调脂药的临床应用

关于调脂药的临床应用Part1高脂血症概述第2页,共51页，2024年2月25日，星期天第3页,共51页，2024年2月25日，星期天血脂中性脂肪类脂甘油三酯(TG)胆固醇

(TC)磷脂、糖脂、固醇、类固醇参与能量代谢参与合成细胞浆膜、类固醇、胆汁酸载脂蛋白Apo脂蛋白概述第4页,共51页，2024年2月25日，星期天概述乳糜微粒CMChylomicrons极低密度脂蛋白VLDLVerylowdensitylipoprotein中密度脂蛋白

IDLIntermediatedensitylipoprotein低密度脂蛋白LDLLowdensitylipoprotein高密度脂蛋白HDLHighdensitylipoprotein脂蛋白的组成按超速离心法第5页,共51页，2024年2月25日，星期天概述成分种类胆固醇

甘油三酯

磷脂蛋白质CM5%90%4%1%VLDL13%65%12%10%LDL

43%10%22%25%HDL

18%7%25%50%第6页,共51页，2024年2月25日，星期天概述LDL是首要的AS因子。经过氧化或其他化学修饰后的LDL,具有更强的致AS作用HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白,是冠心病的保护因子。第7页,共51页，2024年2月25日，星期天概述高脂血症：胆固醇和（或）甘油三酯升高脂质异常血症(Dyslipidemia)HDL-C水平降低定义第8页,共51页，2024年2月25日，星期天周围血管疾病跛行心肌梗死脑卒中高尿酸血症肝硬化脑卒中脂肪肝胆石症胰腺炎失明糖耐量异常促进高血压眼底出血冠心病糖尿病血脂异常概述第9页,共51页，2024年2月25日，星期天分层TCLDL-CHDL-CTG合适范围<5.18<3.37≥1.04<1.70边缘升高5.18-6.193.37-4.211.70-2.25升高≥6.22≥4.14≥1.55≥2.26降低

<1.04中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志2007;35(5):390-413.血脂水平分层标准单位:mmol/L第10页,共51页，2024年2月25日，星期天危险分层TC5.18-6.19或LDL-C3.37-4.12TC≥6.22或LDL-C≥4.14无高血压且其他危险因素数<3低危低危高血压或其他危险因素数≥3低危中危高血压且其他危险因素数≥1中危高危冠心病及其等危症高危高危其他危险因素包括:年龄（男≥45岁，女≥55岁）、吸烟、低HDL-C、肥胖和早发缺血性心血管病家族史。冠心病等危症包括:有临床表现的冠状动脉以外动脉的动脉粥样硬化、糖尿病、有多种危险因素*急性冠脉综合征、冠心病合并糖尿病为极高危。低危、中危、高危、极高危分别是指十年内发生缺血性心血管病综合危险性<5%,5%~10%,10%~15%,≥15%。

血脂异常危险分层方案中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志2007;35(5):390-413.单位:mmol/L第11页,共51页，2024年2月25日，星期天危险等级TLC开始药物治疗开始治疗目标值低危TC≥6.21LDL-C≥4.14TC≥6.99LDL-C≥4.92TC<6.21LDL-C<4.14中危TC≥5.2LDL-C≥3.41TC≥6.21LDL-C≥4.14TC<5.2LDL-C<3.41高危TC≥4.14LDL-C≥2.6TC≥4.14LDL-C≥2.6TC<4.14LDL-C<2.6极高危TC≥4.14LDL-C≥2.07TC≥4.14LDL-C≥2.07TC<3.1LDL-C<2.07*在进行调脂治疗时，应将降低LDL-C作为首要目标。而重度高甘油三酯血症(>5.65mmol/)L，为防止急性胰腺炎的发生，首先应积极降低TG水平。调脂治疗起始值及其目标值单位:mmol/L中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志2007;35(5):390-413.第12页,共51页，2024年2月25日，星期天饱和脂肪酸：家畜肉类(尤其肥肉)动物油脂奶油蛋糕棕榈油

胆固醇：蛋黄蛋类制品动物内脏鱼子鱿鱼墨鱼饮食控制运动减肥戒烟生活方式改变TLC：治疗性生活方式改变第13页,共51页，2024年2月25日，星期天Part2调脂药的分类介绍第14页,共51页，2024年2月25日，星期天调脂药的分类

胆酸螯合剂(树脂类)胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)其他:普罗布考；n-3脂肪酸HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类）

烟酸及其衍生物(烟酸类)降TC/LDL-C降TG/VLDL-C第15页,共51页，2024年2月25日，星期天药物种类TCLDL-CHDL-CTG他汀类+++++++++贝特类+++++++烟酸类++++++++树脂类+++++-胆固醇吸收抑制剂+++++++++：强效++：中效+：弱效-：无效赵水平.降脂药物临床疗效评价.实用药物与临床2006;9:67-70.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会.中华心血管病杂志2007;35:390-413.不同类别调脂药的疗效第16页,共51页，2024年2月25日，星期天

胆酸螯合剂(树脂类)胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)其他:普罗布考；n-3脂肪酸HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类）

烟酸及其衍生物(烟酸类)第17页,共51页，2024年2月25日，星期天乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA鲨烯HMG-CoA还原酶胆固醇STATINS上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL的分解代谢。抑制VLDL的合成他汀类降脂作用机制第18页,共51页，2024年2月25日，星期天JonesPH,etal.AmJCardiol.2003;92(2):152-60

治疗6周后，LDL-C自基线的变化（%）0–10–20–30–40–50–6010mg*–5–15–25–35–45–5520mg†10mg20mg80mg10mg20mg40mg80mg10mg20mg40mg瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀40mg*P<0.002与阿托伐他汀10mg；辛伐他汀10,20,40mg；普伐他汀10,20,40mg相比+

P<0.002与阿托伐他汀20,40mg；辛伐他汀20,40,80mg；普伐他汀20,40mg相比‡

P<0.002与阿托伐他汀40mg；辛伐他汀40,80mg；普伐他汀40mg相比40mg‡STELLAR研究不同他汀调脂效果对比第19页,共51页，2024年2月25日，星期天不同他汀调脂效果对比他汀类药物（mg）脂质和脂蛋白的改变水平瑞伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀TCLDL-CHDL-CTG

1020-22%-27%4~8%-10~-15%102040-27%-34%4~8%-10~-20%520

4080

-32%-41%4~8%-15~-25%1040

80

-37%-48%4~8%-20~-30%2080

-42%-55%4~8%他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但不呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大一倍时,其降低TC的幅度仅增加5%,降低LDL-C的幅度增加7%第20页,共51页，2024年2月25日，星期天他汀类的“6%规则”第21页,共51页，2024年2月25日，星期天他汀剂量加倍的风险/获益比LeitersdorfE.Eur.HeartJ.2001(Suppl)3:E17-E23阿托伐他汀洛伐他汀20mg40mg80mg20mg40mg80mg辛伐他汀40mg80mg40mg80mg1.7x2.3xLDL-C降幅%10mg20mg40mg80mg-60-50-40-30-20-10010mg20mg40mg80mg0.00.51.01.52.02.5转氨酶升高(患者%)4x第22页,共51页，2024年2月25日，星期天他汀类【代表药】阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀【适应症】杂合子家族性和非家族性高脂血症，也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症【不良反应】胃肠道、皮疹、肌痛、疲劳、头疼、CK升高，ALT升高、AST升高、血糖升高【禁忌症】胆汁郁积、活动性肝病和孕妇。第23页,共51页，2024年2月25日，星期天研究发现他汀类药品可引起患者血糖异常，表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、糖尿病血糖控制恶化等。欧盟评估结论认为，已有充分证据证明他汀类的使用与新发糖尿病相关，并将他汀类归类为可能引起血糖升高的药物。第24页,共51页，2024年2月25日，星期天多数他汀类药物由肝脏细胞色素P450进行代谢CYP3A4CYP2C9他汀诱导剂抑制剂他汀诱导剂抑制剂

阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥类利福平等酮康唑伊曲康唑氟康唑红霉素克拉霉素阿奇霉素蛋白酶抑制剂等

氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑与贝特类合用可增加发生肌病的危险药物相互作用中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志2007;35(5):390-413.第25页,共51页，2024年2月25日，星期天

胆酸螯合剂(树脂类)胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)其他:普罗布考；n-3脂肪酸HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类）

烟酸及其衍生物(烟酸类)第26页,共51页，2024年2月25日，星期天树脂类降脂作用机制第27页,共51页，2024年2月25日，星期天树脂类【代表药】考来烯胺、考来替泊【适应症】家族性高胆固醇血症【不良反应】便秘、胃肠道不适，偶出现短时转氨酶升高【禁忌症】异常β脂蛋白血症、TG＞4.52mmol/L第28页,共51页，2024年2月25日，星期天

胆酸螯合剂(树脂类)胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)其他:普罗布考；n-3脂肪酸HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类）

烟酸及其衍生物(烟酸类)第29页,共51页，2024年2月25日，星期天贝特类降脂作用机制1．↑脂蛋白脂酶活性，促进TG分解2．↓肝合成与分泌VLDL3．↑HDL

药理作用能显著地降低增高的TG（20%-50%）较小程度降低TC和LDL-C（吉非贝齐10%-15%，非诺贝特15%-25%）增高HDL-C（10%-20%）第30页,共51页，2024年2月25日，星期天贝特类【代表药】非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐【适应症】高甘油三脂血症、以甘油三脂升高为主的混合血脂异常和低高密度脂蛋白血症【不良反应】消化不良、胆石症，也可引起肝脏血清酶升高和肌病【禁忌症】严重肾病、严重肝病第31页,共51页，2024年2月25日，星期天

胆酸螯合剂(树脂类)胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)其他:普罗布考；n-3脂肪酸HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类）

烟酸及其衍生物(烟酸类)第32页,共51页，2024年2月25日，星期天TG肝脂酶FFATGCoACEcAMPAPOCETGFFALPLVLDLSR-B1CEHDL降解A-I动员NIACINNIACIN激活烟酸类降脂作用机制第33页,共51页，2024年2月25日，星期天烟酸类【代表药】烟酸缓释片、阿昔莫司【适应症】高甘油三脂血症、以甘油三脂升高为主的混合血脂异常和低高密度脂蛋白血症【不良反应】颜面潮红、高血糖、高尿酸（痛风）、上消化道不适【禁忌症】绝对禁忌：严重痛风、慢性肝病

相对禁忌：溃疡病、肝毒性、高尿酸血症第34页,共51页，2024年2月25日，星期天

胆酸螯合剂(树脂类)胆固醇吸收抑制剂(依折麦布)其他:普罗布考；n-3脂肪酸HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类）

烟酸及其衍生物(烟酸类)第35页,共51页，2024年2月25日，星期天各类调脂药物服用时间他汀类S,P,L:睡前或晚餐后A,F,R:一天中任何时候给药，不受进食的影响贝特类与餐同服树脂类饭前，可掺于果汁中（空腹）烟酸类进餐时依折麦布一天之内任何时间服用，可空腹或与食物同时服用n-3多不饱和脂肪酸与餐同服普罗布考进餐时第36页,共51页，2024年2月25日，星期天Part3调脂药的联合应用第37页,共51页，2024年2月25日，星期天联合用药对于难治的、脂质代谢异常严重的患者，需要联合使用几种不同机制的降脂药物。联合用药时不仅需要考虑药费负担，而且应慎密注意药物的毒副作用是否会因联合用药而增强。原则：增强疗效，减少毒副作用。多由他汀类药物与另一种调脂药组成。第38页,共51页，2024年2月25日，星期天联合应用降脂疗效安全性

他汀类+依折麦布↓LDL-C明显，降脂达标率由单用他汀的19%提高到合用的72%不增加不良反应

他汀类+贝特类↓TC，↓LDL-C，↓TG明显↑HDL-C肝功能受损↑肌病↑

他汀类+烟酸类显著↑HDL-C，↓TG明显不发生严重的不良反应

他汀类+胆酸螯合剂↓LDL-C明显不良反应少

他汀类+n-3脂肪酸↓TG，↓TC不会增加不良反应联合用药第39页,共51页，2024年2月25日，星期天他汀类与贝特类药物联合应用适用于混合型血脂异常患者，合用时不良反应可能性增多，应高度重视其安全性。密切监测有无肌痛、肌无力等症状和肝脏酶学及肌酶变化，如无不良反应，可逐步增加剂量。开始合用时宜用小剂量，晨服贝特类药物，晚服他汀类药物。第40页,共51页，2024年2月25日，星期天在用药过程中，应询问患者有无肌痛、肌压痛、肌无力、乏力及发热等症状。药物治疗开始后4~8周复查血脂及转氨酶(AST,ALT)和CK，血脂如能达到目标值，逐步改为每6~12个月复查一次。若仍未达标，则调整药物种类、剂量或联合治疗，再经4~8周后复查。达标后延长为每6~12个月复查一次，长期坚持服药并保持生活方式改善。治疗过程的监测第41页,共51页，2024年2月25日，星期天如转氨酶(AST和ALT)检测超过3倍正常上限，应暂停给药。停药后仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。血CK检测升高超过10倍正常上限应停药用药期间如伴有可能引起肌溶解的其他情况，如败血症、创伤、大手术低血压及抽搐等，应暂停给药。治疗过程的监测第42页,共51页，2024年2月25日，星期天Part4相关专家共识的解读第43页,共51页，2024年2月25日，星期天相关专家共识的解读2007年我国制定并颁布了《中国成人血脂异常防治指南》；2011年6月欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）血脂异常管理指南；2013年7月国际动脉粥样硬化学会（IAS）立场报告：全球血脂异常诊治建议；2013年12月AHA（美国心脏协会）/ACC(美国心脏病学学会)：成人降胆固醇治疗指南；2014年美国国家脂质协会（NLA）血脂异常管理建议；2014年英国国家优化卫生与保健研究所（NICE）发布的血脂管理指南；2014年中国国家胆固醇教育计划（CCEP）委员会组织专家制定了《中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议》。第44页,共51页，2024年2月25日，星期天2013AHA/ACC成人降胆固醇治疗指南不再设立LDL-C目标值：无大型随机对照研究具体验证卒中/TIA患者应达到怎样的LDL-C目标值，为预防卒中复发而设定LDL-C目标值的获益尚未明确建立。不再推荐升高HDL-C的药物治疗：AIM-HIGH、HPS-2THTIVE、ILLUMINATE、dal-OUTCOMES等多项研究证实升高HDL-C未能带来获益。指南强调他汀治疗应达到的目标LDL-C水平尚需探索。虽然一些研究提示降低LDL能够获益，但并非目标水平。第45页,共51页，2024年2月25日，星期天2013AHA/ACC成人降胆固醇治疗指南高强度他汀治疗中强度他汀治疗低强度他汀治疗每日剂量平均约降低LDL-C≥50%每日剂量平均约降低LDL-C30%~50%每日剂量平均约降低LDL-C<30%阿托伐他汀(40)-80mg瑞舒伐他汀20(40)mg阿托伐他汀10-(20)mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀20–40mg普伐他汀40(80)mg洛伐他汀40mg氟伐他汀缓释80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀2–4mg辛伐他汀10mg普伐他汀10–20mg洛伐他汀20mg氟伐他汀20-40mg匹伐他汀1mg*无论LDL-C水平如何，10年ASCVD风险达7.5%的患者，应使用中等或大剂量他汀类药物治疗。第46页,共51页，2024年2月25日，星期天2014EAS委员会对美国新指南的相关评论1.过度扩大他汀类药物应用的剂量和范围，带来安全性隐患。EAS坚持欧洲应继续使用自己的风险评估表。美国的风险评估体系不适用于欧洲。2.不同意取消LDL-C治疗目标。AHA/ACC只推荐大中强度两个他汀类药物剂量，而取消了LDL-C的治疗目标。EAS