急性呼吸窘迫综合征定义进展

急性呼吸窘迫综合征定义进展急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是由多种因素造成肺泡-毛细血管损伤形成的高通透性肺水肿，引起弥漫性肺泡损伤(如水肿、炎症、透明膜、肺泡不张或出血)。其临床特点是低氧血症和双肺侵润性阴影，伴随分流量增加、生理死腔增加和肺顺应性降低，病死率高达27%〜45%［1］。造成ARDS的病因多达百余种，直接病因包括误吸、肺脂肪栓塞、少数严重肺部感染等，间接病因有严重创伤、严重感染、休克、弥漫性血管内凝血等。这些病因的异质性导致ARDS尚无一个完美的定义标准［2］。自1967年Aschbaugh首次提出“成人呼吸窘迫综合征(adultrespiratorydistresssyndromeARDS)”后，ARDS有多个名称和不同的定义标准。1994年欧美联席会议(AECC)将之更名为“急性呼吸窘迫综合征(acuterespiratorydistresssyndrome,ARDS)”,第一次真正统一ARDS的定义［3］。2011年欧洲重症医学会柏林会议对AECC定义更新并提出“柏林定义”［1］,在ARDS的管理和研究中具有里程碑的意义,但其信度和效度尚需在临床和研究中进一步检验。本文对ARDS定义的几个标志性阶段及争论焦点进行综述,并提出探讨性建议,有助于全面认识、评估柏林定义,为进一步探讨ARDS的定义提供参考。ARDS定义的演变在历史上ARDS有多个名称在两次世界大战中，一些学者提出“肺挫伤”(pulmonarycontusion)、“湿肺”(wetlung)的概念。以后又有30多个ARDS的同义词诞生(表1)。这些命名从不同侧面生动形象地反映了ARDS丰富的个性特征，也反映当时认识的不统ARDS定义的演变ARDS定义经历几个标志性阶段：①1967年Aschbaugh首次提出“成人呼吸窘迫综合征(ARDS)”，描述为一组特殊的临床综合征［4］。②直到20世纪90年代，尚无公认的定义标准。③1988年Murray提出肺损伤评分(LIS)。④1994年，欧美联席会议(AECC)第一次统一定义标准，并更名为“急性呼吸窘迫综合征(ARDS)”,将急性肺损伤(ALI)作为ARDS的轻度阶段，而ARDS为ALI的严重阶段(表2)。AECC定义自广泛应用以来，极大促进了ARDS的早期管理和研究的标准化，但是，该定义的信度和效度一直遭到质疑。AECC定义标准与病理结果相比，敏感度为71%(95%CI：36%〜92%),特异度为67%(95%CI42%〜85%),阳性预测值为50%,阳性似然比为2.33,提示AECC定义的信度较差［5］；⑤2011年欧洲重症医学会柏林会议提出“柏林定义”,见表3。依据病死率的受试者工作曲线(ROC)下面积［分别为0.577(95%CI0.561〜0.593)对0.536(95%CI0.520〜0.553；P<0.01)］，柏林定义的有效性较AECC定义高。轻度、中度和重度ARDS患者的病死率分别为27%(95%CI24%〜30%)、32%(95%CI29%〜34%)和45%(95%CI42%〜48%；P<0.01),幸存者接受机械通气的中位时间分别为5(2〜11)d、7(4〜14)d和9[(5〜17)d,P<0.01][1]。柏林定义根据缺氧严重程度分类，提示缺氧越严重，病死率就越高，存活者接受机械通气的时间也越长。这一标准是否符合临床实际，尚需在临床和研究中进一步检验。柏林定义与AECC定义的比较经过18年的研究，AECC定义的缺陷日益明显，主要包括对“急性”无明确的定义，PaO2/FiO2对不同呼吸机设置的敏感度不同，胸片标准的可靠性较差，该定义较难与高压性肺水肿鉴别，见表4。柏林定义依据最新研究成果对这些缺陷进行更新，更有操作性，主观性低。ARDS定义的争论焦点1976年Katzenstein等首次描述ARDS的病例特征是弥漫性肺泡损伤(diffusealveolardamage,DAD),虽然为非特异性，至今仍作为ARDS诊断的金标准。由于组织学标准几乎无临床可行性，基于临床特点的ARDS定义一直存在争议。ARDS定义中四个组成部分在判断时的可变性，明显影响定义的准确性，成为该定义争论的焦点。PaO2/FiO2ARDS表现为持续PaO2/FiO2降低，PaO2/FiO2与肺部阴影同时出现或两者的时间差30%)的患者，FiO2较低时PaO2/FiO2较大，但是FiO2>0.5时PaO2/FiO2降至相对稳定水平。所有ARDS患者，在FiO2>0,5,PaO2s100mmHg时PaO2/FiO2保持在相对稳定水平，通常用于评估气体交换的异常程度[12]。PaO2与FiO2的变化呈非线性关系，FiO2>0.7时PaO2/FiO2比值明显增高，FiO2在0.5〜1变化时，PaO2/FiO2变化导致2/3患者从AECC定义的ARDS变为ALI。因此，ARDS的定义应体现FiO2[19]。机械通气，尤其是PEEP和肺复张明显影响PaO2/FiO2[11,20],有可能初始时符合AECC定义中ARDS诊断标准，而加PEEP后就不符合了。柏林定义界定PEEP的数值，使该定义的主观性减小。胸部影像学胸片在ARDS的早期管理中起重要作用[21],但是胸片不具有特异性，即使有经验的医生判断，诊断的偏差颇大。21名危重病专家，其中7名是ARDS网络组的研究人员，解读28例患者(PaO2/FiO218mmHg,从而排除ARDS[2]。因在病程中X线胸片和氧合指数持续符合诊断标准，在PAWP转为正常后又重新诊断为ARDS。另外，ARDS患者常需要较高的PEEP,这也是PAWP测定值呈假性增高的主要原因之一。因此,在AECC定义出台几年后,就不提倡肺动脉漂浮导管检查。在柏林定义中,主要依据临床标准排除静水压性肺水肿和容量超负荷,仅在无危险因素时进行客观性评估(如超声心动图) 。EVLW测定是鉴别心源性肺水肿与高通透性肺水肿的可靠指标，可用于诊断ARDS和指导治疗。现在已开展床边稀释法评估EVLW［24］。近年，肺超声心动图用于识别EVLW，是一种简单、实用的方法［23］。理论上，测定肺水肿液体蛋白浓度是评价肺毛细血管膜通透性的一种有效方法，可为快速鉴别高通透性和高压性肺水肿提供可靠证据。但是，这种方法并不简便，而且在早期才有意义。未来的研究目标应该是寻找代表肺泡-毛细血管膜损伤、高通透性肺水肿的生物标志物［25］，犹如血清肌酸磷酸激酶同功酶（CPK-MB）和肌钙蛋白诊断急性心肌梗死一样，具有高特异性。“急性”的界定AECC定义排除了慢性呼吸衰竭，但对“急性”的概念没有界定［3］。Seattle对695例危重病的调查发现，脓毒症和创伤患者在24h内ARDS发生率分别为54%和29%；在ARDS危险因素出现5d内，90%以上患者发生ARDS，到7d时，所有患者均发生ARDS。还有研究提示，大多数ARDS在危险因素存在72h内发生，几乎所有ARDS发生在7d内［26］。因此，柏林定义对急性发作的时机定义在1周内。间质性肺疾病新出现或急性加重的症状也定义在1周内［1］，可减少诊断的主观性。分组在本质上ARDS是急性炎症综合征。肺泡-毛细血管膜损伤与ARDS的临床和病理生理学特征有关，而高压性肺水肿和其他肺部疾病则无肺泡-毛细血管膜的损伤。因此，ARDS的定义应体现急性炎性综合征，但目前还没有简单、方便的可靠指标。ARDS的高危因素体现了其本质特征的不同。为了排除高压性肺水肿，柏林定义提出了导致ARDS的高危因素。若对这些高危因素分组，将有助于提高ARDS诊断的准确性和预后评估。ARDS的典型病因是创伤、脓毒症和急性胰腺炎［10］。对肺内危险因素，需要除外一些无肺泡-毛细血管膜损伤的急性病变和慢性疾病。许多学者在实验研究中发现肺内与肺外ARDS存在诸多不同，临床研究亦显示两组的影像学、呼吸力学、发病通路和对治疗干预的反应（通气策略、PEEP、俯卧位和药物等）是不同的。但是，肺内和肺外ARDS有时界限不清，发病机制和形态学改变经常重叠。总体上，ARDS需要考虑致病原因［27-28］。研究显示，AECC定义在肺外危险因素的准确性比肺内危险因素的患者高［29］。肺内与肺外因素的不同主要表现在：①早期，直接原因的损害主要在肺泡，间接原因以毛细血管损害、肺间质水肿为主。还有可能这两种原因同时存在，如一侧肺炎，对侧病变通过炎症因子所致。②胸部影像学表现方式不同，肺内ARDS突出表现为实变，肺外ARDS的特点主要是磨玻璃样阴影；③肺内ARDS的肺顺应性比肺外ARDS明显增加；④PEEP，吸气肺复张和俯卧位可有效地改善肺外ARDS的呼吸力学、肺泡复张和气体交换。但是，目前尚无足够的证据表明需要对ARDS患者按其病因分组。3未来ARDS定义的建议ARDS定义，一方面要评估排除非ARDS的能力，即有效性(validity)。另一方面需要检验其重复性，即可靠性(reliability)[2]。界定指标不仅要反映ARDS本质特征，还要简单，方便，可行，并且主观性最小。柏林定义远不能体现这些特点，PaO2/FiO2和影像学(包括CT和HRCT)标准不具有特异性，有可能将无肺泡-毛细血管损伤的炎性或非炎性阴影诊断为ARDS。在使用柏林定义时，尤其对于肺内高危因素引起的弥漫性阴影，诊断ARDS尤需鉴别诊断。笔者认为未来的ARDS定义应包括反映肺泡-毛细血管损伤的特异性指标。柏林定义不象糖尿病、高血压的诊断标准一样具体量化，仍然有较大的主观性。未来的ARDS定义应尽可能量化，以降低主观性。为了排除心源性肺水肿，柏林定义提出了ARDS的危险因素，若对这些危险因素进一步分层，将有助于提高诊断的可靠性以及预后评估。因此，随着认识水平的提高，ARDS定义将逐渐揭示其本质，但这一过程任重道远。参考文献[1]RanieriVM，RubenfeldGD，ThompsonBT，etal.Acuterespiratorydistresssyndrome：theBerlinDefinition[J].JAMA，2012，307(23)：2526-2533.[2]PhuaJ，StewartTE，FergusonND.Acuterespiratorydistresssyndrome40yearslater：timetorevisititsdefinition[J].CritCareMed，2008，36(10)：2912-2921.[3]BernardGR，ArtigasA，BrighamKL，etal.TheAmerican-EuropeanConsensusConferenceonARDS.Definitions，mechanisms，relevantoutcomes，andclinicaltrialcoordination[J].AmJRespirCritCareMed，1994，149(3Pt1)：818-824.[4]AshbaughDG，BigelowDB，PettyTL，etal.Acuterespiratorydistressinadults[J].Lancet，1967，2(7511)：319-323.[5]PinheiroBV，MuraokaFS，AssisRV，etal.Accuracyofclinicaldiagnosisofacuterespiratorydistresssyndromeincomparisonwithautopsyfindings[J].JBrasPneumol，2007，33(4)：423-428.[6]PettyTL，AshbaughDG.Theadultrespiratorydistresssyndrome.Clinicalfeatures，factorsinfluencingprognosisandprinciplesofmanagement[J].Chest，1971，60(3)：233-239.[7]BoneRC，FrancisPB，PierceAK.Intravascularcoagulationassociatedwiththeadultrespiratorydistresssyndrome[J].AmJMed，1976，61(5)：585-589.[8]PepePE，PotkinRT，ReusDH，etal.Clinicalpredictorsoftheadultrespiratorydistresssyndrome[J].AmJSurg，1982，144(1)：124-130.[9]FowlerAA，HammanRF，GoodJT，etal.Adultrespiratorydistresssyndrome：riskwithcommonpredispositions[J].AnnInternMed，1983，98（1/5）：593-597.[10]MurrayJF，MatthayMA，LuceJM，etal.Anexpandeddefinitionoftheadultrespiratorydistresssyndrome[J].AmRevRespirDis，1988，138（3）：720-723.[11]FergusonND，KacmarekRM，ChicheJD，etal.ScreeningofARDSpatientsusingstandardizedventilatorsettings：influenceonenrollmentinaclinicaltrial[J].IntensiveCareMed，2004，30（6）：1111-1116.[12]GowdaMS，KlockeRA.Variabilityofindicesofhypoxemiainadultrespiratorydistresssyndrome[J].CritCareMed，1997，25（1）：41-45.[13]MeadeMO，CookRJ，GuyattGH，etal.Interobservervariationininterpretingchestradiographsforthediagnosisofacuterespiratorydistresssyndrome[J].AmJRespirCritCareMed，2000，161（1）：85-90.[14]FergusonND，MeadeMO，HallettDC，etal.Highvaluesofthepulmonaryarterywedgepressureinpatientswithacutelunginjuryandacuterespiratorydistresssyndrome[J].IntensiveCareMed，2002，28（8）：1073-1077.[15]WheelerAP，BernardGR，ThompsonBT，etal.Pulmonary-arteryversuscentralvenouscathetertoguidetreatmentofacutelunginjury[J].NEnglJMed，2006， 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表4柏林定又Lj廿：口.足义的定湍番哉AECC定义AECC定心跳储——啊升类赛件宓柞一理的叫卜叱分为♦球据AHIJS知仰定义!命为AL1司AH13S睿冲温桶冏之出行艮体的位工箱甯用瓶瓶肝的严戒程度外83雌R弧力除AU槌W/l内|1看/Fi4%近3膻1II2I&111-1(.不山mr■川！曲的曲九1地甲小巧比曲不"赳中推*IM小叫H东外"在近世现Rii管城酉it附|斗上叫-倒3Jlj*的郭府不用要脚时林淮石排律悌求,有沅慈驹W稀族幽胸片磁布片显双照博出性例"F1&EM18 蒋同双施宣对我片解释的即出件较差U岗冷WP相？.H咫可去作小$,不讨观宏哲.Hr卜区分中章段MtDSJ;象mtp的坐求，在除水压11：冲水肿石晶呼1”p定曲比左.高JEM刖测驳我同的主贤屈阳，帏陈k排除在静水压拄部危腐同点定”PAQP制怖4if甘力雷而外的可好件爨势.3木城善或无能速因索.当无他1交困案时.高震害现仁定工中尢也定在淀工中无限走检在髓扑鼻木底悔肺水肿在：rtQR冲印依职店<3AR%的柏林定义‘加目一彩就注代h『। 布已知的临床固伤或危除因>i-n在।周内呼吸赛状出现或加乖府部意像 双驰㈣彤、不够大窄川胸腔机前,牯中..次懈.pI-/04塌南梆帝，府$:的相逑"过培训种"K冲煌国 £法以心转利淞悻物仇荷解杯的时吸轼烟一如上意片的卡一3M客觇段疗（.畏SI勘《心动阻、怦背怅就血始科度 3WmmH*C固5”必^300tttm1现.H1常卬「<："”不肝中度 IWitim]*<PuUj/fiQ]C2UUnun迎.H.I+KF学5求度 RiC/曰.4H3Onun比.11l¥IT±IDi-ni1IJ）出现射腕I洌堂改笠2¥JA】0上/刷或F.4*mfL5I」尹拉,FEEP=呼中末正压,c