慢性肾脏病矿物质骨代谢异常

慢性肾脏病矿物质骨代谢异常第1页，课件共53页，创作于2023年2月DisclosureStatementThecontentandclinicalrecommendationswiththebestevidenceavailablefromallsourceswhichIaminvolvedwillpromotequalityorimprovementsinhealthcareandwillnotpromoteaspecificproprietarybusinessinterestofacommercialinterestinnature.Iwillupholdacademicstandardstoensurebalance,independence,objectivity,andscientificrigorinmyroleintheplanning,development,orpresentationofthisCMEactivity,includinganypresentationoftherapeuticoptions.Thecontentwillbewell-balanced,evidence-based,unbiased.IwillinformlearnerswhenIdiscussorreferenceinvestigationaloroff-labeluseoftherapeuticagentsorproduct.第2页，课件共53页，创作于2023年2月eGFR与死亡率和心血管事件发生率的相关性N=1120295例成年受试者.

*年龄标准化发生率/100病人年;†心血管事件定义为：因冠心病住院、心衰、缺血性卒中和外周动脉疾病/100病人年。GoAS,etal.NEnglJMed.2004,351:1296-1305.eGFR(mL/min/1.73m2)0.761.08024681012146045–5930–4415–29<154.7611.3614.14

全因死亡率*第3页，课件共53页，创作于2023年2月eGFR与死亡率和心血管事件发生率的相关性N=1120295例成年受试者.

*年龄标准化发生率/100病人年;†心血管事件定义为：因冠心病住院、心衰、缺血性卒中和外周动脉疾病/100病人年。eGFR(mL/min/1.73m2)0.761.08024681012146045–5930–4415–29<154.7611.3614.14

全因死亡率*GoAS,etal.NEnglJMed.2004,351:1296-1305.心血管事件发生率†36.602.113.6511.2921.8005101520253035406045-5930-4415-29<15eGFR(mL/min/1.73m2)第4页，课件共53页，创作于2023年2月透析患者的心血管疾病死亡率更高普通男性普通女性普通黑种人普通白种人透析男性透析女性透析黑种人透析白种人0.010.111010025-3435-4445-5455-6465-7475-84>85年龄年心血管死亡(%)FoleyRN,etal.AmJKidneyDis.1998;32(suppl3):S112-S119.第5页，课件共53页，创作于2023年2月透析患者的死亡原因Stenvinkeletal.ComprehensiveClinNeph2007第6页，课件共53页，创作于2023年2月慢性肾脏病的危险因素Stenvinkeletal.ComprehensiveClinNeph2007第7页，课件共53页，创作于2023年2月慢性肾脏病的危险因素Stenvinkeletal.ComprehensiveClinNeph2007第8页，课件共53页，创作于2023年2月CKD-MBD的病理生理学第9页，课件共53页，创作于2023年2月磷代谢平衡成人体内含磷总量700g,85%在:食物

1200mg/日1350mg/日粪便排泄400mg/日排泄150mg/日吸收950mg/日骨形成300mg/日骨吸收300mg/日血液<1%磷库尿磷排泄800mg/日第10页，课件共53页，创作于2023年2月iPTH,25(OH)D和1,25(OH)2D水平的进展

早期肾脏病的评估研究（SEEK研究）050100150200250300PTH水平0510153035404550维生素D水平iPTH1,25维生素D25(OH)维生素DN=61N=117N=230N=396N=355N=358N=204N=93>8079-7069-6059-5049-4039-3029-20<20GFR水平2025N=1814LevinA,etal.KidneyInt.2007;71:31-38.第11页，课件共53页，创作于2023年2月CKD各期的血清FGF-23水平ESRD=终末期肾病25,00020,00015,00015001000500012345ESRDFGF-23(RU/mL)CKD分期PandeSetal.NephronPhysiol.2006;104:p23-p32.第12页，课件共53页，创作于2023年2月FGF-23与PTH的对比FGF-23PTH产生部位成骨细胞甲状旁腺主细胞主要刺激因素磷负荷/高磷血症低钙血症主要调节因素磷钙磷对尿磷的作用磷尿磷尿对1,25D合成的作用抑制促进第13页，课件共53页，创作于2023年2月iPTH、25(OH)D和1,25(OH)2D水平的进展

早期肾脏病的评估研究（SEEK研究）前瞻性、观察性、多中心研究(n=355)(n=61)(n=117)(n=230)(n=396)(n=358)(n=204)(n=93)CKD2CKD3CKD4eGFR区间(mL/min/1.73m2)钙和磷水平(mg/dL)LevinA,etal.KidneyInt.2007;71:31-38.第14页，课件共53页，创作于2023年2月血磷水平伴随着肾功能下降而上升KestenbaumB.JAmSocNephrol.2005;16:20.第15页，课件共53页，创作于2023年2月血磷水平伴随着肾功能下降而上升CraverLetal.NephrolDialTransplant.2007;22:1171-1176.N=13

CKD174

CKD2176CKD341

CKD46

CKD5血磷(mg/dL)(i)PTH(pmol/L)140012001000800600400200N=14

CKD175

CKD2180CKD343

CKD47

CKD524小时尿磷

(mg/24hours)磷排泄分数1601401008060402012003.03.54.04.55.05.5N=174CKD1341CKD2856CKD3354CKD4111CKD50102030N=174CKD1341CKD2856CKD3354CKD4111CKD5第16页，课件共53页，创作于2023年2月CKD中磷代谢平衡被打破食物

1200mg/日1350mg/日粪便排泄400mg/日排泄150mg/日吸收950mg/日骨形成100mg/日骨吸收150mg/日血液<1%磷库尿磷排泄750mg/日第17页，课件共53页，创作于2023年2月CKD中磷代谢平衡被打破食物1200mg/日骨形成100mg/日骨吸收150mg/日尿液排泄750mg/日吸收950mg/日排泄150mg/日磷库2001001350mg/日心血管粪便排泄400mg/日血液第18页，课件共53页，创作于2023年2月继发性甲状旁腺功能亢进的病理生理学↓1,25(OH)2D3↑P↓Ca2+↑

PTH慢性肾脏病骨病和系统毒性FGF-23FGF-23和PTH均促进尿磷排泄第19页，课件共53页，创作于2023年2月PTH1,25DPhosFGF-23第20页，课件共53页，创作于2023年2月这些因素并非相互独立而是相互依赖第21页，课件共53页，创作于2023年2月这些因素并非相互独立而是相互依赖因此，不能仅仅关注单一指标第22页，课件共53页，创作于2023年2月慢性肾脏病-矿物质骨疾病甲状旁腺激素;FGF-23=成纤维细胞生长因子-23.钙化骨病实验室指标异常血管和软组织钙化异常骨骨转换矿化骨量骨线性生长骨强度升高FGF-23PTH磷降低1,25(OH)2D3钙CKD-MBDKidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKD-MBDWorkGroup.KidneyInt.2009;76第23页，课件共53页，创作于2023年2月矿物质代谢异常的严重危害第24页，课件共53页，创作于2023年2月血磷升高，则心血管疾病风险也升高DhingraRetal.ArchInternMed.2007;167:879-885.Framingham后代研究n=33681.61.41.21.00.80.60.402.62.83.03.23.43.63.8血磷水平(mg/dL)心血管疾病的风险（HR）血磷正常范围第25页，课件共53页，创作于2023年2月血磷越高，则肾功能衰退速度越快中位随访时间=337（31-1442）

天肾功能下降(mL/min/month)透析前治疗开始时的血磷水平(mg/dL)基线eGFR13±5.4(mL/min/1.73m2)n=448r=-0.19P<0.0012.04.06.08.010.0-4.0-2.00.02.04.0VoormolenNetal.NephrolDialTransplant.2007;22:2909-2916.第26页，课件共53页，创作于2023年2月透析前CKD患者的血磷与死亡率的关系KestenbaumBetal.JAmSocNephrol.2005;16:520-528.N=34901.001.151.321.341.831.900.001.002.002.5-2.993.0-3.493.5-3.994.0-4.494.5-4.99>5.0血磷水平(mg/dL)校正死亡风险（HR）第27页，课件共53页，创作于2023年2月血磷水平若高于或低于某个水平

死亡风险更高BlockGA,JAmSocNephrol.2004;15:2208FloegeJ,NephrolDialTransplant.2011;26:1948,Kalantar-ZadehK,etal.KidneyInt.2006;70:771第28页，课件共53页，创作于2023年2月FGF-23水平升高，则死亡风险更高.Q=四分位组;R=参照组.KendrickJ,etal.JAmSocNephrol.2011;22:1913GutiérrezOM,etal.NEnglJMed.2008;359:584N=400

*P<0.05N=1,099第29页，课件共53页，创作于2023年2月FGF-23诱导大鼠左心室肥厚

7days 14days7days 14days未治疗心肌内直接注射溶媒心肌内直接注射FGF-23JClinInvest.2011;121:4393第30页，课件共53页，创作于2023年2月钙化第31页，课件共53页，创作于2023年2月人体内的钙分布References:1.HouillierP,FroissartM,MaruaniG,BlanchardA.Whatserumcalciumcantellusandwhatitcan’t.NephrolDialTransplantation.2006;21:29-32.2.NordinBEC,ed.Calcium,PhosphateandMagnesiumMetabolism:Clinical

PhysiologyandDiagnosticProcedures.NewYork,NY:ChurchillLivingstone;1976.3.HoskingDJ,ChamberlainMJ.Calciumbalanceinchronicrenalfailure:astudyusinginvivoneutronactivationanalysis.QJMed.1973;42:467479.4.BushinskyDA.Contributionofintestine,bone,kidney,anddialysistoextracellularfluidcalciumcontent.ClinJAmSocNephrol.2010;5(suppl1):S12-S22.第32页，课件共53页，创作于2023年2月CKD儿童的血管钙负荷ShroffRCetal.Circulation.2008;118:1748-1757.Permissionrequested.血管壁钙负荷(µg/µL)正常n=6透析前n=10透析n=24P=0.000550403020100P=0.02第33页，课件共53页，创作于2023年2月在各种CKD患者人群中，

钙化是疾病的一个常见的持续进展的结果AdaptedfromRussoD,CorraoS,MirandaI,etal.AmJNephrol.2007;27:152-158.SpiegelDM,RaggiP,MehtaR,etal.HemodialysisInt.2004;8:265-272.ChertowGM,BurkeSK,RaggiP;ForTreattoGoalWorkingGroup.KidneyInt.2002;62:245-252.PercentageofCKDpatients

withcoronaryarterycalcification321第34页，课件共53页，创作于2023年2月中国CKD和透析患者中的钙化情况YearStudyPopulationPrevalenceofCalcification2005/201022MHD95.4%CAC200669MHD55.15%CAC200740MHD62.5%CAC200839MHD64.1%AAC200954MHD86.1%AAC201191MHD75.8%CAC2011181MHD51.9%ValveCalcification2012150CKD3-5,HDorPDND35.2%CACPD72.1%CACHD79.3%CAC2005.中华肾脏病杂志.21卷2期.65-682006.中国血液净化.5卷4期.193-1952007.中华肾脏病杂志.23卷3期.167-1712008.中华肾脏病杂志.24卷7期.456-4602009.中华肾脏病杂志.25卷2期.81-852010.中国血液净化.9卷5期.247-2502011.中国血液净化.10卷6期.331-3342011.中华肾脏病杂志.27卷4期.259-2652012.中华肾脏病杂志.28卷5期.355-360第35页，课件共53页，创作于2023年2月钙化的发生不依赖于血钙水平1-5References:1.RussoD,CorraoS,MirandaI,etal.Progressionofcoronaryarterycalcificationinpredialysispatients.AmJNephrol.2007;27:152-158.2.BlockGA,SpiegelDM,EhrlichJ,etal.Effectsofsevelamerandcalciumoncoronaryarterycalcificationinpatientsnewtohemodialysis.KidneyInt.2005;68:1815-1824.3.ChertowGM,BurkeSK,RaggiP;forTreattoGoalWorkingGroup.Sevelamerattenuatestheprogressionofcoronaryandaorticcalcificationinhemodialysispatients.KidneyInt.2002;62:245-252.4.GoodmanWG,GoldinJ,KuizonBD,etal.Coronary-arterycalcificationinyoungadultswithend-stagerenaldiseasewhoareundergoingdialysis.NEnglJMed.2000;342:1478-1483.5.KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO)CKD-MBDWorkGroup.KDIGOclinicalpracticeguidelineforthediagnosis,evaluation,prevention,andtreatmentofchronickidneydisease-mineralandbonedisorder(CKD-MBD).KidneyInt.2009;76(suppl113):S1-S130.第36页，课件共53页，创作于2023年2月钙/磷诱导血管平滑肌细胞钙化YangH,etal.KidneyInt.2004;66:2293-2299.P/Ca处理浓度mM(mg/dL)mM(mg/dL)250150100500200细胞内钙含量(µg/mgProtein)正常P情况下升高Ca高P情况下升高Ca正常Ca情况下升高P第37页，课件共53页，创作于2023年2月GiachellliCM.JAmSocNephrol.2004;15:2959-2964.Pi

+

Cbfa-1NaPiPiNa磷升高钙磷负荷的基质囊泡AP碱性磷酸酶钙结合蛋白富含胶原的细胞外基质基质矿化CaxP主动脉细胞第38页，课件共53页，创作于2023年2月冠状动脉钙化和死亡率的增加相关BlockGA,etal.KidneyInt.2007;71:438-441.No.atriskCCS=04642423934184CCS<4004241403632141CCS4003937353126154061218241.0030364248546066MonthsCAC=0CAC<

400CAC>

4000.000.250.500.75P=0.002生存分布函数第39页，课件共53页，创作于2023年2月动脉钙化程度越高，则生存几率越低00.250.50.75120406080随访（月）生存几率0处动脉钙化1处动脉钙化2处动脉钙化3处动脉钙化4处动脉钙化N=110稳定ESRD透析患者组间P<.0001AdaptedfromBlacherJetal.Hypertension.2001;38:938-942.第40页，课件共53页，创作于2023年2月CKD中的动脉钙化动脉粥样硬化钙化动脉内膜钙化Mönkeberg动脉钙化动脉中膜钙化第41页，课件共53页，创作于2023年2月动脉钙化对CKD5期、稳定血液透析患者的影响LondonGMetal.NephrolDialTransplant.2003;18:1731-1740.第42页，课件共53页，创作于2023年2月透析患者钙化的危险因素动脉钙化程度随年龄、透析年数和每日钙摄入量而增加1,2References:1.GuérinAP,LondonGM,MarchaisSJ,MetivierF.Arterialstiffeningandvascularcalcificationsinend-stagerenaldisease.NephrolDialTransplantation.2000;15:1014-1021.2.GoodmanWG,GoldinJ,KuizonBD,etal.Coronary-arterycalcificationinyoungadultswithend-stagerenaldiseasewhoareundergoingdialysis.NEnglJMed.2000;342:1478-1483第43页，课件共53页，创作于2023年2月KDIGO指南对CKD患者钙剂用量的立场KDIGO建议：