®的溶酶体与吞噬泡融合希舒美®药代动力学

第39页,共61页，2024年2月25日，星期天纤维母细胞和巨噬细胞自发性释放希舒美®是一个逐渐的过程。然而当细胞膜暴露于细菌时，吞噬细胞释放希舒美®的量增加。在已经有药物负荷的细胞内，吞噬金黄色葡萄球菌可诱导细胞于1.5小时内向胞外释放负荷量83%的药物，而未受刺激的细胞于相同时间内仅释放23%的药物。GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美®药代动力学

第40页,共61页，2024年2月25日，星期天

当细胞暴露于希舒美®(50mg/ml)，并用乙酰十四烷酸佛波醇刺激，检测氧化爆发活性，结果未观察到过氧化氢的释放受抑制或四唑氮蓝减少，表明巨噬细胞的活性不受影响。巨噬细胞内

希舒美®浓度对细胞功能没有影响GladueRP,BrightGM,lsaacsonRE,NewborgMF.In-vitroandin-vitrouptakeofaztthromycin(CP-62,993)byphagocyticcells:possiblemechanismofdeliveryandreleaseatsiteofinfection.AntimicrobAgentsChemother1989;33:277-82.希舒美®药代动力学

第41页,共61页，2024年2月25日，星期天纤维母细胞快速摄取缓慢释放转至吞噬细胞杀灭细菌GladueRP:AntimicrobAgentsChemother1990;34:1056-1060纤维母细胞：希舒美®的组织储存库！希舒美®

药代动力学第42页,共61页，2024年2月25日，星期天GladusRP.SniderME.Intracethdaraccurruslationofazithromycinbyculturedhumanfibrotriasts.AntimicrebAgentsChamother1990;34:1056-60.希舒美®迅速被人纤维母细胞摄取希舒美®药代动力学

第43页,共61页，2024年2月25日，星期天

希舒美有良好的组织渗透性，组织浓度为同期血药浓度的10-100倍

希舒美在体外和体内都有杀菌作用，是细胞药物水平高而持久的结果非感染细胞感染细胞01.02.0412162024皮肤脓肿ug/site化脓性链球菌腿部脓肿ug/g金黄色葡萄球菌肺炎ug/g肺炎链球菌28320.51.5浓度希舒美®药代动力学

第44页,共61页，2024年2月25日，星期天FouldsG,ShepardRM,JohnsonRB.Thepharmacokineticsofazithromycininhumanserumandtissues.JAntimierobChemother1990;25(SupplA):73-82.希舒美®

药代动力学第45页,共61页，2024年2月25日，星期天希舒美希舒美希舒美®

药代动力学第46页,共61页，2024年2月25日，星期天50%以上的药物以原型从胆汁中排泄希舒美原型－Ｏ脱甲基希舒美解离cladinose水解德糖胺糖苷配基环Ｎ脱甲基作用希舒美衍生物HoepelmanIM:IntJAntimicrobAgents1995;5:145-167希舒美®

药代动力学第47页,共61页，2024年2月25日，星期天药物清除轻中度肝肾功能损害者，治疗剂量无需调整！希舒美肝脏肾脏排泄MazzeiT:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE):57-63FouldsG:JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):73-82WildfeuerA:JAntimicrobChemother1993;31(SupplE):51-56原型和代谢产物胆汁

静脉给药时12％口服时4.5％尿希舒美®

药代动力学第48页,共61页，2024年2月25日，星期天生物转化/代谢希舒美®吸收后绝大部分在体内不被代谢。如果代谢的话，去甲基化是主要的途径。希舒美®给药后并不抑制其自身的代谢，对代谢途径相同的茶碱也无影响。ShepardRM,FathnerFC.Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs.JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):49-60.AmacherDE,SchoemakerSJ,RatsemaJA,EffectsofzaithromycinanderythromycinonhepaticcytochromeP450andassociatedenzymesintherat.InternationalCongressforInfectionsDiseases.[Abstract154].Montreal,Canada,July15-20,1990.希舒美®

药代动力学第49页,共61页，2024年2月25日，星期天清除通过粪便排泄是希舒美®的主要清除途径。希舒美®原形从尿液中排泄是一个次要的清除途径。ShepardRM,FathnerFC.Pharmacokineticsofazithromycininratsanddogs.JAntimicrobChemother1990;25(SupplA):49-60.希舒美®

药代动力学第50页,共61页，2024年2月25日，星期天

抑菌剂和杀菌剂主要依赖于药物浓度药物暴露持续时间细菌种类细菌密度以及生长速度希舒美®在体内杀菌活性已被证实包括下列病原肺炎链球菌金黄色葡萄球菌流感杆菌药效学血清/组织/体液中药物浓度及其抗菌作用和毒性之间的关系第51页,共61页，2024年2月25日，星期天

新大环内酯类对SP、HI体外PAE

（Sub-MIC浓度）

OrganismDrugPAE(h)

S.pneumoniaeRoxithromycin8.8Clarithromycin2.9

Azithromycin4.7H.influenzaeRoxithromycin6.0Clarithromycin5.1

Azithromycin8.0

Odenholt.AntimicroAgentsChemother1995,39:221

第52页,共61页，2024年2月25日，星期天决定希舒美®药效的关键因素是AUC/MIC更为关键是超过MIC的AUC/MIC希舒美®进入血液后，由白细胞摄取、化学趋化至感染部位并释出；同时吞噬细胞吞噬病原菌后胞内希舒美®极高500mg/d×3d后，第1、2d外周血中性/单核细胞希舒美®浓度≥10mg/L感染部位高组织浓度是很关键的：希舒美®单剂500mg口服后，其组织浓度＞所有CARTIs病原菌（包括SP）MIC至少8天（FouldsGetal.JAntimicroChemotherapy，1990，25(SA)73-82）；可达17mg/L（BaldminDR,etal.EurRespirJ,1990,3:886-890）希舒美®

药效学第53页,共61页，2024年2月25日，星期天AmsdenGW认为：口服大环内酯类折点判定标准应为4～8mg/L

（目前NCCLS标准为：R≥1mg/L）口服希舒美®折点判定标准应为≤32mg/

（目前NCCLS标准为HI：S≤4mg/L）（目前NCCLS标准为SP：R≥2mg/L）抗生素耐药与抗生素不合理使用有关，临床医生关注抗生素有效性同时应关注延长抗生素使用寿命评价希舒美®折点的争论第54页,共61页，2024年2月25日，星期天体外药敏试验的局限性体外药敏结果和临床治疗结局不一致缺乏（/也很难进行）多中心、双盲、