药物化学第五章消化系统药物

药物化学第五章消化系统药物1第一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二人体消化系统第二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二消化系统药物分类抗溃疡药助消化药止吐药催吐药胃肠解痉药泻药止泻药肝病辅助治疗药胆病辅助治疗药第三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二第一节抗溃疡药第二节止吐药第三节促动力药第五章消化系统药物第四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二第一节抗溃疡药Anti-ulcerAgents第五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二胃的解剖图第六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二粘膜、粘液局部粘膜的血流十二指肠的反溃抑制防御因子盐酸、胃蛋白酶的分泌胃窦部的体液性分泌粘膜的损伤溃疡非溃疡胃溃疡的成因图攻击因子第七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二胃溃疡的成因图2第八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二抗溃疡药物的分类抑制攻击因子的药物抗酸药抑制胃酸分泌药抗微生物药物加强保护因子的药物粘膜保护药第九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二各类抗胃溃疡药物一．抗酸药第十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二胃酸分泌示意ss第十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二各类抗胃溃疡药物二．抑制胃酸分泌药抗胆碱能药物H2受体拮抗剂抗胃泌素药质子泵抑制剂第十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二各类抗胃溃疡药物三．粘膜保护药枸椽酸铋钾硫糖铝第十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二各类抗胃溃疡药物四．抗微生物药物长期以来，医学界认为：胃内几乎是无菌的1982年发现幽门寄生的螺杆菌找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因根除该菌可治疗消化性溃疡第十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二电镜下杆状幽门螺杆菌第十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二电镜下球型幽门螺杆菌第十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二扫描电镜显示胃粘膜表面的幽门螺杆菌第十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二四环素抑制幽门螺杆菌第十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二抗微生物药物第十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二2005诺奖-马歇尔和沃伦第二十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二幽门螺杆菌感染导致的疾病

由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦1982年的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。

“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。”“现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺杆菌引起的。”

第二十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二一、H2受体拮抗剂H2-ReceptorAntagonist第二十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二主要学习内容

西咪替丁雷尼替丁第二十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二西咪替丁Cimetidine甲氰咪呱泰胃美Tagament第二十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二结构和命名N’-甲基-N”-[2-[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]硫代]-乙基]-N-氰基胍N-Cyano-N′-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-yl）-methyl]thio]-ethyl]guanidine第二十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组,开始H2受体拮抗剂的研究工作要得到抑制胃酸分泌的药物抗胃溃疡第二十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二组胺的结构改造

从组胺的结构改造出发因H1受体拮抗剂无抑制胃酸分泌的作用不变部分改变部分第二十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二发现微弱作用的拮抗剂四年研究200多个组胺衍生物发现Nτ

胍基组胺有抗H2受体作用证实了设想第二十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二第一个H2受体拮抗剂

侧链增长为四碳原子链端换为碱性较弱的甲基硫脲拮抗作用较Nτ

胍基组胺强100倍，且选择性好口服无效第二十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二咪丁硫脲的构效分析组胺[1，4]互变异构体（近80%）阳离子只占少部分（约3%）咪丁硫脲阳离子(分子数为40%)[1，4]互变异构体最少

两者占优势的质点各不相同第三十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二研究方向假设：如果拮抗剂的优势质点与组胺的相同，则拮抗作用可能增强[1，4]互变异构体为组胺的优势质点明确研究方向通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量第三十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二得到甲硫咪脲侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的含硫四原子链环的5位接上的甲基使环上电子云密度增加第三十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二甲硫咪脲证实了设想生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势体外试验：拮抗活性比Burimamide强8-9倍体内试验：对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强5倍活性和安全性都达到临床试验的要求第三十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二甲硫咪脲被枪毙在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症试验被迫终止第三十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二研究功亏一篑“我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”第三十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二得到西咪替丁用电子等排体胍的取代物替换硫脲基在胍的亚氨基氮上引入氰基减少碱性西咪替丁的活性，临床作用和副作用都符合临床要求第三十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二西咪替丁上市第一个H2受体拮抗剂药物1976年在英国率先上市第三十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二西咪替丁的发现历程P175图5-21964

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1978第三十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二项目负责人的感受 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。”派杰（西咪替丁研究负责人）第三十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二与原有的治疗方法比较传统的胃溃疡治疗方法抗酸剂和手术这两种方法都不使人满意第四十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二抗酸剂的副作用碳酸氢钠增加钠、碱负担，胃胀，嗳气碳酸钙便泌、高钙血症、乳碱中和症氧化镁腹泻氢氧化铝便泌、防碍磷的吸收第四十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二胃溃疡的手术治疗第四十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二西咪替丁在治疗上的成功改变传统用抗酸剂和手术的胃溃疡的治疗方法胃溃疡治疗上的“泰胃美”革命第四十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二西咪替丁在商业上的成功上市时20美元100粒药学史上第一个每年的销售额超过十亿美元的药物第四十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二1988年的诺贝尔生理医学奖第四十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二理化性质1，碱性2，水解性3，鉴别第四十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二1.碱性pKa1(HB+)6.8在稀酸中溶解，稀氢氧化钠液中极微溶解饱和水溶液呈弱碱性反应用高氯酸的非水滴定来测含量第四十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二2.水解产物氨甲酰胍胍第四十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二3.鉴别反应胍基的鉴别:(硫酸铜＋氨水)西咪替丁盐酸胍第四十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二体内代谢口服吸收良好生物利用度为静脉注射量的70%药物的大部分以原形随尿排出12小时排除40-50%第五十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二临床作用治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发对胃溃疡、反流性食管炎、预防与治疗应激性溃疡等均有效中断用药后复发率高，需维持治疗可用于增强免疫功能第五十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二副作用与雌激素受体有亲和作用长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用停药后可消失第五十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二与其它药物的相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性延缓某些药物的消除如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等第五十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二雷尼替丁Ranitidine第二个上市H2受体拮抗剂第五十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二结构和命名N’-甲基-N-[2-[[[5-（二甲氨甲基）-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺

盐酸盐第五十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二顺反异构体第五十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二雷尼替丁的发现Glaxo公司亦步亦趋的追踪西咪替丁的研究开发公司的me-tooH2受体拮抗剂药物开始时研究四唑衍生物，未能成功

第五十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二雷尼替丁的发现选择呋喃环，并用环外的二甲氨基以使其有类似咪唑环的硷性终于得到了成功第五十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二侧链与咪丁硫脲相同雷尼替丁的发现为什么用呋喃环作母体？估计与主研人员的个人经验有关博士工作为呋喃衍生物的研究第五十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二作用用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍，对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效第六十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二雷尼替丁的副作用较西咪替丁小无抗雄性激素的副作用与其它药物的相互作用也较小第六十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二其它H2受体拮抗剂第六十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二H2受体拮抗剂的构效关系五元杂环脒脲基团第六十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二罗沙替丁第六十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二二、质子泵抑制剂ProtonPumpInhibitor第六十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二胃酸分泌原理示意ss第六十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二质子泵抑制剂的作用特点1、作用面广2、作用最强3、作用专一，选择性高，副作用较小第六十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二奥美拉唑omeprazole第六十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二结构和命名(R,S）5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基氧硫基)苯并咪唑第六十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二奥美拉唑的结构特点苯并咪唑环吡啶环联结的亚磺酰基

第七十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二亚砜化合物的光学活性硫上两个烃基不同时，硫有手性亚砜具光学活性第七十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二奥美拉唑的光学活性左旋体有活性，药用外消旋体第七十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二奥美拉唑的理化性质弱酸弱碱性水溶液中不稳定对强酸不稳定应低温避光保存弱酸性弱碱性第七十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二制剂一般作成肠溶胶囊奥美拉唑遇酸不稳定第七十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二作用机制p180图5-4次磺酰胺的前药(prodrug)第七十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二作用机制药物与质子泵以共价键结合第七十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二临床作用治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，返流性食管炎等较西咪替丁强5-8倍对胃及十二指肠溃疡疗效高速效和长效对卓、艾二氏综合症患者有效第七十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二特点比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少自1997年，销售额在世界抗溃疡药物市场中跃居首位第七十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二其它质子泵抑制剂吡啶环，亚磺酰基，苯并咪唑环三个部分。兰索拉唑潘妥拉唑第七十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二质子泵抑制剂的缺陷不宜长期连续使用长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制导致高胃泌素血症可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌希望得到可逆的质子泵抑制剂非共价件键的结合第八十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二研究中的可逆的质子泵抑制剂

p182表5-2第八十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二第二节止吐药

Antiemtic第八十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二呕吐人体的本能将食入胃内的有害物质排除，保护人体频繁、剧烈的呕吐妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍发生食管贲门粘膜裂伤等并发症第八十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二呕吐的对症治疗某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗妊娠癌症病人的放射治疗癌症病人的药物治疗第八十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二止吐药分类以拮抗的受体分抗组胺受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药治疗运动性的恶心，呕吐抗多巴胺受体止吐药5-HT3受体拮抗剂第八十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二5-HT3受体拮抗剂影响呕吐反射弧的5-HT3，主要分布在肠道特别适用于对抗癌症病人因化学治疗或放射治疗引起的呕吐反射第八十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二昂丹司琼Ondansetron奥丹西隆枢复宁Zofran第八十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二

结构和化学名（消旋）1，2，3，9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮（dl）-1，2，3，9-tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one第八十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二光学活性咔唑环上的3位碳具有手性（R）体的活性较大使用外消旋体现光学活性的（R）体正在作为新药申报*第八十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二应用对抗呕吐癌症化学治疗和放射治疗引起的手术后的现已在世界各国得到广泛应用第九十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二发现在近代生理生化研究基础上得到的一类优秀止吐药中的代表九十年代初上市具有高强度，高选择性的5-HT3受体拮抗剂第九十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二早年的研究七十年代初，无意发现高剂量的甲氧氯普胺（Metoclopramine）可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关揭示了抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制第九十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二开发拮抗5-HT3受体的止吐药各制药公司竟相研究开发以争夺巨大的抗癌治疗中辅助使用的止吐药市场第九十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二先导化合物以5-HT，和甲氧氯普胺Metoclopramine为先导吲哚环结构苯甲酰胺类第九十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二苯甲酰胺类化合物改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过或相当于Metoclopramine第九十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二咔唑酮的母核吲哚并环己酮选择咔唑酮曼尼希碱为先导六十年代末发表抗精神病作用的研究的初步工作成熟的合成方法第九十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二在八十年代发现抗癌药物的致呕机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用咔唑酮曼尼希碱的新化合物Ondansetron，被致力于作为止吐药的开发研究研究有较好的拮抗5-HT3受体作用1987年发表药理研究1988年即进入临床1990年率先在法国、英国上市第九十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二合成第九十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二吸收与代谢静注或口服口服的生物利用度为60%。吸收迅速，分布广泛，半衰期为3.5小时。90%以上在肝内代谢代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物少量羟基化和去甲基代谢物第九十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二作用特点强效5-HT3受体拮抗剂止吐剂量为Metoclopramine有效剂量的1%高选择性对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1,α2、β1、胆碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用无锥体外系的副作用，毒副作用极小第一百页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二作用特点癌症病人因化疗或放疗引起小肠与延髓的5-HT释放，通过5-HT3受体引起迷走神经兴奋而导致呕吐反射Ondansetron可有效地对抗该过程治疗癌症病人的恶心呕吐症状辅助癌症病人的药物治疗预防和治疗手术后的恶心和呕吐第一百零一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二

类似药物估计是和早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关可卡因的苯甲酰基换成吲哚甲酰基得到的新化合物。第一百零二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二第三节促动力药Prokinetics第一百零三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二简介促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物用于治疗胃肠道动力障碍的疾病如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等大都是常见病第一百零四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二主要药物甲氧氯普胺（多巴胺D2受体拮抗剂）多潘立酮（外周性多巴胺D2受体拮抗剂）西沙必利（通过乙酰胆碱起作用）以及抗生素类的红霉素等第一百零五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二学习内容甲氧氯普胺（Metoclopramine）西沙必利（Cisapride）多潘立酮（Domperidone）后两个药也作为止吐药使用第一百零六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二甲氧氯普胺Metoclopramide胃复安，灭吐灵苯甲酰胺的衍生物第一百零七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二结构与化学名N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺第一百零八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二结构特点结构与普鲁卡因胺（Procainamide）类似苯甲酰胺的类似物但无局部麻醉和抗心率失常的活性第一百零九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二合成路线第一百一十页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二临床应用中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂具有促动力作用和止吐的作用本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效对反流病效果不佳

第一百一十一页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二可作止吐药大剂量时用作止吐药现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用第一百一十二页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二不良反应本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）常见嗜睡和倦怠第一百一十三页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二西沙必利Cisapride普瑞博思Preputsid第一百一十四页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二结构与化学名

（±）顺式-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-（4-氟苯氧基）丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺第一百一十五页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二发现Cisapride是从早期的止吐药甲氧氯普胺（Metoclopramine）发展起来的Metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂具有中枢锥体外系的副作用第一百一十六页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二Cisapride最终得到了“优秀的”促动力药Cisapride第一百一十七页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二代谢在胃肠道被迅速吸收在肝脏里发生首过效应代谢产物：去烃基和氧化第一百一十八页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二消除百分之九十以上的剂量以代谢形式从尿和粪便中近等量排出

t1/2=7-10hrs第一百一十九页，共一百二十九页，编辑于2023年，星期二作用机制Cisapride不激活乙酰胆碱受体不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同）不通过作用于目前人们熟知的受体