2014NLA血脂异常管理建议(新)

直击ASCVD以患者为中心的他汀治疗

——2014美国NLA血脂异常管理建议解读回顾多国血脂异常管理指南

——血脂管理共识与争议并存82011ESC/EAS血脂异常管理指南22013ACC/AHA成人胆固醇治疗降低ASCVD风险指南62012AACE血脂异常管理和动脉粥样硬化预防指南32013ACC/AHA心血管风险评估指南7IAS血脂异常管理建议5NCEPATPIII指南12012加拿大成人心血管疾病预防血脂异常诊断治疗指南41.Circulation.2002;106:3143–3421.2.CatapanoAL,etal.Atherosclerosis.2011;217(1):3–46.3.JellingerPS,etal.Endocr

Pract.2012;18(Suppl1):1–78.4.AndersonTJ,etal.CanJCardiol.2013;29:151–167.5.ExpertDyslipidemiaPanel.JClin

Lipidol.2013Nov-Dec;7(6):561-5.6.StoneNJ,etal.JAmColl

Cardiol.2014;63(25PtB):2889–2934.7.GoffDCJr.,etal.JAmColl

Cardiol.2014;63(25PtB):2935–2959.8.JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.2014年NLA血脂异常管理建议正式发布

旨在协调过去发布的血脂异常管理指南2014年9月15日NLA血脂异常管理建议执行摘要发表于《JournalofClinicalLipidology》JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.由美国血脂异常领域的专门学术机构——美国国家脂质协会（NLA）制定旨在形成一套临床使用的共识性质的以患者为中心的血脂异常管理建议证据来源：RCT研究，包括主要终点研究、亚组分析和队列分析；以及流行病学、机制和基因的研究等NLA指南发布历经了

草案——意见征集——终稿这一过程公开征集意见和建议，可登陆以下网站提交/publiccomments1Part1Part2和fullreport草案意见征集终稿2014年5月2日草稿发布12014年5月31日截止12014年9月15日发布JournalofClinicalLipidology2待发表JournalofClinicalLipidology12014NLA指南全面关注

以患者为中心的血脂异常管理Part1Part2已发布待发布NLA建议的背景和框架成人血脂水平的筛查和分类血脂异常管理的干预目标ASCVD风险评估和基于危险分层的治疗靶标致动脉粥样硬化胆固醇——non-HDL-C和LDL-C——均为治疗的首要靶标降低血脂异常相关疾病的发病率和死亡率的生活方式干预和药物治疗生活方式干预特殊人群注意事项提高患者依从性的策略基于团队的协作医疗JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.六大内容背景：对降低ASCVD疾病的发病率和死亡率，

血脂异常管理贡献巨大1-22014年美国HeartDiseaseandStrokeStatistics数据显示，过去十年间，CVD发病率渐趋下降1，NLA指南指出，对此血脂异常管理功不可没21.GoAS,etal.Circulation.2013;129(3):e28-e292.2.JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.原则：血脂管理要以患者为中心JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.以患者为中心——要求临床判断必须考虑每个患者的环境、目的和个人偏好成人血脂水平的筛查和分类：

至少每5年应进行一次血脂检查在所有≥20岁的成人中，至少每5年应进行一次快速或非快速的血脂检查如果致动粥胆固醇水平（non-HDL-C和LDL-C）在理想范围内，5年内重复血脂检测和ASCVD风险评估，或者基于临床评估进行调整JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.干预目标：血脂异常管理旨在降低ASCVD风险ASCVD1.StoneNJ,etal.JAmColl

Cardiol.2014;63(25PtB):2889–2934.2.JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.ASCVD风险评估：NLA指南

采用Framingham危险评估方案界定不同危险分层JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014;8(5):473-88患者类型具体描述ASCVD危险分层临床确诊的ASCVD心肌梗死或其他急性冠脉综合征极高风险冠脉或其他血管重建术短暂性脑缺血发作缺血性卒中外周动脉粥样硬化性疾病（含踝肱比＜0.90）其他有证据的动脉粥样硬化性疾病，如冠状动脉粥样硬化等糖尿病伴≥2个其他主要ASCVD危险因素伴终末靶器官损害伴0-1个其他主要ASCVD危险因素且无终末靶器官损害高风险原发性高胆固醇血症LDL-C≥190mg/dL慢性肾病3B期或4期*≥3个ASCVD主要危险因素ASCVD风险评估（部分节选）*慢性肾病3B期：GFR30-44mL/min/1.73m2；慢性肾病4期：GFR15-29mL/min/1.73m2)2014NLA指南22013ACC/AHA指南1与ACC/AHA指南相比，

NLA指南中确诊ASCVD的定义更为宽泛1-2ASCVD包括以下疾病：心肌梗死(MI)或其他急性冠脉综合征冠状动脉或其他血管重建手术短暂性脑缺血发作(TIA)缺血性卒中外周动脉粥样硬化性疾病（含踝肱比＜0.90）其他有临床证据的动脉粥样硬化性疾病，如：冠状动脉粥样硬化肾动脉粥样硬化继发于动脉粥样硬化的主动脉瘤颈动脉斑块，管腔狭窄≥50%临床确诊的ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）定义为：急性冠脉综合征心肌梗死的病史稳定性或不稳定性心绞痛冠状动脉或其他血管重建术动脉粥样硬化源性的卒中或TIA动脉粥样硬化源性的外周动脉疾病1.StoneNJ,etal.JAmColl

Cardiol.2014;63(25PtB):2889–2934.

2.JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.基于危险评估，分层血脂管理，继续保留治疗目标值NLA指南保留了降胆固醇治疗目标值，符合目前临床医生习惯ASCVD危险分层治疗目标考虑开始药物治疗非HDL-C（LDL-C）mg/dL低危<130(<100)≥190(≥160)中危<130(<100)≥160(≥130)高危<130(<100)≥130(≥100)极高危<100(<70)≥100(≥70)对于ASCVD或糖尿病患者，均应启动中高强度他汀治疗，无论基线致动脉粥样硬化胆固醇水平JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.专家对NLA指南的评论：更适用于临床NLA指南在科学性方面更令人信服，而且更适用于临床。……临床医生已经习惯于调脂治疗以达到一个良好的目标，而NLA指南在这方面能够更好地与医生产生共鸣。……没有固定的治疗目标的话，那些致动脉粥样硬化性脂蛋白居高不下的患者将得不到恰当的额外治疗，因此不利于明显降低风险。纽约大学心血管疾病预防中心主任

HowardWeintraub博士首要靶标：non-HDL-C和LDL-C均为治疗的首要靶标致动脉粥样硬化胆固醇——non-HDL-C和LDL-C——均是治疗的首要靶标应该共同关注non-HDL-C和LDL-C的目标值，因为两者可能未同时达标，而致动粥胆固醇的有效管理有望实现两大靶标的同时达标共同关注、同时达标

更理想实现致动粥胆固醇管理JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.生活方式干预：对于具有药物治疗指征的高危或极高危患者，药物治疗和生活方式治疗需同时开展减少饱和脂肪和胆固醇摄入鼓励适度体力活动若超重或肥胖，鼓励减重考虑咨询营养师JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.生活方式治疗对于具有药物治疗指征的高危或极高危患者，药物治疗和生活方式治疗需同时开展药物治疗：必须以患者为中心Patient-centeredtherapy治疗目的潜在风险可能的药物或食物的相互作用生活方式干预和药物治疗依从性患者偏好JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.NLA指南核心结论1致动粥胆固醇的升高是动脉粥样硬化的根源，而动脉粥样硬化是大多数ASCVD事件的关键2降低致动粥胆固醇水平能降低ASCVD风险，且风险降低程度与致动粥胆固醇降低水平相关34应根据患者发生ASCVD事件的风险调整治疗强度动脉粥样硬化通常在生命早期开始，因此，评估治疗的获益和风险时，应考虑中长期和终生风险5对需要降脂药物治疗的患者，他汀治疗是降低ASCVD风险的主要方式6应同时适当管理非血脂相关的ASCVD危险因素，尤其是高血压、吸烟和糖尿病JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.综观指南的ASCVD管理：

具体推荐不同，但核心理念一致1-3共同理念针对高危ASCVD患者，必要时需强化降低ASCVD事件，他汀是首选核心目标：降低ASCVD事件1.ExpertDyslipidemiaPanel.JClin

Lipidol.2013Nov-Dec;7(6):561-5.2.StoneNJ,etal.JAmColl

Cardiol.2014;63(25PtB):2889–2934.3.JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.立普妥®大量高质量RCT研究

为指南提供坚实循证基础他汀ACSCHD非心源性缺血性卒中/TIA合并高胆固醇血症糖尿病合并高胆固醇血症高血压+高胆固醇血症伴有多个危险因素阿托伐他汀MIRACL1（+）PROVEIT2（+）GREACE3（+）ALLIANCE4（+）TNT5（+）IDEAL6（+）SPARCL7（+）CARDS8（+）ASCOT-LLA9（+）辛伐他汀AtoZ10（-）4S11（+）无HPS12（+）无普伐他汀PACT13（-）LIPID14（+）

CARE15（+）无无ALLHAT-LLT16（-）氟伐他汀FLORIDA17（-）LIPS18（+）无无无瑞舒伐他汀-----*“+”表示研究结果为阳性;“-”表示研究结果为阴性确诊的ASCVD糖尿病ASCVD高风险MIRACL:SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-8PROVEIT:CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350(15):1495-504GREACE:AthyrosVG,etal.CurrMedResOpin.2002;18:220-8ALLIANCE:KorenMJ,etal.JACC.2004;44:1772-9TNT:LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005;352(14):1425-35IDEAL:PedersenTR,etal.JAMA.2005;294:2437-45SPARCL:AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-59CARDS:ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-96ASCOT-LLA:SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58ATOZ:deLemosJA,etal.JAMA.2004;292(11):1307-164S:Lancet.1994;344(8934):1383-9HPS:Lancet.2002;360:7-22PACT:ThompsonPL,etal.AmHeartJ.2004;148(1):e2LIPID:NEnglJMed.1998;339(19):1349-57CARE:SacksFM,etal.NEnglMed.1996;335(14):1001-9ALLHAT-LLT:JAMA.2002;288_2998-3007FLORIDA:LiemAH,etal.EurHeartJ.2002;23(24):1931-7LIPS:SerruysPW,etal.JAMA.2002;287(24):3215-22立普妥®六大里程碑研究

涵盖5大确诊ASCVD或ASCVD高危人群PROVEIT1死亡或主要心血管事件*-16%(P=0.005)SPARCL2致死性或非致死性卒中-16%(P=0.03)GREACE3冠脉死亡风险-47%(P=0.0017)TNT4主要心血管事件**-22%(P<0.001)CARDS5主要心血管事件***-37%(P=0.001)ASCOT-LLA6非致死性心肌梗死和致死性冠心病-36%(P=0.0005)CHD高血压+高胆固醇血症伴有多个危险因素糖尿病合并高胆固醇血症非心源性缺血性卒中/TIA合并高胆固醇血症ACSPROVEIT:CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350(15):1495-504SPARCL:AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-59GREACE:AthyrosVG,etal.CurrMedResOpin.2002;18:220-8TNT:LaRosa

JC,etal.NEngJMed.2005;352(14):1425-35CARDS:ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-96ASCOT-LLA:SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58***急性冠心病事件（心梗包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛，急性冠心病死亡、心脏骤停复苏）、冠脉血管重建术和脑卒中(致死性和非致死性）立普妥®被证实可显著减少主要ASCVD事件/风险*心梗、不稳定性心绞痛需再次入院、血运重建（至少在随机30天后发生）和卒中**冠心病死亡、非致死性非手术相关心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性卒中立普妥®——六大里程碑研究1-6

被多项指南引用2014ADA糖尿病指南102013AACE糖尿病指南142013中国糖尿病指南172013欧洲糖尿病指南182007中国血脂指南82013ACC/AHA血脂指南92011ESC/EAS血脂指南122014NICE指南152013IAS血脂指南132004ATPIII血脂指南72014AHA/ASA美国二级预防卒中指南162011AHA/ASA美国二级预防卒中指南111.PROVEIT:CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350(15):1495-504.2.SPARCL:AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-59.3.GREACE:AthyrosVG,etal.CurrMedResOpin.2002;18:220-8.4.TNT:LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005;352(14):1425-35.5.CARDS:ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-96.6.ASCOT-LLA:SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-58.7.Circulation.2004;110:227-239.8.中华心血管病杂志.2007,35(5):390-419.9.P22-9StoneNJ,etal.JAmColl

Cardiol.2014;63(25PtB)_2889–2934;10.DiabetesCare.2014Jan;37Suppl1:S14-80.11.FurieKL,etal.Stroke.2011Jan;42(1):227-76.12.EurHeartJ.2011Jul;32(14):1769-818.13.JClinLipidol.2014Jan-Feb;8(1)29-60.14.Garber,etal.Endocr

Pract.2013May-Jun;19(3):536-57..15.RabarS,etal.BMJ.2014Jul17;349:g4356;16.KernanWN,etal.Stroke.2014;45(7):2160-2236.17.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志.2014,6(7):447-98.18.EurHeartJ.2013Oct;34(39):3035-87.NICE指南明确提出：

临床应选择证据明确的他汀优先使用已经有证据证明对于心血管疾病发病率和死亡率有益的降脂药物来预防心血管疾病BeawarethatwhendecidingonlipidmodificationtherapyforthepreventionofCVD,drugsarepreferredforwhichthereisevidenceinclinicaltrialsofabeneficialeffectonCVDmorbidityandmortality.NICEclinicalguideline181.Issued:July2014.‘‘‘‘立普妥®，

中国批准剂量范围内降低LDL-C幅度最大他汀NICE指南2014他汀降脂幅度比较140mg瑞舒伐他汀未获CFDA批准，禁用于亚裔人群2,3!RabarS,etal.BMJ2014;349:g4356可定®产品说明书.2014年1月2日版

瑞舒伐他汀EMA处方信息Published2005-9-8*来自药品和保健产品监管机构（MHRA）的建议：高剂量（80mg）辛伐他汀增加肌病发生风险，80mg剂量仅考虑用于使用较低剂量未达到治疗目标且预期获益大于风险的重症高胆固醇血症及心血管并发症高风险患者1立普妥®瑞舒伐他汀肾病患者无需调整剂量√1ⅹ3亚洲人群无需调整剂量√4ⅹ3高剂量不增加肌痛风险√2ⅹ3与华法令无临床意义的相互作用√1ⅹ3立普妥®产品说明书.2014年9月12日版NewmanCBetal.AmJCardiol2006;97:61-67可定®产品说明书.20140102版AmJTher.2012;19(3)：164-173与瑞舒伐他汀不同，

立普妥®在以下方面的安全性已被证实立普妥®10-80mg

在亚裔和非亚裔人群拥有一致的安全性回顾性分析，入选58项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性1总体安全性不良事件亚裔人群与全部研究人群相似严重不良事件由于不良事件/严重不良事件退出研究治疗相关的严重不良事件亚裔人群非常罕见不良事件（全因死亡和治疗相关）与剂量的相关性无剂量相关性肝脏安全性ALT/AST>3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK>10倍正常上限亚裔人群8例ChanJetal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11–14,2012;Beijing,China.立普妥®产品说明书.2014年9月12日版立普妥®产品说明书提示，立普妥®偶可引起肌病。详细不良反应及处理请参考说明书2立普妥®使用经验丰富，值得信赖17年1的真实世界使用经验137个2国家正在使用+2.5亿3病人年的用药经验在广泛人群中的丰富研究4-9Dataonfile-1Dataonfile-2Dataonfile-3PROVEIT:CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350(15):1495-504SPARCL:AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-59GREACE:AthyrosVG,etal.CurrMedResOpin.2002;18:220-8TNT:LaRosaJC,etal.NEngJMed.2005;352(14):1425-35CARDS:ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685-96ASCOT-LLA:SeverPS,etal,Lancet.2003;361:1149-582014英国NICE血脂指南推荐

阿托伐他汀作为心血管疾病预防的一线降脂治疗NICEclinicalguideline181.Issued:July2014.2014年7月，英国NICE血脂指南发布，对心血管疾病一级/二级预防的他汀治疗策略提出新推荐：阿托伐他汀在以下人群被作为一线推荐*在中国可根据患者实际情况酌情考虑使用合适剂量人群他汀推荐一级预防(用QRISK2评估10年CVD风险≥10%的人群)阿托伐他汀20mg

1型糖尿病(年龄40岁以上，或患病超过10年，或有确诊肾脏疾病，或伴有其它心血管危险因素的患者)阿托伐他汀20mg2型糖尿病(用QRISK2评估10年CVD风险≥10%的人群)阿托伐他汀20mg二级预防阿托伐他汀80mg*慢性肾脏疾病(CKD)（心血管疾病的一级、二级预防）(eGFR<60ml/min/1.73m2和/或蛋白尿)阿托伐他汀20mgNLA指南要求不同危险分层的患者都降脂达标血脂达标后是否可减量或停药呢？NLA指南明确指出：患者血脂达标后

应继续降脂治疗，尤其是ASCVD极高风险患者一旦患者血脂达标，应每4-12个月定期监测血脂水平，以确认患者血脂持续达标和患者依从性在使用高强度他汀治疗的患者中，血脂可能降至一个较低的水平（如LDL-C<40mg/dL）。目前没有证据显示低循环胆固醇水平的危害，所以，上述患者无禁忌症时应继续降脂治疗，尤其是那些ASCVD风险极高的患者‘‘‘‘JacobsonTA,etal.JClin

Lipidol.2014Sep-Oct;8(5):473-88.缺血性心脏事件*降低（%）58项他汀随机对照研究的荟萃分析，LDL-C下降1mmol/L，在这些研究的随访年发生缺血性心脏事件风险的降低*缺血性心脏病死亡和非致死性心肌梗死11%24%33%36%0-10-20-30-40第1年第2年第3-5年第6年及以后LawMR.BMJ,2003;326:1423荟萃研究：他汀治疗时间越长，发生心梗和猝死的风险越低意大利他汀初始治疗人群队列研究：

他汀治疗依从性越高，事件和死亡风险越低入选19232例初始他汀治疗的患者，主要终点定义为全因死亡或者心血管事件*的发生。

应用COX回归模型分析用药依从性和终点事件之间的关系。Esposti

LD,et

al.Clin

Ther.2012;34190–199.他汀治疗依从性和主要终点事件时间（年）累积主要终点事件风险依从性低中低中高高0.120.100.080.060.040.020.001.002.003.004.00*首次因心梗或卒中住院他汀治疗天数占比（proportionofdayscovered，PDC）依从性定义：低（PDC,21%–40%)，中低(PDC,41%–60%)，中高(PDC,61%–80%)，高(PDC,>80%)新发糖尿病JUPITER研究：

瑞舒伐他汀增加新发糖尿病风险17802例无临床诊断糖尿病的成年受试者，随机分为瑞舒伐他汀组和安慰剂组，平均随访1.9年NEnglJMed.2008Nov20;359(21):2195-207.新发糖尿病发生率（%）P=0.012008年发表的JUPITER研究引发医学界对他汀与新发糖尿病关系的关注2010年荟萃分析显示：

在新发糖尿病风险方面，不同他汀没有差异对不同他汀进行分析，发现在新发糖尿病风险方面，不同他汀没有差异（试验结果之间无异质性，I2=11.2%）阿托伐他汀OR1.14辛伐他汀OR1.11瑞舒伐他汀OR1.18普伐他汀OR1.03洛伐他汀OR0.98Lancet.2010Feb27;375(9716):735-42.他汀引发的2型糖尿病似乎是一种药物类效应，绝大多数不与药物效能或个别他汀类药物相关，不受既往心血管病史的影响。EurJInternMed.2014Jun;25(5):401-6.他汀增加新发糖尿病风险是类效应2012年FDA公告最新修改调脂药说明书：

他汀需增加可能引起血糖升高等副作用的信息在他汀说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用（记忆力减退、思维混乱等），以及血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加。2014年NLA他汀安全性评估报告：

他汀获益>新发糖尿病风险考虑到他汀在有治疗指征的患者中明确的心血管事件一级和二级预防获益，临床实践推荐无需更改，仅对被认为有可能在他汀类初次治疗前后增加糖尿病风险的患者检测糖化血红蛋白及空腹血糖。现有数据表明，在一级和二级预防中，使用他汀类药物或强化他汀治疗时每增加1例糖尿病患者约可避免数例心血管事件。使用他汀类药物会增加糖尿病风险可能仅限于具有糖尿病高危因素者。肾脏安全性CARDS亚组分析：

阿托伐他汀对伴有蛋白尿的糖尿病患者肾脏安全性良好CARDS研究肾病亚组分析比较阿托伐他汀10mg/d与安慰剂对糖尿病伴CKD人群蛋白尿、eGFR和心血管事件风险的影响eGFR自基线的人均年变化（mL/min/1.73m2）伴正常蛋白尿的阿托伐他汀组伴蛋白尿的阿托伐他汀组伴正常蛋白尿的安慰剂组伴蛋白尿的安慰剂组AmJKidneyDis2009;54(5):810-9.在基线伴有蛋白尿人群中，阿托伐他汀组eGFR每年少降低0.38mL/min/1.73m2（95CI,0.04-0.72;P=0.03）PLANET研究：

比较瑞舒伐他汀和阿托伐他汀对肾脏影响的差异高胆固醇血症+中度蛋白尿无糖尿病(N=237)空腹LDL-C≥90mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治疗>3月瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀40mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀40mg阿托伐他汀80mg周次0452阶段1阶段2主要终点：自基线到52周的尿蛋白/肌酐比值改变次要终点：自基线到26、52周的肾功能和血脂变化的关系