中药注射剂的安全使用

中药注射剂的安全使用第1页，共55页，2023年，2月20日，星期三柴胡注射液（肌注）首先开河1941年八路军“野战卫生部卫生材料厂”(百团大战后的太行根据地）中药注射剂是我国独有的创新剂型,一举突破了传统中药的给药方式,使传统中医药在危急重症领域发挥出了积极的作用。第2页，共55页，2023年，2月20日，星期三据相关调查显示:我国每年使用中药注射剂的患者近3亿人次,产品覆盖全国21个省市,1400多家医院;中药注射剂主要应用在治疗心脑血管疾病、抗肿瘤、呼吸系统疾病等领域。中药注射剂年销售额已大达170亿元人民币。第3页，共55页，2023年，2月20日，星期三但是，药品同任何事物一样具有两面性，它既能治病，也能致命。“是药三分毒”，当它发挥疗效的时候，要警惕可能会带来的副作用。随着中药注射剂在临床上的广泛应用，中药注射剂的不良反应报道也越来越被关注，其中不乏一些严重不良反应事件:

2006年的鱼腥草事件，2008年刺五加、茵栀黄事件，2009年的清开灵再次被通报。第4页，共55页，2023年，2月20日，星期三中药注射剂的优缺点优点1.药效迅速，适用于急救。2.不经消化道，故不受消化液及食物的影响。3.适用于不能口服给药的病人。4.穴位注射可发挥特有的疗效。缺点1.使用不便，注射疼痛。

2.质量要求严格，使用不当易发生危险。

3.制造过程复杂。

4.中药注射剂不稳定，易过敏。第5页，共55页，2023年，2月20日，星期三包括：930个品种

35种剂型其中普通片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、丸散占82.5%。注射剂12种（9+2+1）占1.3%。剂型属第7位1985~2000年批准的中药剂型及品种统计第6页，共55页，2023年，2月20日，星期三2000~2006年批准的中药注射剂品种（13种）川参通注射液得力生注射液人参糖肽注射液喘可治注射液参芪扶正注射液芍倍注射液

血必净注射液肾康注射液元秦止痛注射液热毒宁注射液痛安注射液红花黄色素氯化钠注射液痰热清注射液第7页，共55页，2023年，2月20日，星期三中国药典（一部）

七七版注射剂23种八五版1种九零版仅有制剂通则，无品种九五版1种零零版2种零五版4种第8页，共55页，2023年，2月20日，星期三主要内容一、认识中药注射剂药材来源处方组成制备工艺质量标准功能主治二、中药注射剂不良反应与影响因素误用与滥用剂量与浓度浓度与微粒溶媒与PH值储存与操作中西药相互作用三、安全使用中药注射剂原则第9页，共55页，2023年，2月20日，星期三中药注射剂的定义与争议系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。

中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂。定义以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂称为中药注射剂。《中药药剂学》《中药注射剂》《中国药典》第10页，共55页，2023年，2月20日，星期三从定义上分析，作为中药现代化探索方向的中药注射剂，与传统中医药的关系到底该怎样？还没有统一的认识。争议的焦点：是否以中医药理论为指导。第11页，共55页，2023年，2月20日，星期三药材来源中药材受产地影响极大，产地不同，土壤、气候、采收季节等种植条件不同，药材所含成分及含量有很大差异，许多中药的基源往往有数种甚至数十种，不同基源的同一药材差别更大。中药的生产年限、收获季节、药用部位及炮制方法的不同。影响药液的纯度。引起药物不良反应的物质很难控制。第12页，共55页，2023年，2月20日，星期三采用《中药材生产质量管理规范》（GAP）基地药材或固定药材产地的方式从源头上控制产品的质量。对处方中各药材采用指纹图谱控制技术，保证原料的质量稳定。第13页，共55页，2023年，2月20日，星期三处方组成发达国家（如欧盟诸国）的植物药制剂一般都由单味药制成，即使复方制剂，其药味也多在2-3味，不超过5味为其基本要求。而我国当前列入国家标准的109种中药注射剂中，共涉及143种中药，属于复方制剂有50种（48.57%），其中原料药3味以上的（含3味，下同）的34种（31.12%），超过5味的16种，超过7味的6种，有的多达12味。第14页，共55页，2023年，2月20日，星期三表1国家标准收载的中药注射剂药味数统计表药味数注射剂举例统计数/种（%）1柴胡注射液、板蓝根注射液59（54.13）2银黄注射液、参麦注射液16（14.68）3双黄连注射液、康艾注射液11（10.09）4脉络宁注射液、止喘灵注射液7（6.42）5复方大青叶注射液、舒肝宁注射液4（3.64）6复方风湿宁注射液、消痔灵注射液6（5.51）7伊痛舒注射液1（0.92）8清开灵注射液、退热解毒注射液3（2.75）9复方蛤青注射液1（0.92）12清热解毒注射液1（0.92）第15页，共55页，2023年，2月20日，星期三在59种单味注射剂所涉及的51种原料药中，非药典法定品种占37.24%，多达19种，即人参茎叶（茎未载）、干蟾皮、毛冬青、水蔓菁（勒马回）、白花蛇舌草、地耳草（田基黄）、红茴香、鸡矢藤、抱茎苦荬菜、岩黄连、胆木、战骨、香菇、通关藤、雪莲、雪上一支蒿、黄瑞香、野木瓜、薄芝菌丝体（非赤芝、紫芝）；有的复方注射剂6味原料药中就有4味药同（七叶莲、宽筋藤、过岗龙、鸡骨香）属于非药典法定品种。第16页，共55页，2023年，2月20日，星期三非药典法定品种往往缺乏质量标准，基础研究资料积累较少，制备注射剂难度更大。难溶性的矿物质（如石膏、赤石脂、明矾）；富含异种蛋白的动物药（如干蟾皮、蟾蛛、蝮蛇、水蛭、斑蝥、地龙、鹿茸、熊胆、羚羊角、水牛牛角、珍珠）；树脂树胶类药物（如乳香、没药）是否适合选为注射剂原料？尚待商榷。第17页，共55页，2023年，2月20日，星期三制备工艺目前列入国家标准的109种中药注射剂制备工艺：其采用提取有效成分单体占5.50%（6种）提取有效部位占12.84%（14种）水煎醇沉占32.11%（35种）醇提水沉占8.26%（9种）水蒸气蒸馏占10.09%（11种）综合法占17.34%（19种）工艺保密占11.01%（12种）其他占2.75%（3种）。第18页，共55页，2023年，2月20日，星期三在97个已知工艺的品种中，很少见有新方法、新技术、新工艺的应用；仅6个提取有效成分单体的品种；包括提取有效部位和综合法制备的绝大部分品种在内，不仅成品所含成分很复杂、难免混入较多杂质，且由于普遍采用反复醇沉和活性炭处理，势必丢失不少有效成分。第19页，共55页，2023年，2月20日，星期三辅料吐温80作为增溶剂用量大；无严格的毒理、安全性研究；实验为致癌物，有生殖毒性和致突变；可致溶血和过敏。第20页，共55页，2023年，2月20日，星期三2005年版药典吐温80为辅料类；未明确符合该标准的吐温80是否可用于注射用（欧洲的药典收载的标准可供注射用的吐温80标准）第21页，共55页，2023年，2月20日，星期三泊洛沙姆（poloxamer)188代替吐温80：无溶血作用；体内不代谢，90%肾脏排泄，10%胆汁分泌；安全的静脉乳剂的乳化剂和稳定剂。第22页，共55页，2023年，2月20日，星期三质量标准放眼世界，尚未见有直接将天然原料药经过前述简单工艺制成、国家批准上市的注射剂；也未见到有效物质含量低于总固体量70%（静脉用低于80%）就能认可的注射剂，（国外要求98%）；更未见有10多个由不同天然药制成、功能主治有别而含量测定指标一样（如都测定总黄酮）的注射剂；也没有像中药注射剂那样，用专属性不强的定性、定量指标去控制化学成分非常复杂药品质量的注射剂。

成分复杂的中药注射液，其他内涵不明的物质是什么，是否与不良反应有关，目前都不得而知第23页，共55页，2023年，2月20日，星期三清开灵注射液（板蓝根、金银花、栀子、水牛角、珍珠母、黄芩苷、胆酸、猪去氧胆酸）所含药效成分极为复杂，但只要求做：总氮含量测定总黄酮含量测定黄芩苷含量计算第24页，共55页，2023年，2月20日，星期三复方中药注射剂（50种）组成药物

无鉴别统计表第25页，共55页，2023年，2月20日，星期三功能主治口服药处方（如生脉饮）改变成注射剂之后，功能主治可能会有些变化。注射剂只是部分有效成分，应该有差异，不可能完全一样。该突出哪些内容？能否纳入辨证论治，或与辨病论治相结合等，如何体现中医辨证论治的特色与优势？第26页，共55页，2023年，2月20日，星期三主要内容一、认识中药注射剂药材来源处方组成制备工艺质量标准功能主治二、中药注射剂不良反应与影响因素误用与滥用剂量与浓度浓度与微粒溶媒与PH值储存与操作中西药相互作用三、安全使用中药注射剂原则第27页，共55页，2023年，2月20日，星期三中药注射剂不良反应概况2005年国家药品不良反应监测中心共收到药物不良反应报告17.3万份其中中药不良反应占2.422万，包括中药注射剂1.6954万。第28页，共55页，2023年，2月20日，星期三中药注射剂不良反应的临床分类第29页，共55页，2023年，2月20日，星期三据《药品不良反应信息通报》资料显示，中药注射剂的不良反应具有品种相对集中的特点，主要有8种：

双黄连注射液、清开灵注射液、葛根素注射液、莪术油注射液、莲必治注射液、鱼腥草注射液、穿琥宁注射液参麦注射液除被通报的以外，也有能经得起临床实践考验并存续到现在的中药注射剂品种，如参芪扶正注射液、醒脑静注射液、复方苦参注射液等。无论从安全性、有效性方面讲都是非常优秀的.王倩,张艳丛,解丽君,等.我国1990-1999年中药不良反应的文献分析[J].中国药房,2001,11(5):226-228.第30页，共55页，2023年，2月20日，星期三鱼腥草、双黄连、清开灵注射液引起过敏性休克莲必治注射液引起急性肾衰竭葛根素注射液引起急性血管内溶血第31页，共55页，2023年，2月20日，星期三国家食品药品监督管理局颁布的

注射剂类药品高风险品种名单有严重不良反应报告的注射剂品种名单（按2006年报告数降序排列）1.头孢曲松注射剂2.青霉素注射剂3.克林霉素注射剂4.左氧氟沙星注射剂5.头孢噻肟钠注射剂6.头孢派酮钠舒巴坦钠注射剂7.阿奇霉素注射剂8.加替沙星注射剂9.头孢拉定注射剂10.头孢哌酮注射剂11.头孢唑林钠注射剂

12.穿琥宁注射剂13.头孢呋辛注射剂14.多西他赛注射剂15.复方氨基酸注射剂16.维生素K1注射剂17.头孢他啶注射剂18.硫普罗宁注射剂19.右旋糖酐40注射剂20.氨苄西林注射剂21.林可霉素注射剂22.氧氟沙星注射剂23.紫杉醇注射剂24.胸腺肽注射剂25.利多卡因注射剂26.莪术油注射剂27.阿昔洛韦注射剂28.阿米卡星注射剂35.葛根素注射剂32.炎琥宁注射剂第32页，共55页，2023年，2月20日，星期三国家食品药品监督管理局颁布的

中药注射剂类药品高风险品种名单有严重不良反应报告的注射剂品种名单（按2006年报告数降序排列）1.双黄连注射剂2.鱼腥草注射剂3.清开灵注射剂4.刺五加注射剂5.参麦注射剂6.脉络宁注射剂7.香丹注射剂8.黄芪注射剂9.丹参注射剂10.血塞通注射剂

11.灯盏细辛注射剂12.复方丹参注射剂13.莲必治注射剂14.灯盏花素注射剂15.生脉注射剂16.舒血宁注射剂17.茵栀黄注射剂18.苦碟子注射剂19.红花注射剂20.丹参注射剂21.丹香冠心注射剂22.血栓通注射剂23.柴胡注射剂24.丹红注射剂25.痰热清注射剂第33页，共55页，2023年，2月20日，星期三中药注射剂出现的不良事件在社会上引起了极大反响，有学者甚至呼吁封杀中药注射剂。如何控制中药注射剂的使用风险

——成为摆在我们医药工作者面前的重要课题第34页，共55页，2023年，2月20日，星期三1.中药注射剂不良反应涉及品种广,具有普遍性。2.中药注射剂发生不良反应具有多样性，累及多个系统、器官。3.复方制剂的不良反应多于单方制剂,复方危险性。4.引起不良反应时间较早,一般中药注射剂不良反应发生在用药60min内,早发性。5.中药注射剂引起不良反应的不可预知性:由于中药成分中能产生过敏反应物质的不确定性及过敏种类众多无法通过预试验减少,因而中药注射剂的不良反应存在不可预知性。6.中药注射剂不良反应种类的不确定性:一种中药注射剂现在还不能确切地知道可能会发生多少种不良反应。例复方丹参注射液有报道的不良反应临床表现多达十几种。中药注射剂不良反应的特点第35页，共55页，2023年，2月20日，星期三误用与滥用辨证施治

清开灵本应用于热证发热却被误用于寒证发热，这种违背中医辨证原则的用药增加了ADR发生的可能性。使用不当

柴胡注射液为肌注药品，而在使用时有些人未能注意给药途径，盲目认为注射液均可静脉给药，造成不良后果第36页，共55页，2023年，2月20日，星期三剂量与浓度如双黄连粉针说明书中规定：双黄连粉针剂的剂量为60mg·kg·d-1，药物稀释浓度＜1%。蔡皓东对158例双黄连粉针不良反应报告分析结果表明：158例中剂量超过60mg·kg·d-1的29例，10岁以下儿童超量应用23例，药物稀释浓度＞1%15例，5例药物浓度在1.4%-4.5%，其中2例出现了严重ADR。

第37页，共55页，2023年，2月20日，星期三高剂量使用丹参注射液致心动过缓及低血压休克第38页，共55页，2023年，2月20日，星期三溶液浓度与溶液体积一方面容积多少与药物输注时间成正相关，而注射剂可输注的时间又与溶解后稳定时间呈正相关。所以容积应与稳定时间相匹配，否则降解产物增加，药效降低。如为2次/d静滴给药，避免高浓度一次性静脉给药，滴速宜控制在40滴/min以内。第39页，共55页，2023年，2月20日，星期三浓度与微粒中药注射剂基本上都有颜色的，说明药液中有中药颗粒存在，颜色究竟由哪种成分造成，现在还不得而知。中药注射剂一般浓度越高，则药液颜色愈深，溶液中有效成分及杂质的含量也愈高。如不同浓度的复方丹参注射液在5%葡萄糖溶液中的微粒数，会随着浓度的增加而增加。第40页，共55页，2023年，2月20日，星期三复方丹参注射液微粒数的比较（粒•ml-1）（n=5）第41页，共55页，2023年，2月20日，星期三减少微粒的相关措施在输液器的终端添加微孔滤膜作为滤器，在一定程度上可以减少微粒进入人体的数量。避免或减少导致微粒增加因素：药物未完全溶解；液体配制后放置时间过长；配制后由于溶剂、pH值等影响，使某些药物的成分析出；药物间发生物理或化学变化生成了沉淀；配药或输液过程中的污染等。第42页，共55页，2023年，2月20日，星期三

注射剂配伍后不同粒径不溶性微粒倍增现象的考察第43页，共55页，2023年，2月20日，星期三避免用加过其他药物的注射器抽取中药注射液。避免同时在静脉滴注过程中换上另一种药物时，由于滴管内还存在其他药物而发生配伍变化。第44页，共55页，2023年，2月20日，星期三溶媒与pH值

pH对注射液稳定性的影响表现为：①影响药物溶解度；②导致药物降解；③导致氧化还原反应；④影响药液吸收；⑤影响给药途径。第45页，共55页，2023年，2月20日，星期三一般有效成分是碱性的（如生物碱），药液宜调至偏酸性（pH4-5）；有效成分是酸性的（如有机酸）或弱酸性的（如蒽醌类），药液宜调至偏碱性（pH7.