药品质量风险管理及案例分析研讨会

及在日常生产中应用举例12提纲一、版GMP对质量风险管理基本要求3

质量风险管理工具介绍

药品GMP认证化验室检验关键点

程秀温

chengxiuwen@

年12月11日

一、版GMP基本要求GMP第二章第四节质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采取前瞻或回顾方式，对质量风险进行评定、控制、沟通、审核系统过程。新增条款三个问题：1、质量风险管理定义：质量风险管理是质量方针、程序及规范在评定、控制、沟通和审核风险时系统应用。2、应用范围：质量风险管理包括产品整个生命周期；3、采取方式：前瞻或回顾方式。4二、质量风险管理相关概念三、介绍质量风险管理基本工具四、生产应用举例

一、版GMP基本要求药品生命周期中风险管理研究临床前临床上市质量ICHQ9安全有效GLPGCPGMPGDP

生命周期中止生产和销售药品质量风险管理及案例分析研讨会

11药品质量风险管理及案例分析研讨会第1页－应该对回顾分析结果进行评定5

一、版GMP基本要求第十四条应该依据科学知识及经验对质量风险进行评估，以确保产品质量。新增条款1、质量风险管理评定基础：对质量风险评定应该基于科学性和经验；2、质量风险管理评定目标：确保产品质量，保护使用者。3、质量风险管理特点是很主要，但识别、分析和评价很困难且不准确，相对于取得准确答案，全方面考量，选取足够知识和判断力人员进行有效管理主要风险更为主要。6

一、版GMP基本要求

第十五条质量风险管理过程所采取方法、办法、形式 及形成文件应该与存在风险级别相适应。

新增条款 风险管理应用有三个层次应用：—第一层次：理念—第二层次：系统—第三层次：工具与方法 质量风险管理应用范围广，能够贯通于质量和生产各个 方面，包含各种方法和适应性。 质量风险管理方法应用，针对不一样风险所用方法和 文件能够有所不一样。 投入与质量风险相适应。理念改变“QbD”，质量源于设计控制工艺参数控制产品质量法规部门和业界建立更加好互信，进行多学科评定和决议要求交流工艺数据以帮助了解

7管理着重于关键要素控制，提倡质量连续改进改变在质量体系框架内进行控制，实时放行变为可能法规检验需要对工艺深刻了解，允许在设计范围内连续改进事后行动，如抽样、检验、工艺验证系统设计目标是控制变化尽可能降低业务风险，不勉励改进和创新重视法规符合性，任何改变需事先同意质量系统法规“设计空间”概念，整合工艺知识和法规评定质量总体上质量决议游离于科学和风险评定，偏重于恪守注册方法质量决议和注册方法基于对工艺深刻了解和风险管理，用设计确保备注Q9提倡我们头脑中固化国家标准：风险管理标准与实施指南GB/T24353－

一、版GMP基本要求新版GMP最主要理念是基于风险评定－质量风险管理覆盖药品整个生命周期和各个管理步骤－新版GMP中23次提到“风险”，37次提到“评定”，大部分评定属于风险评定。比如：－确认或验证范围和程度应经过风险评定来确定－返工或回收前必须进行风险评定－定时检验预防污染和交叉污染办法并评定其适用性和有效性－对全部影响产品质量变更进行评定和管理－任何偏差都应评定其对产品质量潜在影响－评定纠正和预防办法合理性、有效性和充分性－对全部生产用物料供给商进行质量评定……主要物料确实定应综合考虑企业所生产药品质量风险

8－……药品质量风险管理及案例分析研讨会

22药品质量风险管理及案例分析研讨会第2页11

二、质量风险管理相关概念

历程：－年美国FDA公布《21世纪倡议》提出：一个基于风险 管理方法，勉励企业利用风险管理方法，确保产品质量。－年11月，人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）发 布了Q9质量风险管理，并为企业提供了质量风险管理原 则和部分管理工具。－年9月，FDA公布了《符合药品CGMP法规要求质量体 系》－年2月，欧盟将质量风险管理引入到新修订GMP指南 中，作为附件20公布。－版中国GMP也引入了质量风险管理概念。

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二、质量风险管理相关概念

GMP关注改变工艺物料设施设计

利用质量风险管理 降低风险步骤生产/加工 分销/流通 患者 12

二、质量风险管理相关概念

医药行业在风险管理方面已经落后于其它行业

－医疗器械:ISO14971 －食品:HACCPISO2 制药行业已经开展了质量风险评定 比如：在使用新货源时先要进行资质确认、现场审计等，为了防止新 货源变更带来风险。 在工艺变更时，要进行生产验证、产品杂质档案评定等，这是要将工 艺变更产生质量风险降到最低。 在GMP厂房设计时，做到人流物流分开，采取密闭设备，采取防止交 叉污染办法等，这是要将产品受污染风险降到最低。 不过： －大多数企业风险管理理念还未树立，执行力也欠佳。 －与现有质量系统不能完美整合，风险评定理念、方法、依据、规 范、文件等还有很大差距。

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二、质量风险管理相关概念

ICHQ9：质量风险管理(QRM)

ICH（人用药品注册技术要求国际协调会）于年11月就公布了《质量风险评定》规范。 风险评定应该将可能风险与保护患者相关联 有充分依据，凭数听说话 判别、控制风险决定：有科学依据包含内容:－设计/工艺/物料/设施－生产－储运药品质量风险管理及案例分析研讨会

33药品质量风险管理及案例分析研讨会第3页应急方案主动管理忽略过程控制S危害影响严重程度严重后果严重 非常重大GMP违规 可能对患者造成危害中等后果严重程度中等 严重GMP违规 可能对患者造成不良影响较小非严重后果 轻微GMP违规 对患者无不良影响D可测性检测控 制等级高经过控制很可能检测出危害或其影响。中经过控制可能检测出危害或其影响。低经过控制不太可能检测出危害或其影响。无无适当检测控制手段 14P危害发生概率高危害很可能发生中危害可能发生低危害不太可能发生极小危害发生可能性极小概率预测性可控制科学多队团PROCESS害危INFORMA严重严重概事件审余风险）概率害原13严重性

二、质量风险管理相关概念

什么是风险？：

“风险”是危害发生可能性和该危害严重性组合，质量风险管理是贯通产品生命周期药品质量风险评定、控制、沟通和回顾系统化过程（ICHQ9基本概念）。－可能性：危害可能性/频率－严重性：危害后果严重程度

高 中

低风险

二、质量风险管理相关概念应用可能性、严重性、可测性(PSD)15二、质量风险管理相关概念有什么风险?从哪儿来?对什么有影响?严重程度怎样?我们怎样应对?严重程度严重轻微概率低

概率高发生可能性依据风险管理方法和工具，制订出基于风险原因考虑更为有效决议--利用有限资源，最大化减小风险。风险管理：16二、质量风险管理相关概念质量风险管理：质量系统

ICHQ9质量风险管理

原则对患者强度评定沟通分析

识别评定降低接收

核接收（剩是什么标准

PHAFTA

性

率初步危害分析 故障树分析故障模式影响与危害性分析 故障模式影响分析 危害与可操作分析 危害分析及关键控制点理

法规 业界

质量管保护质量 生产 物料 变更控制 审计 培训G文件评定

检验应用TOOLS

风险危害FMECA FMEAHAZOP HACCP L

性

原因伤害

损因药品质量风险管理及案例分析研讨会

44药品质量风险管理及案例分析研讨会第4页5

二、质量风险管理相关概念质量风险管理目标：设计质量：《药品生产质量管理规范》所控制目标就是基于质量风险控制，经过对过程风险分析这一工具来“设计质量”，防止质量问题出现；战略决议：有效质量风险管理能够对可能发生失败有更加好计划和对策，便于对生产过程中有更多了解，可以有效识别关键生产参数，帮助管理者进行战略决议；防止危害发生：质量风险管理（QRM）是经过掌握足够知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能会发生事件，经过风险控制，防止危害发生；

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二、质量风险管理相关概念质量风险管理关键思想：以患者为中心，判别、控制风险，确保用药安全。有充分依据，凭数听说话，合理支配资源，杜绝浪费。决议有科学依据。

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二、质量风险管理相关概念保护使用者利益：药品是一个特殊商品，一个与人生命息息相关商品。所以，关于药品从开发、研究、生产、流通、使用等各个步骤需要进行风险管理。

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二、质量风险管理相关概念

质量风险管理四项基本标准：

1、风险管理评定以科学知识和生产经验为基 础，最终目标是在于保护患者利益。（ICH）

2、质量风险管理程序努力、过程投入水平、 实施力度、形式和文件程度应与风险程度相 匹配。（ICH）

3、质量风险管理应是动态、重复、响应变更 。（WHO）

4、连续改进以及强化能力应该嵌入质量风险管理 过程中。（WHO）

20药品质量风险管理及案例分析研讨会5药品质量风险管理及案例分析研讨会第5页623

二、质量风险管理相关概念

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二、质量风险管理相关概念药品风险起源于：

－生物性：病毒、细菌污染等 －化学性：物料生产、储存、转运过程中一些致敏物质、有害金属方面污染，交叉污染等－物理性：主要包含杂质、性状等方面不合格－质量属性：主要指在含量、PH、释放度、装量、产品包装等方面因生产过程中差错引发不合格24

二、质量风险管理相关概念

质量风险管理应用范围（比如）

系统风险（设施与人） －比如操作风险、环境、设备、IT、设计要素 体系风险（组织） －质量体系、控制、测量、法规符合性 过程风险 －工艺操作与质量参数 产品风险（安全性与有效性） －比如：质量属性 其它方面应用

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二、质量风险管理相关概念药品风险还起源于：产品风险系统风险体系风险QRM过程风险设施与人：例如操作风险、环境、设备、IT、设计要素组织：质量体系、控制、测量、法规符合性安全性与有效性：质量属性工艺操作与质量参数药品质量风险管理及案例分析研讨会6药品质量风险管理及案例分析研讨会第6页接收很主要－不让事情向错误方向发展－增加安全性

很困难－可能发生但未必发生－人为原因控制极难

不准确－科学和经验不足相对于取得准确答案，全方面权衡，选取足够知识和判断力人员，然后有效管理主要风险是更为主要!

二、质量风险管理相关概念风险管理难点：风险应该被:降低接收风险不能被:

改变忽略

二、质量风险管理相关概念风险无处不在风险不能完全消除

控制轻视27GMP怎样消除短板，克服微弱步骤…??理念？？工艺放大我们来考虑与药品安全、有效性步骤--FocusonQ8/Q9/Q10 GCP GLP安全有效稳定生产 工艺验证

理念：

质量源于设计 设计和改造必 须以工艺为中心。我们到底有什么不足处…??

25

二、质量风险管理相关概念即使有难度，但我们还是要找出短板28

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二、质量风险管理相关概念质量风险管理管理过程确认：能够回答不能回答药品质量风险管理及案例分析研讨会

77药品质量风险管理及案例分析研讨会第7页规划定义、范围31

二、质量风险管理相关概念风险管理可分为:定时风险管理

•区域 •工艺 •产品 •活动 年度风险管理计划与控制不定时风险管理

•变更控制 •偏差处理 •客户投诉 •新建设施、新购置设备 •程序设计 •--- 作为相关流程支持性依据

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二、质量风险管理相关概念1）什么时候犯错？2）犯错可能性有多大？3）结果是什么（严重性）能够使用定性或定量工具。1）风险是否在可接收水平以上？2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间适当平衡点是什么？4）作为判定风险控制结果而被引入新风险是否处于受控状态风险控制风险通报风险回顾决定决议制订人及其它人员之间交换或分享风险及其管理信息。风险管理过程结果应结合新知识与经验进行回顾

风险管理过程

对危害源判定和对对接触风险评定这些危害源造成风险分 析和评定 制订降低和/或接收风险32

团体组建分工与责任产品分析

CQAs

风险识别那些步骤可 能出事接收风险无需控制

风险评价 量化处理 风险控制风险降低

风险评价 风险是否可 以接收剩下风险风险沟通风险审核

二、质量风险管理相关概念质量风险管理应用程序：

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二、质量风险管理相关概念质量风险管理工作步骤：

风险管理计划开启 开启 目标与意义 风险评定药品质量风险管理及案例分析研讨会

88药品质量风险管理及案例分析研讨会第8页933不能容忍区域最低合理可行区域普遍可接收区域

高风险最低合理可行低风险马上给予注意并根据危险程度制订相应控制办法广泛可被接收风险等级。除非风险降低是不可行或其成本与结果不经济、不相容维持现实状况，以确保风险保留在此低风险等级上

二、质量风险管理相关概念将风险降低到合理、可行34

二、质量风险管理相关概念质量风险管理益处：提升对潜在故障计划和准备促进对过程了解改进对关键工艺参数辨识经过良好沟通改进与风险负担者关系经过决议过程文件化增强质量确保经过修正过程去除或降低高风险过程步骤从而减小对病人风险对所应监测失败原因进行辨识优化并优先验证资源符合药政期望帮助保持过程控制状态

二、质量风险管理相关概念切记风险管理格言：

损失前预防胜于损失 后赔偿！ 千万不要用风险管理 名义，让糟糕生产活动 合理化！

3536

三、质量风险管理工具质量风险管理工具：是否选取工具取决于所研究系统与风险复杂性没有一个工具是万能必须依据目标选取对应工具药品质量风险管理及案例分析研讨会9药品质量风险管理及案例分析研讨会第9页10

三、质量风险管理工具质量风险管理工具：非正式风险管理：—即一些经验化方法，基于对各种现象、趋势和其它信息总结对风险进行评定和管理。—如对投诉、质量缺点、偏差和资源分配等提供支持信息风险管理基本促进方法：ICHQ9附录I风险管理和工具中第一个步骤就是这个步骤，介绍一些简单数据组织技术被惯用于构架风险管理，并使决议制订简化清楚，以下就是这些工具例子：

Flow-charts流程图

CheckSheets查对清单

ProcessMapping工艺过程图（罗兰·贝格流程绘制工具）

CauseandEffectDiagrams(alsocalledanIshikawadiagramorfishbonediagram)因果图（石川分析图/鱼骨分析图）

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三、质量风险管理工具为了流程图符号ISO9004-4保持一致，现介绍ISO9004-4标准中规范几个主要描绘流程图符号：端点符：或 表示一个过程开始或结束。处理符：

表示一项或一组操作（如工序、工作步骤等等），也可以表示一个详细动作。判断符：

表示判断（判定），也适合用于检验、检验、评审、评价等等。该符号有四个顶点，只允许一个顶点作为进口（输入），不过能够有若干个能够选择出口（输出），对同一事件而言只能有一个出口（输出）是有效。

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三、质量风险管理工具1、流程图(FlowCharts)流程图是将一个过程（如生产工艺过程、检验过程、质量改进过程等）用图形式表示出来一种图示技术。经过对一个过程中各步骤之间关系研究及其实际情况详细调查，普通能发觉故障潜在原因，知道那些步骤需要进行质量改进。流程图可用于原辅料流向、产品销售及售后服务全过程等。

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三、质量风险管理工具停顿符：表示工作暂时中止（停留），指需要时间工作停顿，在工艺流程中表示产品待加工或仓储状态。流线符：

表示行程，指工作流转，含有方向性。其中单线流线符表示按次序展示活动与活动之间流向，只是一个联结符号并不占有时间。而双线流线符表示需要时间活动与活动之间流转，在工艺流程图中表示非加工活动，比如产品搬运。注释符：

表示对活动注讲解明内容。省略符：或表示在图中能够省略部分，或重复次数不确定活动。

40药品质量风险管理及案例分析研讨会10药品质量风险管理及案例分析研讨会第10页

三、质量风险管理工具流程图程序以下：1、判断过程开始和结束；2、观察从开始到结束整个过程；3、确定过程中步骤（活动、输入、判定、输出等）；4、绘制表示该过程流程图草图；5、与该过程相关人员共同讨论、分析审核流程图草图；6、依据审核结果改进流程图；7、与实际情况相比较，验证流程图准确性，确定正式流程图；8、注明正式流程图形成日期，以备未来使用时参考（它可用作过程实际运作统计，也可用来判别质量改进程度、机会）。

4142三、质量风险管理工具例：用图表现一个过程在选择步骤断开开始活动活动活动No

判断

Yes结果43

厂领导小组审定 质量确保部门确定 内部审核组长主持 内部审核组长主持 最高管理者代表安排内部审核员及QA部门确认效果否GMP管理中应用实例：某企业内部质量审核流程图年度内审计划确实定 内审通知书 审核组审核前会议 现场审计 现场审计后碰头会 提出审计汇报相关部门对不符合项目提 出纠正和预防办法 相关部门执行 确认

是

三、质量风险管理工具2、检验表（Checksheets）又称核查表、调查表以表核查方式列出系统内可能发生全部危害。检验表中涵盖已经有经验知识。经过访谈、文件审核、现场检验生产一致性和非一致性定性分析。得到躲避风险意见。可用于高层详细分析、根本原因风析、设备问题、人员问题等。

44药品质量风险管理及案例分析研讨会资料存档

11

11药品质量风险管理及案例分析研讨会第11页1245

三、质量风险管理工具

GMP管理中应用实例：

失控工艺调查常见问题□是□否是否使用了不一样测量精度仪器或方法？□是□否是否不一样方法由不一样人使用？□是□否是否环境影响了工艺？比如温度、湿度□是□否是否定时原因影响了工艺？比如工具磨损□是□否是否在此时对工艺包括到没有经过培训人员？□是□否工艺输入是否有变更？□是□否是否人员疲劳影响工艺？展现有效信息、清楚格式46

三、质量风险管理工具3、因果图(Cause-and-EffectDiagram)，亦称鱼骨图、石川图产品质量是质量形成过程中许多原因共同作用结果。普通它是用来从不良结果反推其可能产生原因。通常一个质量问题不外由人、机、料、法、环五个原因引发，进行逐项研究找出影响原因。

三、质量风险管理工具GMP管理中应用实例：A厂展开GMP培训多年了，不过一直以来效果就不好，企业浪费了大量金钱和人力物力，不过没有任何收效。为了分析和处理某企业不能有效培训员工问题，质量部门召集相关部门管理经理召开了为期一天因果分析。首先他们进行了“头脑风暴”活动，要求各个经理自由发挥把他们认为造成这个现象原因分别单独罗列在小纸张上。自由讨论和分析了两个小时后，他们分别得出了以下理由：

4748

三、质量风险管理工具车间主任理由：

A1-人员素质太差，大多数员工都是初中毕业生 A2-车间任务生产任务太紧，没有时间安排有效培训 A3-培训内容过于理论化和流于形式，教条，空洞，没有实际可操作性 A4-培训和生产没有直接关系，浪费时间和精力罢了 A5-培训不能给员工带来任何好处，大家没有主动性 A6-培训老师水平很差，有时候也听不懂QC经理理由：

B1-我们人员太少了，没有时间做培训 B2-我们都已经熟悉自己工作了，也没有必要培训了 B3-企业对我们出去培训没有奖金支持，不报销培训费 B4-我们培训方法因为分析设备限制，没有方法应用，时间长了都忘了 B5-培训对我们日常工作没有什么意义 B6-实际上我也不知道我们需要哪些全方面培训药品质量风险管理及案例分析研讨会12药品质量风险管理及案例分析研讨会第12页49

三、质量风险管理工具物流经理理由：

C1-我们部门职员年纪都太大了，平均年纪45岁了，学东西慢C2-我们流程和SOP一直在改变，我们学不过来啊C3-我们一年好像也没有什么其它培训，企业好像不重视我们C4-培训对我们有意义吗？我们把帐搞好了就得了阿C5-最好由简单培训方法，不需要我们回去再背书就好！QA经理理由：D1-各个部门领导都不配合我们工作，没有落实培训计划和考评D2-我们也没有钱请外面教授来企业进行培训D3-即使我们出去培训机会还是有，不过外面培训也是参差不齐，我们没有什么实际收获 D4-国际上对于医药制造质量管理法规太多了，我们不知道从何开始 D5-中国和法规市场质量管理体系不一样，我们只能是“做文件”交差D6-我们人手也太少了，收入也不高，设计培训内容和方法主动性不高 D7-我们没有方法很好评定其它部门培训效果，我们不懂啊！50三、质量风险管理工具C3,C4,D7B2,B5A2,D5B1,B4C2,C5D1A4,A5,D1D4A3D2D8B3A1,C1B6,D6A6,D3人为原因资金原因方法原因考评原因条件限制原因培训效果不好51

D8-培训需要资金和时间，厂里预算太少，部门时间太少

三、质量风险管理工具用因果分析图整理汇总以下列图，我们能够清楚地发觉我们第一感觉可能原因“资金原因”.实际上并不是“培训效果不好”关键原因，而是“考评原因”是这个工厂培训效果不佳原因。必须结合适当有针对性地整改来改进这个问题。52配料包衣压片包装混合 整粒过筛过筛Air

空气

沸螣床干 燥器终混Scale例

三、质量风险管理工具4、过程图（ProcessChart）药品质量风险管理及案例分析研讨会

1313药品质量风险管理及案例分析研讨会第13页测试值04.4.104.4.304.4.504.4.704.4.904.4.1104.4.1304.4.1504.4.1704.4.1904.4.2104.4.2304.4.2504.4.271453

三、质量风险管理工具5、控制图(ControlCharts)这是最早应用工具之一，最初是哈特帮助工人测量他们工作过程，在这个图中你能够找到系统偏差和特殊偏差。系统偏差：是正态分布特殊偏差：则随其原因变动使用这个图要利用管理统计一些标准或结果。如连续7个点在同一侧属于不正常，连续7点在两侧但趋势一致也属于不正常，出现有规律周期震荡属于不正常等等。总之要找出改进原因，直到全部偏差都是随机出现，毫无规律可循，也就是不需要调整了。54

三、质量风险管理工具GMP管理中应用实例：某公司分析人员在不一样天尿素标准品测试结果分析。

7.3604.4.26 7.3

7.3604.4.25 7.5

7.2904.4.24 7.44

7.4204.4.23 7.34

7.5104.4.22 7.45

7.3304.4.21 7.3

7.4904.4.20 7.21

7.3604.4.19 7.3

7.1804.4.18 7.56

7.2904.4.17 7.23

7.4104.4.16 7.38

7.4204.4.15 7.31尿素日期尿素04.4.1204.4.1104.4.1004.4.904.4.804.4.704.4.604.4.504.4.404.4.304.4.204.4.1日期批号：BL040101均值A：7.3475标准差S：0.10493855三、质量风险管理工具尿素测试控制图7.87.67.47.2 76.86.6Series1Series2Series3Series4Series5Series6

日期图中Series1是实际测试值，Series2是平均值，Series3是失控限下限（使用是A-3S），Series4是警告限下限（使用是A-2S），Series5是警告限上限（使用是A+2S），Series6是失控限上限（使用是A+3S）[注意，假如测试符合正态分布规律，A±2S涵盖了总体95%范围；A±3S涵盖了总体99.73%范围。]56三、质量风险管理工具假如发觉测试值连续偏离平均值（普通来说7次以上，不论是往上还是往下趋势），说明检测发生了显著改变，需要调查其原因，预防数据继续偏离超出警告限甚至是失控限。对于异常数据测试点，也能够进行调查。假如全部测试结果都在适当范围内无规律波动，说明其控制良好，不需要采取任何办法。这类控制图谱已经被很多厂家广泛应用于产品年度质量风险管理中，对于监控产品质量趋势有实际意义。药品质量风险管理及案例分析研讨会14药品质量风险管理及案例分析研讨会第14页原因代号项目发生次数累计次数各项%累计%1阀门垫圈破损10010049.50%49.50%2接种操作污染7017034.65%84.15%3无菌过滤器破损101804.95%89.10%4培养基灭菌不彻 底91894.46%93.56%5加料灭菌不彻底71963.47%97.02%6其它62022.97%100.00%其它培养基灭菌不彻底无菌过滤器破损加料灭菌不彻底阀门垫圈破损接种操作污染59

三、质量风险管理工具6、帕累托图(ParetoChart)该工具是基于意大利经济学家帕累托在研究社会经济学时发觉帕累托原理，即任何国家社会财富都不是按人均分配，总有少数人占有绝大部分社会财富，这些人将成为社会主宰，含有决定权。该图是确定关键少数工具。朱兰博士将这个工具移植到质量管理中来，用于确定关键质量问题和主要原因工具。朱兰博士认为，任何质量问题影响原因都是多元，但在很多原因中总有少数原因对质量问题起到了决定性作用，称为“关键少数”。解决质量问题时，假如能够掌握这些关键少数原因，就会以最少投入取得最正确改进效果，多快好省处理质量问题。

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三、质量风险管理工具GMP管理中应用实例：A厂在600次发酵中染菌发生后原因分析汇总表:60

三、质量风险管理工具应用程序以下：确定排列项目，注意要将含有最小项目标若干类别合并为“其它”项，以简化分析过程。选择度量单位，能够使频率、件数或是成本，不过必须一致，不然没有可比性。确定取样周期和确定样本量作排列图，这里有三种做法，帕累托法，朱兰法和ISO9000标准画法，其中ISO9000方法是现在通用方法。方法是：首先应做一个大矩形，高略大于底。矩形底为排列项目，按照排列项目标数量均等分。左边为频数（或其它单位）纵坐标，左上顶点必须是总频数。右边为累积百分数纵坐标，右上顶点为100%，与总频数保持同一水平线。然后以排列项目为底，以该项目标频数为高做出一系列长方形，并画出累计百分数曲线即可。排列图分析，按累计百分数80%，做出水平线，其下所覆盖百分点代表项目为关键少数。

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三、质量风险管理工具以下为ISO9000中标准画法。84.15%89.10%93.56%97.02%100.00%100% 80%

60% 49.50% 40% 20% 0%

80%以下点只有一个，那就是“阀门垫圈破损”，这个显然就是该厂染菌事故发生“关键少数”原因，必须想方法处理这个问题，就能够大幅度改进染菌发生问题了。（注意这些图表都能够使用Excel自动产生）药品质量风险管理及案例分析研讨会

1515药品质量风险管理及案例分析研讨会第15页16

三、质量风险管理工具惯用风险管理工具：故障模式与影响分析（FMEA）故障模式、影响及关键点分析（（FMECA）过失树分析（FTA）危害分析和关键控制点（HACCP）危害操作分析（HAZOP）初步危害源分析（PHA）风险分级和筛选辅助数理统计工具

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三、质量风险管理工具FMEA有三种类型：分别是系统FMEA、设计FMEA和过程FMEA，本质方法没有区分，主要是针正确对象不一样：系统FMEA（SFMEA）：用于系统或子系统在早期或设计阶段分析，其重点在于因设计原因引发与系统职能相关潜在失效模式。设计FMEA（DFMEA）：新产品设计时，设计方案初步确定，产品功效确定后开始进行。过程FMEA（PFMEA）：过程可行性分析阶段或之前进行PFMEA，新工艺或工艺更改时进行PFMEA。

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三、质量风险管理工具7、故障模式与影响分析（FMEA）故障模式与影响分析（FMEA）与故障模式、影响及关键点分析（FMECA）关系。FMECA包含：故障模式与影响分析（FMEA）和危害性分析（CA）。故障模式与影响分析（FMEA）是产品可靠性分析一个重要定性方法。在产品设计中，经过对产品各组成单元潜在各种故障模式及其对产品功效影响进行分析提出可能改进预防办法，以提升产品可靠性一个设计方法。危害性分析（CA）是把FMEA中确定每一个故障模式按其影响严重程度类别及发生概率综合影响加以分析，以便全方面评价各种可能出现故障模式影响。CA是FMEA继续，CA能够是定性分析也能够是定量分析。

62

三、质量风险管理工具FMEA能够在设备和设施（比如水系统）中应用，也能够用于分析一个制造过程（比如灭菌操作）及其对产品或工艺影响。它能够确认系统中那些脆弱步骤和操作。FMECA分析结果能够被用于未来设计、深入分析或是资源配置基础。

64药品质量风险管理及案例分析研讨会16药品质量风险管理及案例分析研讨会第16页1765三、质量风险管理工具成功实施FMEA项目标最主要原因之一是时间性。其含义是指“事件发生前”办法，而不是“事实出现后”演练。为实现最大价值，FMEA必须在产品或过程失效模式被纳入到产品或过程之前进行。事先花时间很好地完成FMEA分析，能够最轻易、低成当地对产品或过程进行更改，从而最大程度地降低后期更改危机。三、质量风险管理工具FMEA分析程序：1．确定产品需要包括技术、能够出现问题，包含下述各个方面：1.1需要设计新系统、产品和工艺;对现有设计和工艺改进;在新应用中或新环境下，对以前设计和工艺保留使用；1.2形成FMEA团体。理想FMEA团体应包含设计、生产、组装、质量控制、可靠性、服务、采购、测试以及供货方等全部相关方面代表。2.统计FMEA序号、日期和更改内容，保持FMEA一直是一个依据实际情况改变实时现场统计，需要强调是，FMEA文件必须包含创建和更新日期。3.创建工艺流程图。工艺流程图应按照事件次序和技术流程要求而制订，实施FMEA需要工艺流程图，普通情况下工艺流程图不要轻易变动。

66

三、质量风险管理工具4.列出全部可能故障模式、效果和原因、以及对于每一项操作工艺控制伎俩：4.1对于工艺流程中每一项工艺，应确定可能发生故障模式。如就发酵工艺而言，包括问题可能包含，培养基灭菌控制、接种操作模式、无菌空气过滤、通气效果、补料操作、发酵终点判断等。4.2对于每一个故障模式，应列出一个或各种可能失败影响，比如，无菌接种操作可能要影响到发酵罐是否染菌，所以在可能影响方面应该注明。4.3对于每一个故障模式，应列出一个或各种可能失败原因。比如，影响无菌接种操作可能原因包含接种方式、接种环境控制以及接种量控制等。

67

三、质量风险管理工具4.4现有工艺控制伎俩是基于当前使用检测故障模式方法，来防止一些根本原因。例如，现有无菌接种操作工艺控制伎俩可能是对发酵早期菌种生长状态统计良好控制过程。5.对事件发生频率、严重程度和检测等级进行排序。6．推荐出负责方案以及完成日期，这些推荐方案最终目标是降低一个或多个等级。7．在全部拯救办法确和实施后，允许有一个稳定时期，然后还应该对修订事件发生频率、严重程度和检测等级进行重新考虑和排序。

68药品质量风险管理及案例分析研讨会17药品质量风险管理及案例分析研讨会第17页定性分级风险因子

严重性（Severity）

发生率（Ocurrence）可检测性Detecion高不利事件影响很严重经常发生几乎无法检测到制品失效中不利事件影响为中偶然会发生经由管理伎俩能够检测到过程失控低不利事件影响为低极少发生过程失效很明确测量范围

1-10RPN 严重性x发生可能性x 可检测性0-1000697071

三、质量风险管理工具 三、质量风险管理工具半定量风险优先数量等级评定（RPN）计算风险优先数RPN(riskprioritynumber)：RPN是事件发生频率、严重程度和可检测等级三者乘积，用来衡量可能缺点，方便采取可能预防办法.RPN=Severity(严重度)xOccurrence(发生频率)xDetection(可检测等级)72RPN范围

三、质量风险管理工具

定性风险优先等级评定（RPR）

三、质量风险管理工具风险优先数量（RPN）等级范围用数值范围表示高，中，低等级风险比如：药品质量风险管理及案例分析研讨会

1818药品质量风险管理及案例分析研讨会第18页等级发生可能性检测出来 确定性等级发生可能性11in1,000,000(Cpk>1.67)100%1缺点很显著，定时校验100%自动检验和检验设备预防性维护，几乎确定。21in20,000(Cpk=1.33)99%2全部产品100%自动检验。31in5,000(Cpk∽1)95%3用工艺能力大于1.33一个有效统计过程控制（SPC）程序。41in2,000(Cpk<1)90%药品质量风险管理及案例分析研讨会第19页序号工艺步骤/操作单元危害E VS原因/程序失败OCC现行控制DETRPR风险认可提议采取行动采取措施后等级SOECVCDETRPR1.

1.危害性

危害性2.

2.可检测性3.

3.4.可检测性774.风险优先等级

三、质量风险管理工具风险评定模型（例）78

西林瓶冻干后扎盖风险评定西林瓶轧盖举例：

目标:

因为监管部门将要更改EUGMP修订版附件1（） 规范 新规范要求在A级环境中进行西林瓶轧盖，并于年3

月强制执行。 对在非A级环境中对冻干后西林瓶进行轧盖操作 潜在风险进行评定。79西林瓶冻干后扎盖风险评定

工艺描述：

冻干机经过验证并建立了泄漏率，在冻干之前和结束时充入无菌过滤空气，此时还有轻微真空，之后进行最终压盖阶段。 手工把装有半塞西林瓶托盘卸下转移到非A级压盖进瓶区。 在进料口没有探测胶塞升起设备 压盖机可能存在损坏瓶子风险，假如胶塞硅胶过大在压盖过程中会出现胶塞挤出和重新装置情况，应在这里建立适当控制系统从而防止该情况发生。 完全用塞子塞住瓶子，加盖并脱盖来证实容器密封完整性是令人满意。

对于容器密封完整性（有铝盖或没有铝盖）中西林瓶和胶塞尺寸标准范围是经过验证并在接收时确认。 培养基灌装，包含在胶塞和压盖步骤之间允许连续时间。西林瓶加塞和压盖后要100%进行目检。80西林瓶冻干后扎盖风险评定冻干胶塞清洗（硅化）， 灭菌 西林瓶清洗， 灭菌胶塞，西林瓶和铝盖 接收 来料质量单元 铝盖存放和处理

(非A级)

打开冻干机托盘转运轧盖100%目检 结束按工艺步骤进行风险评定

工艺流程图：

无菌灌装&胶塞压 半塞(A级)西林瓶装载到托盘中

(A级)药品质量风险管理及案例分析研讨会

2020药品质量风险管理及案例分析研讨会第20页西林瓶冻干后扎盖风险评定Ref工艺步骤/操作单元危害SEV

O原因/程序

C失败

C现行控制DETRPR风险认可提议采取方法采取方法后等级SEVOCCDETRPR1打开冻干柜直到打开冻干柜没有任何明确原因显示无菌操作失败N/A2从冻干柜中移走托盘，转移托盘至 轧盖机缺乏无菌操作保 证H胶塞挤出 M 或遗失过程中胶塞位置确认控 制程序HH不认可在轧盖进料口加一个100%胶塞检测 装置(这个将增减发觉可能性所以降低 了风险)HMLM2a在A级保护下转运(这个改变将会减少发生可能性因此从而减低风险)HLMM2b结合方法#2和 #2aH

83LLL风险类别等级/定义低中高严重性N/AN/A对患者健康有直接或间接影响，具有生命危险性发生率该原因极难发生，稀有事件该原因有可能会发生，而且可能造成无菌状态破坏该原因极可能发生，而且会造成无菌状态破坏，常见已知事件可检测性现有监控方法极有可能检测到产品或原因，防止其被放行该原因若发生时，可能被现有监控方法检测现有监控方法极有无法检测，当有缺陷产品可能被放行 82药品质量风险管理及案例分析研讨会第21页西林瓶冻干后扎盖风险评定Ref#SEV原因/程序失败OCC D现行控制ETRPR风险认可提议采取方法采取方法后等级SEVOCCDETRPR3aH在轧盖时胶 塞被挤走. (经典在轧盖步骤时胶塞半压不到位，太高了所造成.)M

设备&灌装密封线设置程序H(原因识 别)H不认可(被挤出胶塞可能重新装置在轧盖过程中&所以使用现行控制程序可能将不 会被发觉)升级轧盖机控制，改进轧盖控制程序控制抓紧力度 和轧盖压力除去原因HLHM3b 对真空进行检测(这是增加原因发觉可能性 降低危害发生风险)HMLM85西林瓶冻干后轧盖风险评定参考编号#工艺步骤操作单元危害SEV危害性原因/程序失败OOC发生可能行现行控制DET可发现性RPR风险认可提议采取方法采取方法后等级SEVOCCDETRPR3c 轧盖操作在A级环境中进行操作(这将会降低危害发生可能性所以这个是降低 风险)HLHM3d 结合采取方法#3,3a&3b(这个将降低发生可能性增加可发觉能力因 此这是深入降低风险)HLLL8622

三、质量风险管理工具8、危害分析和关键控制点（HACCP）：HACCP是一个系统、前瞻性和预防性用于确保产品质量、可靠性和安全性方法。HACCP(危害分析和关键控制点)方法一直以来用于食品安全管理体系。目标是防范已知危害并降低其在食品产业链特定阶段发生风险。越来越多应用于其它产业，如汽车制造业、航空业及化工产业。HACCP(危害分析和关键控制点)最突出优点，由生产对最终产品检验转化为控制生产步骤中关键加工步骤上，预防潜在危害（即预防不合格产品）。

87

三、质量风险管理工具HACCP体系特点:1、HACCP体系建立在企业良好GMP管理系统基础上，不是一个孤立体系。2、HACCP体系是预防性药品安全控制体系，要对全部潜在生物、物理、化学危害进行分析，确定预防办法，预防危害发生。3、HACCP体系强调关键控制点控制，在对全部潜在危害进行分析基础上确定哪些是显著危害，找出关键控制点。4、HACCP体系详细内容因不一样药品加工过程而异，每个HACCP计划都反应了某种药品加工方法专一特征。5、HACCP是一个基于科学分析而建立体系，需要强有力技术支持。6、HACCP体系不是零风险体系，而是能降低或者降低药品安全风险。7、HACCP体系需要一个实践——认识——再实践——再认识过程，企业在制订HACCP体系计划后，不是一成不变，要不停对其有效性进行验证，在实践中加以完善和提升。88药品质量风险管理及案例分析研讨会22药品质量风险管理及案例分析研讨会第22页关键控 制点危害关键限值监控纠正方法统计验证什么方法频率谁9091

三、质量风险管理工具关键控制点(CCP):

－某一步骤。可对此进行控制，对防范和消除药品质量 危害或将其降至可接收水平至关主要。关键程度:

－区分可接收性和不可接收性一项指标。偏差:

－未满足关键程度要求。危害:

－药品生产、控制及配送过程中发生任何可能造成不 良健康影响情况。危害分析:

－搜集、评定危害信息过程，应在HACCP(危害分析和 关键控制点)计划中进行要求。

89

三、质量风险管理工具1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.11.12.WHO食品法典委员会HACCP体系及其应用准则：组建HACCP(危害分析和关键控制点)团体描述产品、工艺明确使用目标建立流程图现场确认流程图与每个步骤相关全部可能危害列表（标准1）确定关键控制点（CCP）关键控制点（标准2）确立每个关键控制点关键程度（标准3）对每个CCP（关键控制点）建立监控体系（标准4）建立纠正办法（标准5）建立确认程序（标准6）建立文件及统计保留体系（标准7）前5步为建立HACCP主要任务，而后7步是七项标准应用。92

三、质量风险管理工具HACCP步骤图：

三、质量风险管理工具HACCP计划表：药品质量风险管理及案例分析研讨会

2323药品质量风险管理及案例分析研讨会第23页CCP危害控制参数目标水平关键程度监控系 统纠正措 施存档记 录脱毒脱毒不完全温度36°C35°-37°C仪器???BPR脱毒脱毒不完全时间（周期）42天41-43天仪器???BPR脱毒脱毒不完全甲醛浓度0.6%0.6%±0.05%仪器???BPR脱毒脱毒不完全混合(RPM)75RPM70–80RPM仪器???BPR

9593示例白喉类毒素生产流程图工作种子批孵放CCP培养基上复苏

CCP在PDM上传代

CCP

发酵40小时

CCP

收获及细胞分离

CCP

除菌过滤

甲醛脱毒 冷孵放 甲醛脱毒CCP检测可能引发风险偏差94示例白喉类毒素生产流程图示例HACCP点:白喉类毒素脱毒

三、质量风险管理工具9、过失树分析（FTA）

FTA是一个系统化方法，能够是定性和定量药品质量风险管理及案例分析研讨会

，其目标是有效找出产品基本缺点、发生缺 点原因以及定量计算出这些影响轻重程 度，算出系统失效概率和各个底事件主要度次 序，以判别设计上微弱步骤，直到寻找出直接 原因，为改进设计提供依据。 评定对象： 产品、操作不符合要求。 不合格原因调查。

96

2424药品质量风险管理及案例分析研讨会第24页979899

三、质量风险管理工具FTA实施步驟：熟习系统，收集資料，调查事故确定分析目标和故障判据选择顶事件调查原因建立故障树分析故障树（定性）计算顶事件发生概率计算可靠性数值（定量），计算比较复杂本课件略找出产品最主要及最轻易发生问题关键点提出改進建議FTA通常采由上而下分析手法

三、质量风险管理工具

表7.2-1故障树所用符号表门符号事件符号使用符号使用符号序号12序号12

意义有足够数据基本事件不发展事件(未探明事件)3名称与门或门禁门

输入输出关系当全部输入发生则输出发生任何一个输入存在则输出发生在条件存在时输入产生输出3名称圆形菱形矩形用门表示事件4优先与门按左至右次序输入发生则发生输出4椭圆用于禁门条件5异或门输入中一个发生而另外不发生则输出发生5房形开关事件(发生或不发生)6m/nm/n表决门N中有m个输入则输出发生6三角形转移出去转入100

三、质量风险管理工具改进过失可行策略：重新設計选择新元件确认設計和采购基本要件研究维护步骤明定产品检验步驟严格标准，确保品质详述特殊安全指令

三、质量风险管理工具例：生产配方工艺包装稳定性太紧供应步骤结块老化

瓶盖打开困难

或盖 瓶和或或不匹配改变扭并定时校验药品质量风险管理及案例分析研讨会

2525药品质量风险管理及案例分析研讨会第25页26

三、质量风险管理工具10、确定系统和其子系统并进行风险等级评定

101

三、质量风险管理工具确定高风险和会对风险造成影响系统利用PSD(可能性，危害性，可发觉性）概念确定在检验中须关注高风险方面确定将会对高风险过程产生影响全部系统确定需要被检验关键系统确定关键系统内高风险步骤依据以上这些方面来准备检验清单计划（附件）

103

三、质量风险管理工具系统定义:一组功效相关元素相互影响，相互关联，相互依赖所形成一个复杂整体。

功效 102

三、质量风险管理工具

基于质量风险管理（QRM）监督检验

104药品质量风险管理及案例分析研讨会26药品质量风险管理及案例分析研讨会第26页室消毒洁净室消毒洁净HVHVACAC装FIEMPH趋势分析QC培训HWFIValidfectantH无菌分105

三、质量风险管理工具例：无菌分装一些相关系统和风险分级

验证

H H

无菌分装

H H

L

EMPX106

三、质量风险管理工具确定无菌分装系统和子系统

系统子系统趋势分析

培训

Disin ation

QC

HWH

验证

H HHH

LX107－消毒剂相容性－轮换使用消毒剂－消毒剂配制SOPs－消毒剂高压灭菌－消毒剂使用频率－消毒剂统计－消毒程序培训－消毒剂供给商评定－监测－环境监测

三、质量风险管理工具子系统分析及风险等级评定（洁净室消毒为例）－消毒剂验证和挑战试验108首要检验目标 √ √

子系统消毒剂验证和挑战试验消毒剂相容性轮换使用消毒剂消毒剂配制SOPs消毒剂高压灭菌消毒剂使用频率消毒剂统计消毒程序培训消毒剂供给商评定风险等级高、中、 低(H,M,L) H M H M L M M M M监测－环境监测H√

三、质量风险管理工具子系统分析和风险等级评定示例药品质量风险管理及案例分析研讨会

2727药品质量风险管理及案例分析研讨会第27页子系统风险等级高、中、低(H,M,L)首要检验目标校验及使用期H√验证（确认）及使用期H√使用前确实认和用标准砝码确认砝码—合格H√天平使用统计M操作人员怎样使用天平培训统计M确认天平称量范围和称重重量M天平使用，称重和维护保养SOPH√

111消毒剂验证&挑战性试验 元素风险分级(高H,中

M,低L)首要检验目标确定可能污染洁净室菌群M两种消毒剂挑战性试验（轮换）H√SOPs/BPR表示了真实操作过程MSOPs/BPR表示了验证程序MEMP和趋势分析H√消毒剂残留年度评定L109110

三、质量风险管理工具

元素分析和风险等级评定示例

三、质量风险管理工具子系统分析和风险等级评定示例：风险PS-DHVAC分装工艺WFIQCQA

三、质量风险管理工具

称量子系统

比如：－校验及使用期－验证（确认）及使用期－使用前确实认－用标准砝码确认砝码—合格－天平使用统计－操作人员怎样使用天平培训统计－确认天平称量范围和称重重量－天平使用操作和维护保养SOP

三、质量风险管理工具

制订检验清单 分析过程小结

系统子系统元素高中低高中低高中低高中低高无菌分装系统药品质量风险管理及案例分析研讨会

中 低

112

2828药品质量风险管理及案例分析研讨会第28页应用领域风险管理目标推荐工具文件和统计管理用于识别文件和统计主要性，并建立保留政策，方便符合全部使用要求，以及业务连续性计划优先级内审用于确定详细区域或体系内审频率。对高风险会比低风险区域要求更多内审。同时可利用QRM对内审发觉项进行分级，并进行趋势分析，以确定体系中问题以及可采取更有力纠正方法。这种趋势分析可作为内审计划中重点审计区域起源。帕累托图、控制图、相关分级/风险指数变更管理用于变更分级以及变更影响分析评定。应主要考虑对患者对法律或法规影响关键性评定优先矩阵、关键性分析、决议树管理审评一个有效管理审评系统应强调趋势回顾中关键问题。对潜在风险评定应确保适当纠正预防方法能够优先执行并回顾。管理评审目标是识别并优先这些主要关键风险，并取得管理委员会关注，应对这类主题进行回顾，包含：任何能够影响病人安全，产品有效性或产品市场供给风险评定结果，以及投诉健康安全评定结果，管理行动计划、控制图物料和产品释放基于风险管理实施物料免检或产品参数释放。必须确定物料/产品关键属性。过程必须受控。关键质量元素必须识别和验证。关键性分析、控制图、失效模式和影响分析、趋势图、过程能力分析 113应用领域风险管理目标推荐工具人员组织、培训及资质进行关键性评定，确定培训计划。一旦关键步骤已确定，应比非关键步骤集中更广泛培训和管理资源失效模式和影响分析、关键性分析、趋势图产品召回经过健康危害评定识别出潜在风险以及预测召回类型。健康危害评定法规事务过程在开始任何提议变更，交流及客户反馈应进行适当影响评定。变更评定应考虑可能影响安全性、有效性、均一性潜在风险。失效模式和影响分析、相关分级/风险指数验证管理经过过程工艺分析，确定哪些步骤和详细操作是决定产品关键质量属性。验证过程中应注意这些“关键”步骤或操作。且经过深入分析识别关键参数。另外，新或变更产品/工艺验证评定能够启动变更控制需求，以确保考虑、评定、降低和统计风险。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图工艺设备清洗经过清洗流程风险分析确定哪些产品以及哪些设备是难以清洗，应更关注难清洗设备或产品。一旦证实清洗过程有效，则能够实施免检。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图清洁验证经过清洗流程风险分析识别出难清洗设备以及难清洗特殊产品。验证时要重点关注高风险区域。清洁验证范围会选择最难清洗产品，以及基于风险程度安全性原因。关键性分析、失效模式和影响分析、工艺流程图 114应用领域风险管理目标推荐工具产品制造经过过程工艺分析，确定哪个过程步骤和详细操作是决定产品关键质量属性。这些步骤或操作都将是“关键”。然后应对这些关键步骤，包含全部元素以及人机界面进行风险分析并识别出高风险区域以降低风险。关键性分析、失效模式和影响分析、趋势图工艺验证经过工艺关键分析，识别验证过程中需注意高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性关键质量属性相关联。过程失效模式和影响分析、过程流程图、过程关键性分析工艺设备校验基于关键性分析建立适当校准频次。控制关键参数工艺设备应比非关键设备校准频次更高。校准频次还应该考虑器件关键性及性能。关键性分析、决议树、趋势图及控制图计算机系统验证用来确定验证范围，比如：关键性能参数确实定，需要与设计选择，编码审查，测试深度及测试方法，以及电子统计及署名可靠性。决议树、过程失效模式和影响分析生产和仓储环境控制确保适当环境控制能够保护操作者及产品。这应考虑到现金最终使用（如口服、局部、无菌等等），微生物程度、物料毒性。制造环境应进行评定并确定封闭与开放程度，然后经过适当环境条件以及防护服来保护产品及操作者。比如：使用隔离或屏障进行必须洁净区域控制，而非采取使整个区域洁净方法。过程关键性分析、过程失效模式和影响分析 115过程失效模式和影116分风险管理工具在各领域应用风险管理工具在各领域应用

推荐工具关键性分析、决议树、相关分级/风险因子、可靠性分析危害性分析、决议树、失效模式和影响分析过程失效模式和影响分析过程失效模式和影响分析、过程关键性分析帕累托图、决议矩阵、相关分级/风险因子 响析、过程关键性分析

风险管理目标基于关键性分析及每个设施、设备和公用系统相关关键性分析进行QRM应用。基于关键性及性能确定适当维护频率。有利于基于使用关键性确定试机及确认范围与程度。在销售网络中经过风险分析，识别并注意高风险区域，降低风险。尤其对于冷链产品管理。经过风险分析识别出要求特殊储存条件或其它类似风险降低物料。另外，新或变更产品过程风险分析应纳入变更控制系统，以确保考虑、评定、降低和风险统计。应用于确定供给商等级，以及评定供给商质量分数，基于风险分析评定进行质量审计周期矩阵确定，对于提供产品服务关键供给商会进行更高频率审计。另外，可应用于定义审计发觉项严重程度。对发觉项趋势分析可决定是否存在体系问题和应采取更有利纠正预防办法。经过风险分析识别出高风险领域，且经过风险降低或采取其它控制办法预防失效。

应用领域设施、设备和公用系统维护设施、设备和公用系统确实认产品销售物料控制供给商管理物料包装和标签控制风险管理工具在各领域应用风险管理工具在各领域应用药品质量风险管理及案例分析研讨会

2929药品质量风险管理及案例分析研讨会第29页30

推荐工具过程失效模式和影响分析、过程关键性分析过程失效模式和影响分析、过程关键性分析回归分析、假设检验、趋势图决议树、趋势图、控制图、风险评定、失效模式和影响分析失效模式和影响分析过程失效模式和影响分析、关键性分析

风险管理目标基于质量风险管理，对印字包材内容起草、审核以及审批，和供给链中包括全部步骤进行流程化管理。须尤其注意对主文件，来料控制以及变更控制审核与同意。经过风险分析识别出高风险领域，风险降低和防止混同。基于质量风险管理，稳定性计划中取样频率常依据矩阵简化取样方案，括号法以及统计方法进行方案设计。当稳定性观察发觉产品不能满足预设标按时，则须进行健康危害评定以确定对病人潜在风险。这类型风险应该马上上报给相关管理层。基于仪器关键性及性能，确定适当校准频率。仪器确认过程中QRM有利于检验过程中基于使用关键性来确定确认范围和程度。经过风险分析识别高风险区域，并降低风险。基于使用物料关键性，关键物料标准通常应比非关键性物料更详细。

应用领域印字包材管理物料包装和标签下发稳定性管理仪器确实认与校验样品控制标准管理风险管理工具在各领域应用风险控制可集中在以下问题：风险是否在可接收水平以上？怎样才能降低、控制或消除风险？在利益、风险和资源间适当平衡点是什么？作为判定风险结果而被引入新风险是否处于受控状态？三、质量风险管理工具117119

四、生产中应用举例1、风险管理程序步骤1：风险管理计划开启风险开启 –风险管理背景 –风险管理目标和范围风险规划 –适当计划 –时间表 –相关准备

118

四、生产中应用举例团体组建 –团体人员要有足够含有经验、知识、技能专业人员 –团体人员：开发、工程、验证、产品安全、微生物、 技术服务、制造、QA、操作人员产品分析 –识别产品关键质量属性（例：无菌确保和内毒素限 度）， –管理/降低制造过程对产品质量照成不利影响而可能危 害患者风险

•产品CQAs能够对患者（接种者）安全产生影响或对患 者（接种者）产生伤害，包含特征，纯度，安全和剂型；

•其它危害（尘埃粒子污染，异物残留，效价太强或太弱，标签 有错）对工艺操作是普遍存在。

120药品质量风险管理及案例分析研讨会30药品质量风险管理及案例分析研讨会第30页123

四、生产中应用举例步骤2：风险评定风险识别 –什么地方可能犯错 –可能发生、潜在危害 –有经验、历史数据和人员介于程度可能性风险分析 –发生可能性和检测性定量或定性量化处理 –分析目标是判断过程含有严重、轻微风险

121

四、生产中应用举例步骤3：风险控制降低风险 –由重新设计，加入可降低患者风险安全特征或指 示，而降低制造风险一个主动性方法。 –处理方法

•风险释放能够超出可接收程度？ •有什么方法能够降低风险或将风险消除？

•在利益、风险、资源制剂适当平衡？ •风险控制结果是否引入了新风险？–无菌风险控制伎俩

•变更过程，利用自动化方法降低人员介入 •降低介入次数 •增加已知潜在无菌操作危害检测程度124

四、生产中应用举例风险评价 –风险评价考虑原因：

•法规要求、过去经验、技术研究

–风险评价方法

•定性法（PRR）：以高、中、低分配风险优先度 等级。 •半定量法（RPN）：用风险优先度进行量化处理。

–风险评价结果

•高、中、低

122

四、生产中应用举例残余风险 –过程变更后所需剩下风险，包含因改变结 果而引入风险 –主要控制伎俩

•修改过程，把风险降到可接收程序•••加强可检测方法采取风险程度能够被接收程度想适当风险关系人沟通风险程度，药品质量风险管理及案例分析研讨会

3131药品质量风险管理及案例分析研讨会第31页127

四、生产中应用举例步骤4：风险沟通风险沟通确保风险管理过程中将适当信息向风险关系人汇报沟通方法 –非正式 –正式风险沟通方法，需要视风险管理程度和风险评估流程中步骤而定。

125

四、生产中应用举例2、制订企业质量风险管理规范例1例2例3128

四、生产中应用举例步骤5：风险审核审核目标 –对采取适当风险控制办法后，应对办法进行 评定已确保没有引入新风险。审核时机 –当发生失败时，进行调查时； –当制订办法时，进行审核； –执行变更控制时； –定时审核时。

126

四、生产中应用举例3、关键工艺参数确认风险评定举例经过过程风险分析、评定这一工具来“设计质量”,降低工艺设计和验证中质量问题出现。为商业化生产提供可靠确保

质量控制被动性控制

质量确保建立质量体系过程控制设计质量主动设计药品质量风