胆碱受体激动剂课件

药物化学第九章胆碱受体激动剂(拟胆碱药)和胆碱受体拮抗剂(抗胆碱药)

中枢神经系统

人体神经系统传入神经系统

植物神经系统传出神经系统

运动神经系统

交感神经系统植物神经系统_(自主神经)副交感神经系统传出神经系统运动神经系统交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经的神经递质主要是:乙酰胆碱（acetylcholine,ACh)交感神经节前纤维、全部副交感神经、运动神经的神经也称胆碱能神经。Muscarine、Nicotine作用于乙酰胆碱受体产生不同的生理活性。存在两种不同类型的乙酰胆碱受体毒覃碱样胆碱受体（M受体）

烟碱样胆碱受体（N受体）能够产生乙酰胆碱药理作用的药物称为拟胆碱药。覃毒碱和烟碱都是拟胆碱药。分为三类：直接作用于胆碱受体的药物——M受体激动剂和N受体激动剂；抗乙酰胆碱酯酶药——抑制ACh酯酶，减少ACh的降解；间接作用的拟胆碱药——促进ACh从神经末梢释放的药物。乙酰胆碱与M受体结合时，产生多种生理效应：心收缩力减弱，心率减慢；气管、胃肠道及其他器脏(如括约肌、睫状肌）平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张；腺体分泌增强。

乙酰胆碱与N受体结合时，可产生一定的生理效应受体分布生理功能激动剂药物拮抗剂药物MM1大脑皮质、海马、纹状体、周围神经节和分泌腺体与传递神经元的兴奋冲动有关、调节大脑的各种功能，并增加汗腺和消化腺体的分泌治疗早老性痴呆治疗消化道溃疡M2中枢神经系统较低脑区和心脏等周围效应器组织引起心肌收缩力减弱、心率降低、传导减慢有可能用于治疗冠心病和心动过速治疗心动徐缓性心率失常M3腺体和平滑肌血管平滑肌舒张、胃肠道和膀胱平滑肌收缩、括约肌松弛、瞳孔缩小、腺体分泌增加治疗痉挛性血管病、手术后腹气胀、尿潴溜,降低眼内压,治疗青光眼散瞳,平滑肌痉挛所致的内脏绞痛,治疗消化道溃疡M4腺体和平滑肌抑制钙离子通道缺乏特异性配基M5大脑孤儿受体缺乏特异性配基NN1神经节释放乙酰胆碱治疗早老性痴呆治疗高血压N2神经肌肉接头松弛骨骼肌乙酰胆碱(ACh)作为一种化学神经递质，在调节自主神经系统功能上起重要作用。

但是乙酰胆碱不能成为治疗药物，为什么？ACh对所有的胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。Ach为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。Ach化学稳定性差，在水溶液中，在胃肠道和在血液中易被酯酶水解，失去活性。所以临床应用的胆碱受体激动剂是依据乙酰胆碱化学结构，研究构效关系，设计开发的合成药物。一、乙酰胆碱的结构修饰季胺盐乙酰氧基乙撑基桥季胺盐：与内在活性和与受体的亲和力有关

三乙基：则呈现抗胆碱作用亚乙基桥：“五原子规则”:即在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H－C－C－O－C－C－N），才能获得最大拟胆碱活性乙酰氧基：易于水解----若增加位阻，水解减慢,活性增加，氯贝胆碱BethanecholChloride氨甲酰基，氨基给电子，羰基碳亲电性较乙酰基降低1、季胺基部分的修饰被、、、取代——活性降低说明：带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。2、乙撑基链部分的修饰：主链长度影响活性，3个原子活性显著降低，4个原子活性也很低，5个原子活性最高。既主链为H-C-C-O-C-C-N时M样作用最好。H-C-C-O-C-C-N中有取代时，若甲基取代在α位H-C-C-O-C-C-N

CH3整体活性下降，但N样作用大于M样作用.H-C-C-O-C-C-N若甲基取代在β位，则M样作用等同

CH3ACh，但N样作用大大减弱，选择性为M受体激动剂如：氯醋甲胆碱，（S)-(+)-isomer对胆碱受体的亲和力比（R)-(-)-isomer大240倍。

氯化2-[(氨基甲酰）氧基〕-N,N,N-三甲基-1-丙胺性质：1.S（+）＞R（-）氯贝胆碱

（BethanecholChloride）2.合成3.对胃肠道和膀胱平滑肌选择性较高（M3），对心血管系统的作用几乎无影响性状:无色或白色吸湿性结晶或白色结晶性粉末,有轻微氨样气味极易溶于水（1：1），易溶于乙醇（1：10），几乎不溶于氯仿和乙醚。化学稳定性:0.5%水溶液pH为5.5-6.5。其水溶液于120℃。代谢：不易被乙酰胆碱酯酶水解，口服有效，但胃肠道中吸收慢。临床应用：术后腹气胀、尿潴留，其他原因导致的胃肠道和膀胱功能异常。毛果芸香碱(pilocarpine)Pilocarpine芸香科植物毛果芸香(pilocarpusjaborandi)叶子中分离出的生物碱。别名：匹鲁卡品化学名:(3S-cis)-3-乙基-二氢-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基）-2-（3H)-呋喃酮体内的活性形式：季铵阳离子。二、选择性作用于M受体亚型的激动剂M受体有5种亚型，分布于不同的组织中，药理活性有差异，其选择性激动剂临床治疗作用不同。是目前胆碱能受体激动剂的研究方向。开发治疗AD症；开发治疗其他认知障碍疾病药物。M1受体激动作用，M2、M4受体拮抗作用M受体亚型的选择性激动剂槟榔碱Arecoline第二节乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI)能抑制AChE，使乙酰胆碱在突触处的浓度增高、增强,并延长乙酰胆碱的作用，是一类间接的拟胆碱药。乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱的水解:

Glu327,His440,Ser200构成催化三连体,催化底物ACh的水解。

His440的咪唑环上H质子与ACh的羰基氧形成氢键；

Ser200的-OH进攻ACh的羰基碳，形成过渡态，不稳定，分解为胆碱和乙酰化酶，乙酰化酶迅速水解，重新生成AChE和乙酸二、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂毒扁豆碱（Physostigmine）,别名依色林最早发现并用于临床的可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，从西非出产的豆科植物Physostigmaveneosum的种子毒扁豆中提取的生物碱。化学结构属氨基甲酸芳酯类,不具季铵阳离子，脂溶性好。Physostigmine的性质不稳定：

临床用于治疗青光眼，近年来也用于治疗抗胆碱药阿托品及三环类抗抑郁药过量中毒的解救。依色林红

溴新斯的明溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵性质：1肠道破坏，口服剂量远大于注射剂量NeostigmineBromide释放速度慢，延长并增强乙酰胆碱的作用乙酰胆碱酯酶

2.酯：碱水解再碱性溶液中不稳定,其NaOH水溶液加热水解生成间二甲氨基酚钠盐,加入重氮苯磺酸试液生成红色的偶氮化合物.NeostigmineBromide的合成用途：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂1.口服，用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等

2.副作用可用于阿托品对抗氢溴酸加兰他敏1、胆碱酯酶抑制剂，脂溶性强。2、治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受3、临床上可用于治疗脊髓灰质炎后遗症，肌肉萎缩及重症肌无力等，也可用于儿童脑型麻痹，老年痴呆症石蒜科植物石蒜中提取的生物碱石杉碱甲可逆性胆碱酯酶抑制剂重症肌无力，改善脑功能，对脑血管硬化、血管性或早老性记忆障碍。自中草药千层塔中分离多萘培齐乙酰胆碱酯酶抑制剂，早老性痴呆症三、不可逆性AChEI有机磷酸酯类衍生物老化老化治疗青光眼：异氟林:isoflurphate，依可碘酯echothiophateiodide杀虫剂：硫磷parathion，以及脱硫生成的对硝苯磷脂paraoxone化学战剂：沙林sarin、塔朋tabun、索曼soman++Pralidoximeiodide碘解磷定Pralidoximechloride氯解磷定四、乙酰胆碱酯酶复活剂乙酰胆碱的结构？季胺盐乙酰氧基乙撑基桥亚乙基桥：结构中可分几部分，各部分对活性的贡献怎样？带正电的季铵氮是必须的，且氮上取代基以甲基活性最好。若为乙基则呈现抗胆碱活性。主链长度影响活性，5个原子活性最高。既主链为H-C-C-O-C-C-N时M样作用最好。应符合5原子原则，即若为甲酰、丙酰、丁酰则活性下降。若为芳香酸或更大基团的酸取代时，转变为抗胆碱活性。可用不易水解的基团如氨甲酰取代乙酰氧基，不易水解。1.M胆碱受体阻断剂：

莨菪生物碱：阿托品，山莨宕碱，东莨菪碱，

丁溴东莨菪碱

合成类：溴丙胺太林2.N1胆碱受体阻断剂：美卡拉明，六甲溴铵3.N2胆碱受体阻断剂 中枢：氯唑沙宗

外周：第三节抗胆碱药去极化型：氯化琥珀胆碱非去极化型：苯磺酸阿曲库铵，泮库溴铵临床治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛（神经节阻断剂）；降低血压，用于治疗重症高血压

（神经肌肉阻断剂）；骨骼肌松弛，用于麻醉辅助药一、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂阿托品(atropine):自茄科植物颠茄(AtropabelladonnaL)及曼陀罗(DaturaStramoniumL)中分离;东莨菪碱(scopolamine):自茄科植物莨菪(HyosyamnsnigerL)中分离;山莨菪碱(anisodamine):樟柳碱(anisodine)：自我国的青海、四川、西藏等地的茄科植物唐古特山莨菪(AnisodustanguticusPascher)中分离。结构特点：归属酯类，分为2部分

1）托烷部分，也称莨菪烷，3-位有α羟基，称托品，也称莨菪醇，它的稳定构象：椅式稍稳定于船式，但均稳定；2）托品酸，也称莨菪酸，即α羟甲基苯乙酸，天然的为S-构型托品莨菪醇托品酸莨菪酸莨菪烷托烷硫酸阿托品1、莨菪醇（托品）: 有3个手性中心C1、C3、C5，内消旋不产生旋光性2、莨菪酸(α－羟甲基苯乙酸)：Vitali反应，专属反应 一个手性中心，S(-)毒性和活性都大，临床用(+)，旋光度不得超过0.4123456*紫堇色-暗红色—颜色消失***硫酸阿托品3.叔胺，碱性较强，pKa为9.8，水溶液可使酚酞呈红色4.酯键：pH3.5-4.0稳定，碱性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸注射液注意调pH加1％氯化钠作为稳定剂采用硬质中性玻璃注意灭菌温度5.用途：对于M1和M2受体均有作用，用作解痉，散瞳和有机磷中毒的解救等。毒性大。123456****氢溴酸东莨菪碱天然品654-1，具左旋性；合成品654-2，外消旋体特点：兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮质用途：镇静药，全麻前给药，晕动病，震颤麻痹，狂躁型精神病，有机磷中毒及感染性休克。环氧基：脂溶性极性中枢作用强于阿托品特点：山莨宕醇（不对称）药用（-），但（+）也可氢溴酸山莨菪碱6-羟基：极性大，难以透过血脑屏障，中枢作用弱口服吸收差，注射尿排迅速用途：感染性中毒休克，血管性疾病，各种神经痛及平滑肌痉挛等。丁溴东莨菪碱（1S,3S,5R,6R,7S,8S）-6,7-环氧-8-丁基-3（S）-环氧托烷基托哌溴化物1.在水中和氯仿中易溶，在乙醇中略溶2.显莨菪酸的特征反应3.为东莨菪碱的季铵化物，中枢作用较弱，为外周抗胆碱药，用于胃肠道痉挛等。4.口服不吸收，肌注或静注给药。二、合成的M胆碱受体拮抗剂茄科生物碱的药理作用广泛，有口干、视力模糊、心悸的不良反应。药效基本结构

方框中结构部分与乙酰胆碱很相似,均为氨基醇酯1、醇氧原子与氨基氮原子之间间隔3个C,其构象的空间距离与乙酰胆碱的2个碳的距离相当；2、托品的双环结构对维持活性构象意义重大。3、苯环与乙酰胆碱不同。M受体拮抗剂的构效关系氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”1．在M受体上乙酰胆碱结合位点周围是一个疏水区，拮抗剂上相应与此的R1和R2部分的较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。如果环状基团太大，R1和R2为萘基时无活性，可能是立体位阻妨碍了与受体结合。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环2．R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使之与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱作用强，所以大多数M受体拮抗剂的R3为OH3.X是酯键-COO-，但是酯键并不是抗胆碱活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。4．大多数强效抗胆碱药物中，氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。它们本身为N正离子或与酸成盐后形成N正离子，与M受体的负离子部位结合，对形成药物-受体复合物起重要作用。N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或异丙基为好，5．环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。

总之，简单地说，M胆碱受体拮抗剂的分子结构是由一定长度的结构单元（例如酯基等）将一端的正离子基团和另一端的环状基团连接起来，分子中存在羟基利于与受体的结合。发展方向M1受体拮抗剂溴丙胺太林

PropanthelineBromide2.季胺：不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副 作用小3.主要用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗。

1.酯键：水解遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光氨基醇酯类哌仑西平(pirenzepine)替仑西平(telenzepine)选择性作用于胃肠道M1受体,能减少胃酸分泌,临床治疗胃及十二指肠溃疡。奥腾折帕（otenzepad)选择性作用于心脏M2受体，噻托溴铵（tiotropiumbromide)选择性作用于M1受体、M3受体。长效吸入型支气管扩张药。pirenzepine第四节N胆碱受体拮抗剂按作用部位及对胆碱受体选择性分为：1、神经节阻断剂——作用于N1胆碱受体，阻断神经冲动在神经节中的传导，主要呈现降低血压的作用（见心血管系统药物）2、神经肌肉阻断剂——作用于N2胆碱受体，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，使骨骼肌松弛。肌松药包括N2受体拮抗剂，还有中枢性肌肉松弛药——阻滞中枢内中间神经元的冲动传递，使骨骼肌松弛。如氯唑沙宗（chlorzoxazone)：该类药物主要用于治疗骨骼肌疾病和肌肉肌肉疼痛。

这里重点介绍神经肌肉阻断剂。

神经肌肉阻断剂按作用机理分类：1、非去极化型——竞争性肌松药（本身无内在活性，和N2受体结合阻断Ach与N2受体结合和去极化作用，使骨