晚期结直肠癌化疗研究进展课件

晚期结直肠癌化疗研究进展中国医学科学院肿瘤医院

冯奉仪2023/6/71.大肠癌的流行病学欧美发病率为50-60/10万/年，我国为32/10万/年(上海)我国10大肿瘤之一，发病率大城市仅次于肺癌和胃癌，农村居第5位我国在国际发病率排行2023/6/72.流行病学特征1999中国卫生统计年鉴中国肿瘤死亡率居前10位的恶性肿瘤05101520253035胃癌肝癌肺癌食道癌结直肠癌淋巴瘤宫颈癌鼻咽癌乳腺癌膀胱癌男女(1/100,000)2023/6/73.氟嘧啶类药物的发展5FU已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年5-FU开发506070809020005-FU针剂非选择性口服5－FUFT207UFT肿瘤选择性口服5－FU前体药Futulon新一代口服经三步活化5-FU药物希罗达2023/6/74.5-FU治疗大肠癌方案欧洲(滴注)方案

AIO方案：5-FU2300~2600mg/m2/24hd2.29.36FA500mg/m2/2hd2.29.36

DGM方案：5-FU400mg/m2/推注600mg/m2/22hd1.2FA200mg/m2/2hd1.2/2W6W美国(推注)方案

Mayo方案：5-FU425mg/m2/dd.5FA20mg/m2/dd.54W2023/6/75.希罗达®的作用机理肠道肝脏希罗达5'-DFCR5'-DFURCyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU肿瘤>>正常组织希罗达胸苷磷酸化酶（TP）CyDCE5‘-DFCR=5’-脱氧-5-氟胞苷;5‘-DFUR=5’-脱氧-5-氟尿苷CyD=胞苷脱氨酶；CE=羧酸酯酶

2023/6/76.希罗达与氟铁龙比较希罗达氟铁龙

成分卡培他滨（500mg片剂）

脱氧氟尿苷（200mg胶囊）代谢希罗达CE5’-DFCRCyD5’-DFURTP5-FU5’-DFURTP5-FUTP酶活性肿瘤组织大于正常组织肿瘤组织大于正常组织，但在一些新陈代谢活跃的组织如小肠也很高吸收以原形从小肠吸收，经酶只能部分以原形吸收，另一部分在TP三步活化后作用于肿瘤组织，酶活性很高的小肠就被转化为5FU，使肿瘤组织中的5FU浓度大大从而因正常小肠组织暴露在5FU中而高于正常组织，大大降低全身引起腹泻正常组织暴露在5FU中的危险2023/6/77.人体组织的TP活性TP活性（µg5-FU/mg蛋白/小时） 0 100 200 300 400 5001151152913513093098131718142324371311363525271620结直肠胃乳腺子宫颈子宫卵巢肾膀胱甲状腺肝脏肝脏（转移灶）（n=）正常组织肿瘤组织**********p<0.05MiwaMetal.EurJCancer1998;34:1274–81*2023/6/78.希罗达与氟铁龙比较希罗达氟铁龙治疗指数25倍于5FU12倍于5FU推荐剂量口服，单药治疗口服，联合化疗2500mg/m2，bid

800-1200mg/日，tid/qid治疗方案单药，结直肠癌的一

取代联合化疗方案中的线治疗，蒽环类和紫杉5-FU醇治疗失败的晚期乳腺癌已上市国家超过80个国家，日本、韩国、中国包括美国、欧洲、亚洲2023/6/79.Effectofhepaticdysfunctionon

kineticsof5'-DFUR4.54.03.53.02.52.01.51.00.50Meanplasmaconcentration(µg/mL)0 2 4 6 8 10 12Normalhepaticfunction(n=14)Abnormalhepaticfunction(n=13)Time(hours)TwelvesCetal.ClinCancerRes1999;5:1696–7022023/6/710.1SchüllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291–7

2KovachJS,BeartRWJr.InvestNewDrugs1989;7:13–2522201816141210864205-FU平均比值 希罗达1

5-FU2原发肿瘤:正常结肠/直肠正常结肠/直肠:血浆原发肿瘤:血浆给予希罗达或5-FU后，人体5-FU浓度的平均比值希罗达®的肿瘤选择性2023/6/711.治疗大肠癌药物5-Fluorouracil(5-FU)--Capecitabine(Xeloda)--UFT+CFIrinotecan/CPT-11(Campto)Oxaliplatin(Eloxatin)*美国FDA批准治疗晚期结直肠药物2023/6/712.希罗达作为一线化疗治疗进展期结直肠癌III期多中心临床试验2023/6/713.希罗达：III期临床试验设计2个随机、开放、多中心III期临床试验希罗达对比Mayo方案作为一线化疗治疗进展期或转移性CRC一个中心设在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳大利亚、台湾。2个中心方案相同治疗希罗达

2,500mg/m2/天，连续14天，3周一周期Mayo方案:5-FU425mg/m2+LV20mg/m2d1–5，每4周重复，静脉推注2023/6/714.研究目的主要目的证明至少在总有效率上与5-FU/CF方案相当次要目的 比较疗效

比较药物安全性 比较生活质量 比较医护资源利用情况TTPSTRT2023/6/715.患者基础资料IntegratedCRC希罗达®(n=603)5-FU/LV(n=604)男/女(%)59/4161/39年龄:平均(范围)64(23–86)63(24–87)KPS:平均(范围)90(70–100)90(70–100)结直肠癌(%)70/3071/29主要转移灶肝脏(%)肺脏(%)72127314既往辅助化疗(%)24262023/6/716.两组疗效希罗达®

(n=603)

5-FU/LV(n=604)

PR+CR(%)

25.7

16.7

p<0.0002

病情稳定(%)47.8

52.2

IRC*

PR+CR(%)

22.4

13.2

p<0.0001

病情稳定(%)52.9

57.6

*IRC=独立审查委员会IntegratedCRC观察者2023/6/717.分组肿瘤缓解率IntegratedCRC＃p<0.05*主要转移灶33.324.826.3919.21516.619.410.305101520253035反应率(%)希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)用过未用

肝脏*肺脏*£60岁>60岁

辅助化疗辅助化疗######2023/6/718.

两组总生存率IntegratedCRC希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)中位生存期(CI)

希罗达®:13.1(12.0–14.1)

5-FU/LV:13.1(11.9–14.2)13.113.10 5 10 15 20 25 30时间(月)估计可能性1.00.202023/6/719.治疗相关III/IV度常见毒性反应

的发生率024681012141618希罗达®(n=596)5-FU/LV(n=593)患者(%) 腹泻 口炎 手足 恶心 呕吐 白细胞减少

综合症 发热＋败血症IntegratedCRC*p<0.0001***2023/6/720.

结论作为治疗CRC一线药物，希罗达的有效率已经超过标准5FUCF方案（Mayo方案）（25.7%:16％）对于5FU耐药的CRC，希罗达仍有21％的疗效比静脉注射5FU/CF具有更好的耐受性，为进展期/转移性晚期CRC提供一种有效方便的口服化疗药这一结论预示希罗达在局部晚期CRC辅助治疗和联合治疗中的潜在作用希罗达为进展期/转移性CRC提供了一种有效方便的口服化疗药：2023/6/721.CRC的III期试验:

试验方案和Mayo临床方案‡§试验方案/Mayo临床方案;*p£0.01†只报告了可监测病人的有效率(占ITT人群的79%)‡对照组：I.v.5-FU500mg/m2，间断，每28天的第1–5天，无

LV

§对照组：LV200mg/m2+5-FU400mg/m2，每28天的第1–5天方案有效率(%)MTTP(月)中位生存期(月)AIO20.5/11.56.4/4.1*13.2/12.0Schmolletal.2000DeGramont唥32.6/14.4*6.3/5.0*14.2/13.0DeGramontetal.1997RoswellPark噠30.3/12.1*N/A12.6/10.6Petrellietal.1989Raltitrexed19.3/16.74.7/3.610.3/10.3Cunninghametal.1996Raltitrexed18.6/18.13.9*/5.110.9/12.3Cocconietal.1998UFT/LV11.7/14.53.5*/3.812.4/13.4Pazduretal.1999希罗达25.7/16.7*4.6/4.712.9/12.8Hoff20002023/6/722.希罗达®

作为结肠癌的辅助治疗药物:X-ACT研究开放性、随机、多中心的III期试验预计在2001年完成对1956个Dukes’C期结肠癌病人的研究希罗达1,250mg/m2

一天两次，第1–14天，每21天x8以及4周为一治疗周期的Mayo临床方案x6主要目的：无疾病生存期次要目的：总生存率，安全性，生活质量，卫生经济学和在指定实验室测定的生化指标2023/6/723.治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案Irinotecan+XelpdaOxaliplatin+XelodaIrinotecan+OxaliplatinIrinotecan+Oxaliplatin+Xeloda2023/6/724.希罗达+奥沙利铂2023/6/725.希罗达®+奥沙利铂:

治疗结直肠癌(CRC)的原理奥沙利铂对CRC有较好的疗效，特别是和5-FU/甲酰四氢叶酸(LV)合用时5-FU/LV联合奥沙利铂后，肿瘤的治疗有效率提高奥沙利铂和氟尿嘧啶的协同抗癌活性可部分消除肿瘤对氟尿嘧啶的耐药性主要的毒副反应间无交叉2023/6/726.希罗达®+奥沙利铂(130mg/m2)I期研究:

DLTs和剂量的关系*前6例病人入选目的是确定最大耐受剂量(MTD)，共有8例病人接受了该剂量水平的治疗

DLT=剂量限制性毒副反应EvansJetal.AnnOncol2000;11(Suppl.4):51(Abst222)希罗达(mg/m2一天两次)病例数

DLTs(病例数)5003无8253无1,0003+6G3腹泻(1)1,2506(8)*G3腹泻合并血小板减少症(1)G4腹泻合并中性粒细胞减少症(1)2023/6/727.希罗达®+奥沙利铂I期研究:临床最常见的治疗相关性毒副反应(所有治疗周期)020406080100病例(%)恶心感觉异常呕吐感觉迟钝腹泻乏力EvansJetal.AnnOncol2000;11(Suppl.4):51(Abst222)2023/6/728.希罗达®+奥沙利铂I期研究:对CRC病人的疗效(n=9)有效率病例数

曾用治疗(病例数)部分缓解55-FU(5)，依立替康(4)疾病稳定35-FU(3)疾病进展15-FU+依尼尿嘧啶(1)EvansJetal.AnnOncol2000;11(Suppl.4):51(Abst222)2023/6/729.希罗达®+奥沙利铂

I期研究:总结希罗达/奥沙利铂联合疗法是可行的，对CRC病人有明确的抗肿瘤活性

MTD：希罗达1,250mg/m2

一天两次(第1–14天)和

i.v.奥沙利铂130mg/m2(第1天)，21天为一个治疗周期推荐给药剂量为：希罗达1,000mg/m2

一天两次(第1-14天)和奥沙利铂i.v.130mg/m2(第1天)，21天为一治疗周期II期研究将对希罗达/奥沙利铂作为CRC治疗一线方案进行评估EvansJetal.AnnOncol2000;11(Suppl.4):51(Abst222)2023/6/730.希罗达+奥沙利铂国际II期临床研究目的主要目的：总有效率RR次要目的：--反应时间--缓解时间--疾病进展时间--治疗失败时间--总生存率和1年生存率--安全性2023/6/731.希罗达+奥沙利铂国际II期临床研究初步结果病例数(n=34)%总有效率1647经5-FU辅助治疗病人的有效率6552023/6/732.希罗达+奥沙利铂II期临床研究III/IV度毒性

N=37呕吐：14%腹泻：7.5%中性粒细胞减少：7.5%血小板减少：5%咽喉麻木：3%2023/6/733.希罗达+奥沙利铂II期临床研究总结希罗达+奥沙利铂疗效明显，有效率达50%左右安全性好，主要不良反应为胃肠道反应应给予预防性5-HT3/皮质类固醇止吐剂治疗手足综合症罕见(无III度不良反应)很少发生III/IV度中性粒细胞减少症2023/6/734.卡培他滨和奥沙利铂联合方案作为晚期或转移性结直肠癌病人的一线治疗:

一项国际性多中心II期研究的初步结果ChrisTwelvesCancerResearchCampaignDepartmentofMedicalOncology,UniversityofGlasgow,and

BeatsonOncologyCentre

Glasgow,UK2023/6/735.病人基本特征(n=96)男性/女性(%)64/36中位年龄(范围,岁)64(34-79)平均KPS(范围)94(80-100)结肠/直肠癌(%)63/33*转移灶数目(%)1/>147/53转移部位(%)肝/肺78/32既往接受(新)辅助治疗(%)27*4例病人未注明2023/6/736.卡培他滨和奥沙利铂联合方案II期临床试验入选时间从2000年7月到2001年2月治疗中位持续时间:8个治疗周期(一例病人接受了19个治疗周期的治疗)29%的病例在停用奥沙利铂后继续接受卡培他滨的单药治疗2023/6/737.病人基本情况N=96肝转移：75肺转移：31(新)辅助化疗：26未曾化疗：70

KPS80分：1590-100：812023/6/738.疗效病例(%)95%CI总有效率

RR*5545-65疾病稳定3223-43疾病进展62-13早期停药62-13*WHO标准2023/6/739.疾病进展时间1.00.20.0估计概率 0 2 4 6 8 10 12 14时间(月)7.12023/6/740.生存情况和随访最后一例病人入选后7个月以及试验开始后15个月,尚未到中位生存期到总结为止，96例病人中有17例死亡22例病人仍在接受治疗34例病人疾病尚未有进展2023/6/741.>20%的病人发生治疗相关性

毒副反应(WHO) 感觉

恶心/ 腹泻

疲乏/ 手足

神经性

口炎

神经病变

呕吐

无力

综合征

疼痛I.II度 III.IV度病例(%)2023/6/742.安全性总结最常见的毒副反应是轻/中度感觉神经病变腹泻的发生率和奥沙利铂/5-FU/LV联合治疗相似34%发生手足综合征，但仅有2%为III度反应III度高胆红素血症发生率17%，但无临床意义IV度副反应少见，和两药单独使用的安全性相似有1例治疗相关死亡(呼吸衰竭)2023/6/743.结论卡培他滨+奥沙利铂和5-FU+奥沙利铂(FOLFOX4)疗效相似总有效率为

55%，所有病例亚组资料一致具有可比性

中位TTP目前为7.1个月中位生存期尚未到达安全性好研究显示,卡培他滨可替代5-FU，成为治疗结直肠癌的基本药物2023/6/744.希罗达+依立替康2023/6/745.希罗达®+依立替康:CRC治疗原理希罗达和依立替康作为一线药物，单药有效率高在5-FU/LV基础上加用依立替康，有效率、疾病进展时间以及生存率均有明显改善依立替康对5-FU耐药病人仍有效作用机理不同

主要毒副反应仅有部分交叉在临床前期研究中，希罗达+依立替康至少具有累加疗效2023/6/746.希罗达®+依立替康I期研究:治疗方案 1 8 15 22 29 36 49依立替康70/80/90mg/m2

30分钟静脉滴注希罗达口服1,000/1250mg/m2

一天两次第50天重复整个治疗周期第1–14天间歇第22–35天间歇TewesMetal.ProcAmAssocCancerRes2001;42(Abst3752)天数2023/6/747.希罗达®+依立替康I期研究:

DLTs与剂量的关系I期研究(病例数)I期扩展研究(病例数)剂量水平治疗发生DLT治疗总例数DLTs(病例数)1,000/70309(进行中)12时间过早1,250/7082715G3中性粒细胞减少症(1)G4腹泻(3)G4腹泻伴中性粒细胞减少症/感染(1)1,250/8063－－G3腹泻(1)G3腹泻伴G4中性粒细胞减少症(1)G3无力(1)TewesMetal.ProcAmAssocCancerRes2001;42(Abst3752)2023/6/748.希罗达®+依立替康I期研究:初步结果在接受评估的19例病人中42%(95%CI:20–67)的病例有效(CR/PR)另外53%(95%CI:30–76)的病例疾病稳定TewesMetal.ProcAmAssocCancerRes2001;42(Abst3752)2023/6/749.希罗达®+依立替康I期研究:结论主要的DLTs是腹泻和中性粒细胞减少症MTD剂量为：依立替康80mg/m2

和希罗达1,250mg/m215例(33%)病人接受评估，治疗剂量为

依立替康70mg/m2+希罗达1,250mg/m2

一天两次，有5例发生DLTs依立替康70mg/m2+希罗达1,000mg/m2

一天两次的临床试验正接受进一步评估初步结果显示，希罗达和依立替康联合方案有明显抗肿瘤活性TewesMetal.ProcAmAssocCancerRes2001;42(Abst3752)2023/6/750.英国/荷兰I期研究依立替康200–350mg/m2

30分钟静脉滴注口服希罗达750–1,250mg/m2

一天两次间歇 天数 1 8 15 21第1–14天第22天重复治疗周期2023/6/751.英国/荷兰研究:

剂量限制性毒副反应(DLTs)发生率剂量水平希罗达/依立替康剂量(mg/m2)病例数量DLTs(第一治疗周期)

DLT类型1750/200302750/25061*III度肝酶升高31,000/2503041,000/3003+051,250/30062III度腹痛III度中性粒细胞减少症*61,250/350－－*第2治疗周期3例DLTs：III度腹泻，IV度发热性中性粒细胞减少症，III度手足综合征

2023/6/752.

英国/荷兰研究:

总结最大耐受剂量(MTD)是1250/300mg剂量水平将对更多的病人进行治疗以确定推荐剂量

希罗达1,000mg/m2

一天两次，第1–14天依立替康250mg/m230分钟静脉滴注，第1天初步疗效结果令人鼓舞，各剂量水平均有反应II期临床和药代动力学研究已在计划中2023/6/753.德国

I/II期研究SchleucherNetal.ProcAmSocClinOncol

2001;20:141a(Abst561)1 8 15 22 29 36 49依立替康70or80mg/m2

30分钟静脉滴注口服希罗达1,000或1,250mg/m2

一天两次间歇期第22–35天间歇期天数第1–14天第50天重复治疗周期2023/6/754.德国研究:总结推荐剂量希罗达1,000mg/m2

一天两次，第1–14，第22–35天依立替康70mg/m2

30分钟静脉滴注，每周一次，7周内前6周DLTs为中性粒细胞减少症和腹泻总有效率=45%2023/6/755.希罗达联合放疗2023/6/756.希罗达®

应用于放化疗的依据希罗达和持续输注5-FU的作用相似

TP是希罗达活化所必需的1TP在肿瘤组织中的活性高于正常组织，而且放疗可进一步提高TP的活性2在人结肠癌移植物模型中希罗达/放疗联合应用的疗效明显优于两者单独治疗；而放疗和5-FU的联用则无明确的累加效应21SchüllerJetal.CancerChemotherPharmacol2000;45:291–72SawadaNetal.ClinCancerRes1999;5:2948–532023/6/757.希罗达®

在放化疗中的优势标准5-FU持续输注很不方便单用放疗需要病人每天到医院治疗，因此应尽可能避免更多的不便联合放化疗对病人和医疗资源都有很高的要求口服希罗达可在家中服用，因此避免了上述问题2023/6/758.希罗达®+放疗:

治疗直肠癌的原理作为放疗的联合治疗手段，与间断给药相比，5-FU持续输注可延长生存期，而希罗达的作用类似于5-FU持续输注1

放疗提高肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶的活性，但对正常组织无明显作用2希罗达/放疗联合后疗效明显优于两者单用，而放疗和5-FU合用则无明确的累加效应21O’ConnellMJetal.NEnglJMed1994;331:502–7

2SawadaNetal.ClinCancerRes1999;5:2948–532023/6/759.希罗达®+放疗I期研究:剂量方案放疗1.8Gray/天5天/周，5周+增强治疗骶2–骶55.4Gray，总剂量达50.4Gray口服希罗达放疗期间每天使用剂量水平:250，375，500，650，825以及1,000mg/m2

一天两次ReeseTetal.IntJRadiatOncolBiolPhys2000;48(3Suppl.):120(Abst20)2023/6/760.希罗达®+放疗I期研究:DLTs和剂量的关系剂量(mg/m2一天两次)病例

数量DLTs(病例数)2503－3753－5006－6506－8258－1,0006III度手足综合征(2)**分别在治疗开始第22天和第30天发生ReeseTetal.IntJRadiatOncolBiolPhys2000;48(3Suppl.):120(Abst20)2023/6/761.希罗达®+放疗I期研究：不良反应(I~IV度)发生率与剂量的关系这些不良反应大多为I.II度，除外1例IIII度局部皮肤反应(650mg/m2

剂量组)和1例III度腹泻(1,000mg/m2

剂量组) 白细胞减少

局部皮肤毒性

腹泻1008060402002