药剂学课件完整

第一章绪论

第一节药剂学的概念及重要性

一﹑药剂学概念药物剂型（dosageform）:适合于临床应用的最佳给药形式。制剂的含义：1.以剂型制成的具体药品；2.制剂的研制过程。药剂学:是研究药物制剂、剂型的科学，包括：基本理论（缓控释、透皮理论等）生产技术（处方设计、制备工艺等）质量控制（“制备”与“检测”的关系）合理使用（剂型和制剂的选择等）因此，药剂学知识贯穿整个药品研发、生产、销售、监控、使用等领域→药学的主干课程当前1页，总共409页。二．药剂学在药物研究中的地位药物的体内过程：

吸收分布（与靶部位结合）代谢消除改善药物疗效:对药物自身进行结构改造（药化）选择合理的剂型、给药途径，增添辅助分子和载体材料（药剂）如何使药物更好地发挥疗效，就是药剂学研究的内容。

当前2页，总共409页。综合和应用，是药剂学最重要的外在特征。

药学基础研究药物学药剂学临床医学工业化大生产

当前3页，总共409页。第二节药物剂型与DDS药物剂型系指将药物加工制成适合于患者需要的给药形式，简称剂型。

一剂型的分类1按形态分类：液体剂型，半固体剂型，固体剂型，气体剂型2按分散系统分类：溶液型，胶体溶液型，乳剂型，混悬型，气体分散型，微粒分散型，固体分散型当前4页，总共409页。3按给药途径分类：经胃肠道给药剂型：溶液剂，乳剂，混悬剂，散剂，颗粒剂，胶囊剂，片剂等。非经胃肠道给药剂型：注射给药：静脉注射，肌内注射，皮下注射，皮内注射，穴位注射等。呼吸道给药：喷雾剂，气雾剂，粉雾剂皮肤给药：洗剂，搽剂，软膏剂，贴剂等。粘膜给药：滴眼剂，滴鼻剂，含漱剂，眼用软膏，舌下片剂等。腔道给药：如软膏剂，栓剂，气雾剂等，用于直肠，尿道，耳道，鼻腔等。当前5页，总共409页。二剂型的重要性1剂型可改变药物作用的性质2剂型能调节药物作用速度3改变剂型可降低毒副作用4某些剂型有靶向作用5剂型可直接影响药效当前6页，总共409页。三药物传递系统（DDS）

剂型发展的初期只是为了适应给药途径而设计的形态，随着新剂型新技术的发展，人们对药物制剂的理解和认识有了质的飞跃，药物制剂不再仅仅是一个具有一定剂型的药物“配方”(Formulation)，而是一个输送和传递药物的“装置”(Device)。当前7页，总共409页。药物传递系统（drugdeliverysystem,DDS）的概念出现在70年代初，80年代开始成为制剂研究的热门话题。DDS的研究目的是以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。当前8页，总共409页。第三节药剂学的分支学科一工业药剂学（Industrialpharmaceutics）是研究制剂工业生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量控制的科学，是药剂学的核心学科。二物理药剂学（Physicalpharmaceutics）是应用物理化学的基本原理和手段研究药学有关剂型性质的科学，是药剂学体系的理论基础。三药用高分子材料学（Polymersinpharmaceutics）主要介绍各种药用的高分子材料。四生物药剂学（Biopharmaceutics）是研究药物在体内的吸收，分布，代谢与的机制及其过程，阐明药物，剂型，生物因素与药效之间关系的科学。于60年代迅速发展成一门独立学科，是药剂学的重要基础学科。当前9页，总共409页。五药物动力学（Pharmacokinetics）是采用数学的方法研究药物体内过程动态规律的一门学科。自70年代发展为一门独立学科后发展十分迅速，对指导制剂设计，剂型改革，安全合理用药等提供了量化控制指标。六临床药学（临床药剂学）（Clitnicalpharmaceutics）是以患者为对象研究安全，有效合理用药的科学。其出现使药剂工作者直接参与对患者的治疗活动，符合医药结合的时代要求。国外大医院普遍开展临床药学，使“医护”为主的医疗方式转变为“医药护”共同进行治疗的方式。七医药情报学（druginformatics）收集和评价庞大的与医药品相关的情报，以各种情报为依据探究药物治疗的依据，谋求医药品的最适宜治疗方案。当前10页，总共409页。第四节药剂学的研究内容及进展世界药剂学的研究进展：20世纪50年代物理药剂学时代（体外论证）20世纪60-70年代生物药剂学时代（体内评价）20世纪80年代临床药学时代（临床质量评定）20世纪90年代-21世纪DDS时代（系统工程制品）“三小”（剂量、毒、副作用）“三效”（速效、高效、长效）“三定”（定量、定时、定位）当前11页，总共409页。二药剂学的研究内容：1﹑药剂学基本理论研究如动力学，流变学，分散体系理论，高分子化学，界面化学等。2﹑新剂型及新制剂的开发研究2.1常规药物剂型及制剂2.2药物传递系统药物传递系统是现代科学技术进步的结晶，在临床治疗中正在发挥重要作用。缓释及控释系统、靶向给药系统是发展的主流。2.2.1缓释和控制系统当前12页，总共409页。2.2.2靶向给药系统的研究靶向给药系统(TDDS)是本世纪后期医药学领域的一个热门课题，取得了可喜的成果，如脂质体，纳米囊，纳米粒，磁导向制剂，热敏感制剂，PH敏感制剂。3﹑中药制剂的研究4﹑生物技术药物制剂的研究和开发5﹑药用新辅料的研究开发6﹑研究开发制剂的新机械和新设备7﹑医药新技术的研究开发当前13页，总共409页。第五节药典与药品标准简介（自学）一药典1概述药典（Parmacopoeia)是一个国家记载药品标准，规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂，出版，并由政府颁布执行，具有法律约束力。药典收载的品种是那些疗效确切，副作用小，质量稳定的常用药品及其制剂，并明确规定了各种剂型的有关标准，检查方法等。一个国家的药典反映了这个国家的药品生产，医疗和科学技术的水平。由于医药科技水平的不断提高，新的药物和制剂不断被开发出来，对药物和制剂的质量要求也更加严格，所以药品的检验方法也在不断更新，因此，各国的药典经常要修订。如中国，美国，日本的药典每五年要修订一次。当前14页，总共409页。2中华人民共和国药典简称《中国药典》1953年颁布了第一部《中国药典》。目前正在实施的是2005年版。分一，二部，一部专门收载中药，二部收载化学药品，抗生素，生物制品及其制剂。3国外药典世界上有40个国家编制了药典，另外还有3种区域药典和WHO装置编制的《国际药典》。如美国药典简称UP，英国药典简称BP，日本药局方简称JP，国际药典简称Ph.Int。当前15页，总共409页。二药品标准药品标准是国家对药品的质量，规格和检验方法所作的技术规定，使保证药品质量，进行药品生产，经营，使用，管理及监督检验的法定依据。药品的国家标准是指《中华人民共和国药典》和国家食品药品监督管理局颁布的药品标准。三处方药与非处方药1处方系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种书面文件。法定处方：国家药品标准收载的处方。具有法律约束力。医师处方：一是对个别病人用药的书面文件。2处方药与非处方药处方药（prescriptiondrug）非处方药(nonprescriptiondrug)：OTC已成为全球通用的非处方药的简称。当前16页，总共409页。[计划学时]2学时[基本内容]1药剂学的概念与任务。2药剂学的分支学科。3药物剂型与DDS。4药剂学的沿革与发展。5药典、GMP、GLP与GCP、处方药与非处方药。[基本要求]1掌握药物剂型的概念、重要性及分类方法。2熟悉药典在药剂中的重要作用，GMP、GLP与GCP在生产与研究中的意义。3了解药剂学的目的、意义、沿革与发展；药剂学的分支学科。当前17页，总共409页。第二章液体制剂第一节概述一、定义液体制剂系指药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。其中：药物：气、液、固分散方法：溶解、

混悬、乳化

当前18页，总共409页。二、特点(1)药物的分散度大，接触面积大，吸收快，能迅速发挥疗效。(2)给药途径广泛，可用于内服，也可用于皮肤、粘膜和腔道给药。(3)便于分取剂量，服用方便。(4)减少某些药物的刺激性。

化学稳定性差，携带、运输、贮存不便

当前19页，总共409页。三．质量要求(1)溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇时可均匀分散。(2)浓度准确、稳定、久贮不变。(3)分散介质最好用水，其次是乙醇、甘油和植物油等。(4)制剂应适口、无刺激性。(5)制剂应具有一定的防腐能力。(6)包装容器大小适宜，便于病人服用。

当前20页，总共409页。三、分类（一）按分散系统分类（二）按给药途径分类当前21页，总共409页。第二节液体制剂的溶剂和附加剂

一、液体制剂常用溶剂：影响药物溶解度的因素：药物的极性与溶剂的极性相似相溶；温度；药物晶型、粒子大小。

（一）极性溶剂1、水：配制水性液体制剂时应使用蒸馏水或精制水，水性液体制剂需加入防腐剂，且不宜久存。2、甘油：可内服或外用，外用有保湿作用，还可用于注射，含30%以上有防腐作用。3、二甲基亚砜（DMSO）：外用，溶解范围广，有“万能溶剂”之称，可促进药物在皮肤和粘膜上的渗透作用，但对皮肤有轻度刺激性。当前22页，总共409页。（二）半极性溶剂1、乙醇：常用溶剂，20%以上有防腐作用，可注射给药。没有特殊说明时，乙醇指95%（V/V）乙醇。2、丙二醇：可作为内服及肌肉注射溶剂。3、PEG：常用PEG300~600，在洗剂中，具有一定保湿作用。包括液态、半固态、固态。液态用于注射剂，液体制剂中用于增粘、增稠、助悬。当前23页，总共409页。（三）非极性溶剂1、脂肪油：常用的非极性溶剂，如麻油、豆油、花生油、橄榄油、棉籽油等植物油。能溶解油溶性药物，多外用，如洗剂、滴鼻剂、搽剂。易酸败，与碱性药物发生皂化反应。2、液体石蜡：可作口服制剂和搽剂的溶剂。3、乙酸乙酯：外用，常用作搽剂的溶剂。当前24页，总共409页。二、液体制剂的常用附加剂（一）增溶剂：难溶性药物分散于水中加入表面活性剂，可增加难溶性药物的溶解度，这种现象称为增溶，加入的表面活性剂称增溶剂，被增溶的物质称为增溶质，每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。常用的增溶剂为聚山梨酯类（聚氧乙烯失水山梨醇酯），聚氧乙烯脂肪酸酯类。当前25页，总共409页。（二）助溶剂：难溶性药物因加入第三种物质形成络合物，复盐或缔合物而使溶解度增加，这第三种物质叫助溶剂。（三）潜溶剂：为了提高难溶生药物的溶解度，常常使用两种或多种混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称潜溶，这种溶剂称潜溶剂。潜溶剂提高药物溶解度的原因：①两种溶剂间发生氢键缔合；②改变了原来溶剂的介电常数。能与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。当前26页，总共409页。（四）防腐剂液体制剂，特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质，严重影响制剂质量。药典对此有相关规定。1、防腐措施：（1）防止污染；（2）液体制剂中添加防腐剂。2、常用的防腐剂(pH值为碱性不宜于细菌和真菌生存)尼泊金类：对羟基苯甲酸酯甲酯乙酯丙酯丁酯溶解度减小，抑菌作用增强。当前27页，总共409页。（2）苯甲酸与苯甲酸钠：酸性溶液中抑菌效果较好。防发酵能力强，与尼泊金联用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。

（3）山梨酸及其盐（K，Ca）：CH3—CH=CH—CH=CH—COOHPH=4时效果较好，与其他抗菌剂联合使用产生协同作用。（4）苯扎溴铵：又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂，本品在酸性和碱性溶液中稳定。（5）醋酸氯已定：又称醋酸洗必泰，广谱杀菌剂。（6）其他：邻苯基苯酚、桉油、桂皮油、薄荷油。当前28页，总共409页。（五）矫味剂1、甜味剂：天然：蔗糖、单糖浆、果汁糖浆、甘油、甘露醇、甜菊苷、山梨醇。合成：糖精钠2、芳香剂：天然香料：植物中提取的芳香性挥发油，如薄荷水、桂皮水。人造香料：苹果香精、香蕉香精。3、胶浆剂：具有粘稠缓和的性质，可干扰味蕾的味觉而能矫味。如阿拉伯胶，羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶。4、泡腾剂：有机酸与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量CO2。当前29页，总共409页。（六）着色剂1、天然色素：植物性和矿物性色素，可做食品和内服制剂的着色剂。2、合成色素：价格低廉，大多数毒性比较大。（七）其他附加剂在液体制剂中为了增加稳定性，有时需要加入抗氧剂、PH调节剂、金属离子络合剂等。当前30页，总共409页。第三节低分子溶液剂

低分子溶液剂：系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。1、溶液剂：系指药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。如复方碘溶液。2、糖浆剂：系指含药物或芳香物质的口服浓蔗糖水溶液。糖浆剂中的药物可以是化学药物也可以是药材提取物。分类：（1）单糖浆：为蔗糖的近饱和水溶液，浓度为85%（g/ml）不含任何药物，

当前31页，总共409页。除可供制备药用糖浆的原料外，还可作为矫味剂和助悬剂。（2）矫味糖浆：为含芳香性物质或果汁的浓蔗糖水溶液，主要用作液体制剂的矫味剂。（3）药物糖浆：为含药物的浓蔗糖水溶液，具有一定治疗作用，含糖量65%以上3、芳香水剂：芳香挥发性药物（多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。多数易分解、变质甚至霉变，不宜大量配制和久贮。浓芳香水剂：用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液。当前32页，总共409页。4、甘油剂：系指药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。主要用于口腔、耳鼻喉科疾病。5、酒剂：又名药酒，系用白酒浸提药材而制得的澄明液体制剂。6、酊剂：药物用不同浓度的乙醇浸出（或溶解）而制成的澄明液体制剂。多供内服，少数供外用。7、醑剂：挥发性药物的浓乙醇溶液，可内服或外用。当前33页，总共409页。第四节溶胶剂溶胶剂（sols）：系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态液体分散体系。溶胶剂中分散的微细粒子（胶粒）大小在1~100nm之间，胶粒是多分子聚集体，有极大的分散度，但水化作用很弱，它们之间存在着物理界面，属热力学不稳定系统。当前34页，总共409页。溶胶双电层结构的意义：1、ξ—电势↑，胶粒电荷之间斥力↑，溶胶愈稳定。2、双电层中的离了有水化作用，所以在胶粒周围形成弱的水化膜，水化膜的存在使胶粒不易合并，增加溶胶的聚结稳定性。3、加入电解质，扩散层被压缩变薄，把更多的反离子挤进滑动面内，使ξ—电势↓，降至25mv以下时，溶胶产生聚结不稳定性。4、向溶胶剂中加入亲水性高分子溶液，使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性，这种胶体称保护胶体。许多高分子化合物的一端吸附在同一个分散相粒子上，或是许多个高分子线团环绕在胶体粒子周围，形成水化外壳，将分散相粒子完全包围起来，对溶胶起到保护作用。当前35页，总共409页。第六节混悬剂

一、概述1、概念：系指将难溶性固体药物以微粒状态（0.5-10μm，有的达50μmμm以上）分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。分散介质可以为水、植物油。

2、制备混悬剂的条件①在给定体积液体中不能全溶；②两种溶液混合时溶解度降低而析出固体药物时；③使药物产生缓释作用。但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。当前36页，总共409页。3、质量要求化学性质稳定；混悬剂中微粒大小合乎要求；粒子的沉降速度应很慢，沉降后不应有结块现象；轻摇后应迅速重新分散；粘度适宜；外用混悬剂应容易涂布。当前37页，总共409页。二、混悬剂的物理稳定性混悬剂主要存在物理稳定性问题，混悬剂中药物微粒分散度大，微粒与分散介质之间存在着物理界面，使混悬微粒具有较高的表面自由能，混悬剂处于不稳定状态。（一）混悬粒子的沉降速度服从Stokes定律（斯托克斯沉降定律）：V=2r2（ρ1-ρ2）g/9η其中：v—沉降速度r—微粒半径ρ1、ρ2—分别的微粒和介质的密度η—分散介质的粘度当前38页，总共409页。由公式可见，为增加混悬剂的动力稳定性，可以：1、减小微粒半径：药物粉碎越细越好；2、增加分散介质粘度：加入高分子助悬剂，还可使（ρ1-ρ2）↓且可使微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。（二）微粒荷电与水化微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之有水化膜存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。当前39页，总共409页。（三）絮凝与反絮凝若使微粒的表面自由能降低，只有降低微粒的总表面积，即微粒间要有一定的聚集。1、絮凝：向混悬剂中加入适当的电解质，使ξ–电势降低到一定程度（20-25mv）后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态，这个过程称絮凝，加入的电解质称为絮凝剂。2、反絮凝：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态，这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。3、常用的絮凝剂与反絮凝剂：枸椽酸盐、枸椽酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等，多用钠盐。同一种电解质因用量不同，在混悬剂中可以做絮凝剂或反絮凝剂。当前40页，总共409页。4、DLVO理论微粒之间相互作用的总位能：VT=VA+VR其中：VT—总位能VA—吸引位能VR—电排斥位能（四）结晶增长与转型1、结晶增长2、结晶的转型使用亚稳定型药物放置稳定型药物，改变药物微粒的沉降或结块，也改变生物利用度。措施：粒度应尽可能均匀粒度分布范围尽量窄；选用较稳定的亚稳定型或稳定型；尽量避免用研磨法减小粒径。当前41页，总共409页。（五）分散相的浓度和温度浓度↑，稳定性↓；温度：改变药物溶解度和溶解速度、沉降速度﹑絮凝速度。三、混悬剂的稳定剂为了增加混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入能使混悬剂稳定的附加剂称为稳定剂。（一）助悬剂：系指能增加分散介质的粘度、降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。1、作用：①增加分散介质的粘度，稳定性↓；②增加了粒子亲水性，防止结晶转型。当前42页，总共409页。2、分类：①低分子助悬剂：甘油（外用）、糖浆剂（内服）②高分子助悬剂：天然高分子助悬剂：树胶类（阿拉伯胶、西黄蓍胶），植物多糖类（海藻酸钠、琼脂）。合成、半合成高分子助悬剂：纤维素类（MC、CMC·Na、HPC、HPMC）卡波普、PVP、葡聚糖、丙烯酸钠。硅酸盐类：硅皂土（外用）、硅酸铝、硅酸镁铝（内服﹑外用）。容易水化，吸水膨胀形成高粘度的凝胶。触变胶：凝胶溶胶，2%硬脂酸铝溶于植物油中可形成典型的触变胶。当前43页，总共409页。（二）润湿剂：系指能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。1常用HLB值7-11之间的表面活性剂，降低接触角和表面张力。如聚山梨酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类（R·O·(CH2OCH2)nH）、聚氧乙烯蓖麻油类（20个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成）、磷脂类（鱼磷脂、卵磷脂）、泊洛沙姆（HO(C2H4O)a－(C3H6O)b－(C2H4O)aH）等。2溶剂类：乙醇、甘油（三）絮凝剂与反絮凝剂当前44页，总共409页。四﹑混悬剂的制备1分散法常用设备:乳钵,乳匀机,胶体磨等

亲水性药物：干研加液研磨加入剩余液体质硬或贵重药物：水飞法疏水性药物：与润湿剂研磨加液研磨加入剩余液体当前45页，总共409页。举例:复方硫磺洗剂(compoundsulphurlotion)

【处方】沉降硫磺30g(主药一)

硫酸锌30g(主药二)

樟脑醑250ml(主药三)

甘油100ml(润湿剂)

羧甲基纤维素钠5g(助悬剂)

蒸馏水(aquar)适量加至1000ml(溶剂)

【制法】取沉降硫磺置乳钵中,加入甘油研磨成细腻糊状;硫酸锌溶于200ml水中;另将羧甲基纤维素钠溶于200ml蒸馏水中,在不断搅拌下缓缓加入乳钵内研匀,移入量器中,慢慢加入硫酸锌溶液,搅匀,在搅拌下以细流加入樟脑醑,加蒸馏水至全量,搅匀,即得.

【作用与用途】防腐药及收敛药,抑制皮脂溢出,杀菌,收敛.用于治疗痤疮,酒渣鼻,皮脂溢出过多,疥疮等.【注释】①沉降硫磺为强疏水性质轻药物,甘油为润湿剂,使硫磺能在水中均匀分散.

②羧甲基纤维素钠为助悬剂,增加混悬剂稳定性.

③樟脑醑系10%樟脑乙醇液,加入时应急剧搅拌,以免樟脑因溶剂改变而析出大颗粒.

当前46页，总共409页。2凝聚法物理凝聚法微粒结晶法：药物的热过饱和溶液在搅拌下加入另一种冷溶剂中，使之快速结晶，得到沉淀物。药物+适当溶剂→热饱和溶液→另一种泠溶剂→析晶沉降物→混悬于分散介质中→即得;可得到10μm以下的微粒占80~90%的混悬液.举例:醋酸可的松滴眼剂

醋酸可的松+氯仿→汽油→析晶沉降物→滤过,真空干燥→混悬于水中→即得.化学凝聚法：两种或两种以上的化合物反应生成难溶性药物。举例:磺胺噻唑+硝酸银=磺胺噻唑银的凝胶状沉淀

当前47页，总共409页。五、混悬剂的质量评定（一）微粒大小的测定（微粒大小关系到质量、稳定性、药效、生物利用度）：显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法。（二）沉降体积比的测定沉降体积比：沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积之比。F=V/VO=H/HOV、Vo—沉降物，混悬剂的容积H、Ho—沉降面，混悬液的高度。F值越大，混悬剂愈稳定。F值在0~1之间。沉降曲线：以H/Ho为纵坐标，以沉降时间t为横坐标。平和缓慢降低可认为处方设计优良。该方法可用于筛选混悬剂的处方或评价混悬剂中稳定剂的效果.

当前48页，总共409页。（三）絮凝度的测定絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数。β=F/F∞=（V/VO）/（V∞/VO）=V/V∞F—絮凝混悬剂的沉降容积比F∞—去絮凝混悬剂的沉降容积比β值表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。β值愈大，絮凝效果越好。例如：F=0.75F∞=0.15β=5说明絮凝混悬剂沉降容积比是去絮凝混悬剂沉降容积比的5倍。当前49页，总共409页。（四）重新分散试验：优良的混悬剂重新分散性好,能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性.

试验方法:将混悬剂置于带塞的试管或量筒内,静置沉降,然后用人工或机械的方法振摇,使沉降物重新分散.重新分散性好的混悬剂,所需振摇的次数少或振摇时间短.

优良的混悬剂经贮存后再振摇，沉降物应能很快分散。（五）ξ电位测定（用电泳法测定）：＜25mv絮凝状态；50-60mv反絮凝状态。常用的测定仪器有显微电泳仪或ζ电位测定仪.（六）流变学测定旋转粘度计测定混悬液的流动曲线,由流动曲线的形状,确定混悬液的流动类型,以评价混悬液的流变学性质.

当前50页，总共409页。第七节乳剂一、概述1、概念：乳剂（emulsions）系指互不相溶的两相液体相混合，其中一相液体以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀相液体分散体系。乳剂包括：水相、油相、乳化剂。2、分类：普通乳（1-100μm）、亚微乳（0.1-10μm）、纳米乳(微乳、胶团乳小于0.1μm）当前51页，总共409页。3、特点①液滴分散度大，吸收和药效发挥快，有利于提高生物利用度；②油性药物制成乳剂能保证剂量准确，而且使用方便；O/W型乳剂可掩盖药物不良臭味；③外用乳剂能改善对皮肤、粘膜的渗透性，减少刺激且易于洗除；O/W型乳剂广泛用于治疗干燥皮肤和制备润肤剂；④类脂物若不是以乳剂的形式很难静脉给药，静脉注射乳剂应分布快、药效高、有靶向性；⑤此外，不透射线的乳剂可在X光检查用作诊断剂；O/W型乳剂已用来把水溶性抗原物质分散在油中作肌肉缓释注射剂。当前52页，总共409页。4、乳剂的类型①O/W；②W/O；③复合（多重）乳剂W/O/WO/W/O鉴别：常用稀释法或染色法5、应用：口服，外用，注射、软膏剂、栓剂、气雾剂的基质。二、乳化剂乳化剂是乳剂的重要组成部分，在乳剂的形成、稳定性以及药效的发挥等方面起重要作用。（一）乳化剂的作用1、降低油水两相之间的表面张力；2、在分散相周围形成牢固的乳化膜；3、使分散相液滴带电，形成双电层，阻止液滴聚结；4、增加分散相的粘度。当前53页，总共409页。（二）乳化剂的种类1、表面活性剂：这类乳化剂混合使用效果更高。①阴离子型乳化剂：硬脂酸钠（钾、钙）、十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸化篦麻油、油酸钠（钾）；②非离子型乳化剂：司盘类、吐温类、卖泽、苄泽、泊洛沙姆，单（三，聚）甘油脂肪酸酯，聚甘油油酸酯（棕榈酸酯、月桂酸酯）；2、天然乳化剂：使用这类乳化剂需加入防腐剂。阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、杏树胶、卵黄（乳化能力很强）、白及胶等均为O/W型乳剂，多数有较大的粘度，能增加乳剂的稳定性。当前54页，总共409页。3、固体微粒乳化剂：O/W型的有Mg(OH)2、Al(OH)3、SiO2、硅皂土等。W/O型的有Ca(OH)2、Zn(OH)2。4、辅助乳化剂：一般乳化能力很弱或无乳化能力，但能提高乳剂的粘度，并能增强乳化膜的强度，防止乳滴合并。（1）增加水相粘度的辅乳：MC、CMC、NA、HPC、琼脂、果胶。（2）增加油相粘度的辅乳：蜂蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、硬脂醇。亲油性和亲水性的转折点为10，＜10亲油，≥10亲水。当前55页，总共409页。（三）乳化剂的选择1、根据乳剂的类型选择：HLB值3-6：W/O，HLB值8-18：O/W。2、根据乳剂的给药途径选择：口服：无毒的天然乳化剂；外用：无刺激性；注射：磷脂、泊洛沙姆。3、根据乳化剂性能选择4、混合乳化剂的选择HLB值具有加和性：非离子表面活性剂：HLBab=(HLBa×Wa+HLBb×Wb)/(Wa+Wb)Wa、Wb—两种成分各占的质量百分比。

当前56页，总共409页。三、乳剂形成的必要条件（乳剂形成的机理）乳剂的形成的两大基本要素：提供足够的机械能，提供使乳剂稳定的必要条件（加入乳化剂），一般认为乳化剂通过三种机制参与形成乳剂：（一）降低表面张力（有利因素）：热力学稳定作用。（二）形成牢固的乳化膜（重要因素）：对聚结的机械屏障。乳化剂在乳滴周围有规律的定向排列成膜，称为乳化膜，乳化膜可阻止乳滴的合并。乳化膜有三种类型：1、单分子乳化膜：表面活性剂。当前57页，总共409页。2、多分子乳化膜：亲水性高分子化合物可形成具有较高粘弹性和厚度的乳化膜，如阿拉伯胶。3、固体微粒乳化膜：固体微粒乳化剂，如硅皂土。4、复合膜：两种或两种以上不同物质形成的膜，辅助乳化剂不但可调节HLB值，还可形成更紧密的乳化膜，例如：十二烷基硫酸钠+胆固醇→增加乳化膜强度。（三）形成双电层：阻止颗粒接近的电屏障如离子型表面活性剂形成的乳化膜是离子化的，乳化膜本身带电荷，产生了扩散的电层，阻止乳滴合并。当前58页，总共409页。四、确定形成乳剂的类型决定乳剂类型的因素有很多，最主要的是乳化剂的性质和HLB值，其次是形成乳化膜的牢固性、相容积比、温度、制备方法等。1、乳化剂类型例（转型）：花生油+20%油酸+NaOH溶液→O/W型乳剂（白色）CaCl2溶液W/O型乳剂（淡黄）2、相容积比：油、水两相的容积比简称为相比。实际制备乳剂时，分散相浓度一般在10~50%之间，＞50%乳滴之类间的距离很近，易发生碰撞。易合并或转相。当前59页，总共409页。五、乳剂的制备（一）乳剂的制备方法1、手工法：①干胶法②湿胶法③新生皂法：两相混合生成新生皂为乳化剂，搅拌即成。④两相交替加入法：当乳化剂用量较多时可用此法。2、机械法：可以不考虑加料顺序①组织捣碎机：属于高速搅拌乳化装置。②乳匀机：可先用组织捣碎机制备初乳，再用乳匀机乳化。③胶体磨：对要求不高的乳剂可用本法制备。④超声仪：粘度大的乳剂不宜用本法制备。当前60页，总共409页。3、微乳（纳米乳）的制备：很多油，如薄荷油、丁香油、维生素A、D、E等均可制成纳米乳。乳化剂主要是表面活性剂HLB在15~18的范围内，用量在5~30%，通常选用聚山梨酯60和80。4、复合乳（二级乳）的制备液膜：由溶剂和乳化剂组成内相和外相可由不同的水、油相组成，其中可溶解不同的药物。采用二步乳化法，先制一级乳，再以其为分散相与含乳化剂的水或油乳化制二级乳。（二）乳剂中药物的加入方法若药物溶于油相，可先交其溶于油相再制成乳剂；若药物溶于水相，可先交其溶于水相再制成乳剂；若不溶于油、水相时，可用亲和性大的液相研磨药物，再将其制成乳剂；也可将药物用少量乳剂研磨至细再与乳剂混合均匀。当前61页，总共409页。六、乳剂的稳定性（一）分层（乳析）：分散相与连续相的密度差造成的，乳滴上浮或下沉的速度符合stokes公式：即减小密度差，增加分散介质粘度都可减小分层速度；此外，分层速度通常与分散相的相容积成反比。分层的乳剂经振摇后仍能恢复均匀的乳剂。＜25%很快分层，达50%明显减小分层速度。（二）絮凝：乳剂中分散相的乳滴发生可逆的聚集现象称为絮凝。絮凝状态仍保持乳滴及其乳化膜的完整性，发生絮凝的条件是：乳滴的电荷减少时，使§电位降低，乳滴产生聚集而絮凝。絮凝作用限制了乳滴的移动并产生网状结构，可使乳剂处于高粘度状态，有利于乳剂稳定。但絮凝状态进一步变化会引起乳滴合并。当前62页，总共409页。（三）转相：乳剂由于某些条件的变化而改变乳剂的类型称为转相。加入相反类型的乳化剂可使乳剂转相。（四）合并与破裂：乳化膜破坏导致乳滴变大，称为合并；合并进一步发展使乳剂分为油、水两相称为破裂。为了保证乳剂的稳定性，乳滴应尽量小而均匀。乳剂受外界因素及微生物影响，使油相或乳化剂变质；引起乳剂破坏或酸败，故乳剂中常须加入抗氧剂和防腐剂。当前63页，总共409页。第三章灭菌制剂与无菌制剂

当前64页，总共409页。第一节概述灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。

基本概念：

1、灭菌和灭菌法（杀菌剂）

2、无菌和无菌操作法

3、防腐和消毒（防腐剂或抑菌剂、消毒剂）当前65页，总共409页。一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类

1、《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：①规定无菌制剂：灭菌制剂，无菌制剂（根据药物制剂除去活微生物的制备工艺来分类）②非规定无菌制剂（限菌制剂）2、种类①注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针。②眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂。③植入型制剂：植入片。④创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂；手术用制剂（止血海绵剂、骨蜡）。当前66页，总共409页。二、灭菌与无菌技术

药剂学中灭菌法可分为三大类灭菌法：①物理灭菌法：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、过滤灭菌法②化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂灭菌法③无菌操作法当前67页，总共409页。（一）物理灭菌技术

1、干热灭菌法干热空气灭菌法：在高温干热空气中灭菌。灭菌机理是氧化作用。适用于耐高温的玻璃、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品等。粉针剂用无菌瓶的干燥就采用此法。不适于橡胶、塑料及大部分药品。穿透力弱、灭菌温度较高、时间长。通常在电热的干燥箱内进行（干热灭菌釜）。当前68页，总共409页。2、湿热灭菌法：是在饱和水蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。（1）热压灭菌法：用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物。此法灭菌效果很强，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，在制剂生产中是应用最广泛的一种灭菌方法。凡能耐高压蒸汽的药物制剂，玻璃容器，金属容器、瓷器、橡胶塞，膜过滤器均可采用此法。当前69页，总共409页。蒸汽一般呈三种情况存在：饱和蒸汽：即蒸汽的温度与水的沸点相当。当蒸汽压力达到平衡时，此时蒸汽中不含有微细的水滴。饱和蒸汽热含量较高，热的穿透力也较大，因此灭菌效力高。湿饱和蒸汽：即饱和蒸汽带有水分，常由于蒸汽输送管路中热量损耗所致，因此在蒸汽中混悬着无数细水滴，此种蒸汽热含量较低，穿透力较差，灭菌效果较低。过热蒸汽：当在热压灭菌器中水量不足时，液态水完全蒸发后，再继续加热即产生过热蒸汽。这种蒸汽与干热状态相似，在压力不变温度继续上升的情况下，温度虽可高于饱和蒸汽，但穿透力差，灭菌效力不及饱和蒸汽。当前70页，总共409页。热压灭菌器：卧式热压灭菌柜双扉式程控灭菌检漏箱具有空气平衡装置的灭菌柜热压灭菌器操作注意事项：①必须使用饱和蒸汽（湿饱和蒸汽，过热蒸汽均不合格）当前71页，总共409页。②必须将灭菌器内的空气排除，（若有空气，则总压为蒸汽与空气二者的总压，并非纯蒸汽压，温度达不到规定值）。③灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时算起（国内已采用灭菌温度和时间自动控制、自动记录的装置）④灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到0，才能放出锅内蒸汽，使锅内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌锅，待10~15mm再全部打开。当前72页，总共409页。（2）流通蒸汽灭菌法：是在常压下100℃流通蒸汽加热杀死微生物的方法。通常灭菌时间为30~60min，本法不能保证杀死所有的芽孢，系非可靠的灭菌法，可适用于消毒及不耐高热的制剂的灭菌。（3）煮沸灭菌法：已不太用，本法灭菌效果差。（4）低温间歇灭菌法：60-80℃加热一小时，杀死细菌繁殖体；室温或37℃放置24小时，第二次加热，如此三次或以上。适用于必须用加热灭菌，又不耐100℃高温的制剂或药品。须加适量抑菌剂。已不太用，灭菌效率差。当前73页，总共409页。3、射线灭菌法（1）辐射灭菌法：以放射性同位素60Co放射的γ射线杀菌的方法。特点是不升高灭菌产品温度，穿透力强，适合于不耐热的药物的灭菌。设备费用高，同时要注意安全防护。（2）紫外线灭菌法：用紫外线照射杀灭微生物的方法。适用于照射物表面之灭菌、无菌室的空气及蒸馏水的灭菌，不适用于药液，固体物质深部灭菌。（3）微波灭菌法：用微波照时而产生的热杀灭微生物的方法。适用于水性注射液和固体物料的灭菌。国内开发有微波灭菌机。能穿透到介质深部，使介质表里一致的加热，低温，高效。当前74页，总共409页。

4、过滤灭菌法：用过滤的方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌的方法。为保证药液顺利通过滤器，药液需预滤。常用的除菌滤器有微孔薄膜滤器，一般选用孔径0.22或0.3μm；测定孔径的方法：过滤混有0.7μm大小的灵菌混悬液，滤液进行培养实验，观察有无灵菌生长孔径小于2μm的G6垂熔玻璃滤器；孔径小于1.3μm的白陶土滤棒。此法非常有前途但不太可靠，必须对成品进行无菌检查。滤器及接受器须经121℃灭菌或环氧乙烷气体灭菌，整个过程无菌操作，滤液需加抑菌剂。主要适用于对热不稳定的药物溶液、水、气体等的灭菌。当前75页，总共409页。（二）化学灭菌法：不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。1、气体灭菌法：环氧乙烷（应用于粉末注射剂、不耐加热灭菌的医用器具、设施、设备等）、甲醛蒸汽、丙二醇蒸汽、甘油和过氧乙酸蒸汽（操作室内灭菌）。2、药液灭菌法：苯扎溴铵溶液、酚或煤酚皂溶液、25%乙醇等，常用于其它灭菌法的辅助措施，即手指、无菌设备和其它器具的消毒。当前76页，总共409页。（三）无菌操作法：把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。在药物制剂中，将一些不耐热的药物制成注射剂，眼用溶液、眼用软膏、皮试液等时，往往采用无菌操作法制备。操作须在无菌操作室或无菌操作柜内进行，制备的产品，最后一般不再灭菌。1、无菌操作室的灭菌：气体灭菌法定期灭菌、消毒液擦试，其它用具尽量热压、干热灭菌，每天开启紫外灯。2、无菌操作。当前77页，总共409页。卧式杀菌锅特点：卧式杀菌锅可分为汽杀、水杀两种杀菌方式，根据不同产品进行不同时间的保温，达到完全杀掉细菌的目的，分为手动和半自动方式杀菌。

当前78页，总共409页。双层热水循环式杀菌锅(手动\半自动)当前79页，总共409页。软包装杀菌机当前80页，总共409页。立式微波灭菌机当前81页，总共409页。快速冷却灭菌器当前82页，总共409页。无菌操作台当前83页，总共409页。有机玻璃无菌操作箱生物安全柜当前84页，总共409页。（四）灭菌参数验证灭菌可靠性的参数:1、D值：研究表明，微生物受高温、辐射、化学药品等作用就要被杀灭，其杀灭速度符合一级动力学过程，即：lgNt=lgNo-(k/2.303)t(式1)No—原有微生物数Nt—灭菌t时间后残存的微生物数k—杀灭速度常数lgNt-t作图得一直线，斜率-(k/2.303)=(lgNt-lgNo)/t令D=2.303/k=t/(lgNo-lgNt)(式2)当lgNo-lgNt=1即No/Nt=10时，D=t当前85页，总共409页。即D的物理意义为：在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%时所需要的灭菌时间，单位为分钟.当前86页，总共409页。2、Z值：灭菌温度↑、k↑、D↓,在一定温度范围内（100~138℃）lgD与温度T之间呈直线关系：令Z=(T2-T1)/(lgD1-lgD2)=(T2-T1)/lg(D1/D2)(式3)若lg(D1/D2)=1，则Z=T2-T1故Z值为降低一个lgD值所需升高的温度数。即灭菌时间减少到1/10所需升高的温度。Z值单位为℃。Z值大，细菌对温度不敏感。当前87页，总共409页。例：Z=10℃T1=110℃T2=121℃由Z=(T2-T1)/lg(D1/D2)（式3）得lg(D1/D2)=(T2-T1)/ZD2/D1=10(T1-T2/Z)(式4)D2/D1=10(110-121/10)D2=0.079D1即110℃灭菌1min与120℃灭菌0.079min，其灭菌效果相当。当前88页，总共409页。3、F值F值为在一温度（T）下给定Z值所产生的灭菌效力与在参照温度（To）下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，To温度下所相当的灭菌时间，以min为单位，即整个灭菌过程效果相当于To温度下F时间的灭菌效果。为了比较各种不同灭菌温度的灭菌效果而设计的一个指标。F值常用于干热灭菌。

数学表达式如下：F=∫t010(T-T0/Z)当前89页，总共409页。4、Fo值在湿热灭菌时，参照温度定为121℃，（以嗜热脂肪芽胞杆菌作为微生物指示菌，该菌在121℃时，Z值为10℃），Z值为10℃，则：Fo=∫t010(T-121/10)

或Fo=Δt∑10(T-121/10)

Δt—测量被灭菌物的时间间隔T—每个Δt测量被灭菌的温度当前90页，总共409页。Fo值为一定灭菌温度T，Z为10℃所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min），即把所有温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值，因此称Fo为标准灭菌时间或物理Fo。Fo应用目前仅限于热压灭菌。对灭菌过程的设计及验证灭菌效果极为有用。热电偶（探针置于被灭菌物品内部）温度记录仪（附有Fo显示器）设置Fo值时，应适当增加安全系数，一般增加50%。当前91页，总共409页。5、生物Fo值Fo值是121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间，参考式（2）：D=2.303/k=t/(lgNo-lgNt)Fo=D121×（lgNo—lgNt）No—灭菌前微生物数Nt—灭菌后微生物数一般Nt=10-6即认为灭菌完全当前92页，总共409页。例如：将含有200个嗜热脂肪芽孢杆菌的5%葡萄糖水溶液以121℃热压灭菌时其D值为2.4min,则:Fo=2.4×（lg200—lg10-6）=19.92minFo值也可认为是以相当于121℃热压灭菌时，杀死容器中全部微生物所需要的时间。由于Fo由微生物的D值和微生物的初始数和残存数所决定，所以Fo又称生物Fo，设置Fo值时，应适当增加安全系数。当前93页，总共409页。

三、过滤

过滤：系指将固液混合物强制通过多孔性介质，从而达到固-液分离的操作。过滤器介质：粗滤：滤纸、棉、绸布、尼龙布、绦纶布。精滤：垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜。当前94页，总共409页。常用的过滤器：1、国内主要产品有二种：硅藻土滤棒、多孔素瓷滤棒：对滤液有吸附，难于清洗，且有改变药液PH值的情况。但价廉易得，滤速快，使用于大生产粗滤之用。2、垂熔玻璃滤器：垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球、垂熔玻璃滤棒。垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤前的预滤。特点：化学稳定性强，对药液PH值无影响；滤过时无渣脱落，对药物无吸附作用，易于清洗，可以热压灭菌，但价格昂贵。当前95页，总共409页。砂心抽滤漏斗当前96页，总共409页。砂心滤球当前97页，总共409页。3、微孔滤膜过滤器：微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜滤过介质，在薄膜上分布有大量的穿透性微孔，孔径0.025~14μm。（1）微孔滤膜特点：截留能力强、滤速快、吸附少、滤过精度高、但易于堵塞。（2）种类：①纤维素膜：醋酸纤维素膜；硝酸纤维素膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜。②聚酰胺膜。③聚四氟乙烯膜。④耐溶剂专用微孔膜。⑤聚砜膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯醇膜、聚丙烯膜等。当前98页，总共409页。微孔滤膜过滤器

当前99页，总共409页。尼龙（聚酰胺）微孔滤膜不锈钢微孔滤膜单层过滤机当前100页，总共409页。（4）微孔滤膜在医药方面的应用①滤除水针剂、大输液中污染的少量微粒、提高澄明度，如葡萄糖大输液，右旋糖酐注射液、维生素C注射液、肾上腺注射液，0.8~0.65μm；②用于对热敏感药物的除菌滤过，孔径为0.3或0.22μm，如胰岛素、辅酶A、人体转移因子、血清蛋白；③微孔滤膜针头过滤器用于静脉注射；④用于细菌、癌细胞、寄生虫的检验。当前101页，总共409页。4、板框压滤机：滤过面积大，截流固体多，适于大生产，但清洁麻烦。5、压滤器：使用方便，操作简单，但滤过面积小，滤过效率不太高。当前102页，总共409页。无纺滤布

当前103页，总共409页。活性炭滤芯

当前104页，总共409页。TG钛棒过滤机钛滤芯

是一种以工业高纯钛粉为原料，高温、高真空烧结而成的多孔钛过滤元件。当前105页，总共409页。卧式板框过滤器用途：本机为不锈钢多层板框式压滤机，适用于浓度50%以下粘度较低，含渣量较少的液体作密闭过滤以达到提纯，灭菌、澄清等精滤、半精滤的要求，直接选用微孔滤膜，可不经微孔薄膜过滤器过滤可达到无菌过滤之目的。应用在制药厂针剂药液之过滤，效果甚佳。适用于过滤各种PH值酸碱溶液，本机应用加压密闭过滤，滤液损耗少，过滤质量好，效率高。过滤部分由十层滤板组成，过滤面积大，流通量大；且可根据被滤溶液之不同生产工艺（初滤、半精滤、精滤）要求，更换不同滤膜、及根据用户生产流量之大小可适当减少或增加滤板层数，使之适合生产之需要，因此本机具有一机多用适用范围广之特点。当前106页，总共409页。当前107页，总共409页。立式板框过滤器当前108页，总共409页。不锈钢加温式压滤器用途：适用于化工、食品、饮料、进行粗精过滤，对黏度高的液体进行蒸汽加温，提高过滤效力。当前109页，总共409页。硅藻土过滤器该机已在白酒、果酒、低度酒、黄酒、药酒、葡萄酒和水处理等行业广泛应用。过滤澄清度可达99.8%，操作得法、甚至可滤除大肠杆菌。能滤除1-0.1微米以下的微粒（包括微生物）。当前110页，总共409页。四、冷冻干燥技术1、定义：冷冻干燥技术是把含有大量水分的物料（溶液或混悬液）预先进行降温（-10~40℃），冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直接升华，以水蒸汽形式除去，从而得到干燥产品的一种技术。因为是利用升华达到除水分的目的，所以也可称作升华干燥。当前111页，总共409页。2、原理（P63图3-11）冷冻干燥的原理可用三相图加以说明OA：冰—水平衡曲线OB：冰—水蒸汽平衡曲线OC：水—水蒸汽平衡曲线O：冰、水、汽的平衡点从图中可看出，当压力低于4.597mmHg（610.38Pa）时，不论温度如何变化，水只有以固态或气态存在，液态不存在。根据平衡曲线OC，对于冰，升高温度或降低压力都可打破汽固平衡，使系统朝着冰转变为汽的方向进行。冷冻干燥就是根据这个原理进行的。当前112页，总共409页。处于W点的物料，如果给予合适的条件，物品中的水分可以通过W—X—Y—Z的途径完成干燥过程：即W点的水经过恒压降温过程，将沿WX线移动并在R点结冰，最后到达X；再经恒温减压到达Y；再经恒压升温操作，冰将沿YZ方向移动，在S点开始气化（升华）成水蒸汽，并到达Z处，在SZ这段区间里，气化的水蒸汽将离开物品被减压抽去，使物品本身得到了干燥，这就是冷冻干燥的全部过程。

当前113页，总共409页。3、特点:①适于热敏性药物(抗茵素、疫苗、血液制品、酶、激素、抗癌药物、生化制品)，易氧化物料及易挥发成分的干燥。②干燥产品呈疏松、多孔、海绵状而易溶解，故常用于生物制品，抗生素等呈固体而临用时溶解的注射剂的制备。③缺点是设备投资费用高、生产能力低。当前114页，总共409页。真空冷冻干燥机当前115页，总共409页。五、空气净化技术与滤过技术

（一）概述空气净化是以创造洁净空气为主要目的的空气调节措施。根据生产工艺要求对空调有不同的洁净标准，即工业洁净（除尘）和生物洁净（除尘、除菌）。制药工业需要生物洁净。药品的安全性包括药品本身的安全和异物污染引起的各种不良影响。空气净化主要是针对后者而采取的一种有效措施。（二）洁净室空气净化标准1、含尘浓度的表示方法计数浓度：每升或每立方米空气中所含粉尘个数（个/L或个/m3）。重量浓度：每立方米空气中所含粉尘的毫克量（mg/m3）。当前116页，总共409页。2、洁净室的洁净度标准目前国际上没有统一的空气洁净度标准，各国有自己的等级标准(P56表3-1、3-2)。（三）空气净化技术1、定义：洁净室的空气净化方法多采用空气过滤法。即当含有粉尘的空气通过具有很多细孔的过滤介质时，粉尘被孔壁吸附或截留而与空气分离的方法。2、过滤方式：空气过滤属介质过滤。介质过滤包括：表面过滤（粒子截留在介质表面上）：醋酸纤维素、硝酸纤维素制成的微孔滤膜，用于要求高的无尘、无菌洁净室的末级过滤。当前117页，总共409页。深层过滤（粉尘的过滤过程发生在介质内部）：玻璃纤维、天然纤维、合成纤维、粒状活性炭、发泡性滤材、薄层滤纸。3、空气过滤器：常以单元形式制成，即将滤材装入金属或木质框架内组成一个单元过滤器，再将一个或多个单元过滤器安装到通风管道或空气过滤箱内，组成空气过滤系统。单元滤过器：（1）板式滤过器（2）契式滤过器（3）袋式滤过器（4）折叠式滤过器当前118页，总共409页。空气过滤器按效率分类如下：（1）初效过滤器（预过滤器）：阻力小、风量大,滤除粒径＞5μm的粉尘，一般采用板式。设在上风侧的新风滤过。（2）中效过滤器：主要滤除粒径＞1μm的粉尘，外形结构与初效过滤器相似，主要区别是滤材（契式、袋式）。（3）高效过滤器：滤除粒径＞1μm的尘埃，装在通风系统的末端，主要是折叠式过滤器。当前119页，总共409页。袋式初、中效空气过滤器特点：滤料采用新型复合无纺布或进口微细玻璃纤维及进口合成纤维外加被覆补强成型；外框采用铝合金制作；

当前120页，总共409页。高效空气过滤器特点：高效过滤器具有过滤效率高，阻力低，容量大等特点，广泛应用于局部净化设备和洁净厂房及各种的过滤系统末端过滤。结构：采用超细玻璃纤维滤料，以胶板纸为分隔，新型聚氨酯密封胶密封，外框配以木框、镀锌板框或铝框组合而成。当前121页，总共409页。无隔板高效过滤器无隔板过滤器采用超细玻璃纤维纸作滤料,可与各类外框组合装配,该产品重量轻、体积小、密封可靠、可减轻安装工人劳动强度、减少洁净厂房的夹层空间，降低工程造价。

当前122页，总共409页。（四）洁净室的设计制剂生产区按洁净度可划分为：一般生产区:无洁净度要求控制区：大于10万级

10万级

洁净区（一般无菌工作区）：1万级

无菌区：100级当前123页，总共409页。1、洁净区基本布局2、洁净室人员、物件及内部结构的要求3、空气净化系统设计及要求(P60)①各级过滤器的组合：高效空气净化系统是三级过滤装置、中效空气净化系统是二级过滤装置。②洁净室气流形式：流向的安排直接影响室内洁净度层流（常用于100级洁净区）：垂直层流、水平层流乱流（紊流）：可获得1000~100000级的洁净空气③局部净化：采用洁净操作台、超净工作台、生物安全柜和无菌小室，安装在10000级洁净区内，对输液和注射剂的灌封、滴眼剂和粉针的分装等局部工序具有较好的实用的价值。当前124页，总共409页。第二节注射剂与眼用制剂（一）定义和分类注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。按分散系统分为四类：1、溶液型注射剂（包括水溶液和油溶液）2、混悬型注射剂（水或油的混悬液）3、乳剂型注射剂：4、注射用无菌粉末（粉针）：用于遇水不稳定的药物包括：无菌分装粉末、冻干粉针（冷冻干燥制得，适于热不稳定的药物）当前125页，总共409页。（二）特点优点：1、药效迅速作用可靠；2、适于不宜口服的药物；3、适于不能口服的病人；4、可产生局部定位作用。缺点：1、使用不便且注射疼痛；2、制造过程复杂，要求一定的设备条件，生产费用较大，价格较高。当前126页，总共409页。（三）质量要求1、无菌：注射剂成品中不应含有任何活的微生物。2、无热原：是注射剂的重要质量指标。3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。4、安全性：注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应。5、渗透压：与血浆等渗或接近。6、PH：4~9（血液PH=7.4）7、稳定性：具有必要的物理、化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。8、降压物质：必须符合规定，确保安全。当前127页，总共409页。第三节注射剂的原料、溶剂与附加剂

注射剂处方组成：注射用原料、注射用溶剂、附加剂。一、注射剂的原料各项杂质检查与含量限度必须符合：中国药典、药品质量标准、厂订标准的规定；除医疗急需，不能选用化学试剂；生产前必需作小样试制。当前128页，总共409页。二、注射用水制药用水包括纯化水：原水经蒸馏或离子交换，反渗透法所制得的供药用的水。配制普通制剂的溶剂或试验用水。不得用于注射剂的配制。注射用水：纯化水经蒸馏后得到水（主要为除热原）配制注射剂用的溶剂。又称重蒸馏水。灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水。用于注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。当前129页，总共409页。中国药典2005版注射用水标准：

PH值5.0～7.0

氨＜0.2ppm

硝酸盐＜0.06ppm

细菌内毒素＜0.25EU/ml

重金属＜0.5ppm

※细菌、霉菌和酵母菌总数每100毫升不得超过10个水处理设备有四大类：介质过滤（石英砂、活性炭等）膜滤（聚丙烯膜、醋酸纤维素膜、聚砜纤维素膜等）离子交换（强型、弱型交换树脂）蒸馏当前130页，总共409页。（二）原水处理1、离子交换法离子交换是两种以上离子性物质之间相互交换的过程，是广泛存在的一种自然现象。离子交换树脂是可以再生，反复使用，不溶于一般的酸碱溶液及有机溶剂，具有网状立体结构，含有与离子结合的活性基团且能与溶液中其它离子物质进行交换或吸附的高分子聚合物。由三部分构成：当前131页，总共409页。①具有三维空间立体结构的网状骨架，以“R”表示，如聚苯乙烯。②与网状骨架载体以共价键联结不能移动的活性基团，亦称功能基团，如磺酸基。③与活性基团以离子键结合，电荷与活性基团相反的活性离子（即可交换基团，如H+、OH-），亦称平衡离子。当前132页，总共409页。分类：按活性基团分类有1、强酸性阳离子交换树脂：活性基团-SO3H磺酸基团2、弱酸性阳离子交换树脂：活性基团-COOH羧酸基团3、强碱性阴离子交换树脂：活性基团RN+(CH3)3OH-季铵基团4、弱碱性阴离子交换树脂：活性基团-NH2Cl伯铵基团其中1、3最常用，在pH1~14范围内均能进行离子交换反应。当前133页，总共409页。树脂在使用前，要经过处理，除去杂质。此外，阳树脂出厂为钠型，阴树脂为氯型，要经过转型才能使用：阳树脂用1MHCl浸泡：RSO3—Na+RSO3—H+阴树脂用1MNaOH浸泡：RN+(CH3)3Cl-RN+(CH3)3OH-利用离子交换树脂处理原水的原理是：水溶液中溶解的盐类、矿物质及溶解性气体离子与树脂发生液固两相间的传质与化学反应，带电粒子和树脂间的作用力是静电力，它们的结合是可逆的。当前134页，总共409页。颗粒状的树脂多是装在离子交换柱（用有机玻璃或衬橡胶的钢板制成）内使用。处理原水采用阳床、阴床、混合床（阴、阳离子树脂按2:1的比例混合放置）串联的组合型式，当交换一段时间后出水质量不合格时，则需将树脂再生。一般自来水通过上述离子交换系统，可除去绝大部分阴、阳离子，对于热原和细菌也有一定清除作用。离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用来洗瓶，但不得用来配制注射液，因其在除热原方面还不如蒸馏法可靠。当前135页，总共409页。阴阳离子浮动床当前136页，总共409页。不锈钢离子交换器当前137页，总共409页。阴阳混床系统当前138页，总共409页。2、电渗析法电渗析法是60年代发展起来的新技术。纯化水较离子交换经济，节约酸碱，但制得的水比电阻低，工业用水的滤化除盐主要使用电渗析器。当前139页，总共409页。连续电除盐（EDI，Electrodeionization或CDI，continuouselectrodeionization)技术当前140页，总共409页。3、反渗透法：（1）渗透和反渗透（2）常用醋酸纤维和聚酰胺膜（2）反渗透法制备注射用水的机理：选择性吸附——毛细管流动机理当前141页，总共409页。反渗透装置当前142页，总共409页。反渗透机组当前143页，总共409页。4、超滤法一种膜滤法，超滤膜的膜孔为3-15nm。

当前144页，总共409页。全自动超滤设备当前145页，总共409页。中空纤维超滤器中空纤维膜超滤技术是近年来在国际上获得迅速发展的一项先进技术，它利用液体在压力作用下流过膜表面，通过透析作用，使物质在没有相变的情况下达到分离﹑浓缩﹑提纯﹑淡化﹑精制及高度澄清化。当前146页，总共409页。5、蒸馏法制备注射用水蒸馏水设备主要有两种类型：热压式蒸馏水机和多效式蒸馏水器两种机型均属节能型产品，可自动控制操作，监测水质。该设备具有灭菌，出热原作用。当前147页，总共409页。TS-ZZ型塔式重蒸馏水器当前148页，总共409页。LD型列管式多效蒸馏水机当前149页，总共409页。（二）热原1、热原：注射后能引起人体特殊致热反应的物质，称为热原。热原的组成：微生物产生的一种内毒素。热原分子量为106左右，体积在1-5μm之间2、性质①耐热性②过滤性③水溶性④不挥发性⑤其他：能被强酸，强碱所破坏，也能被强氧化剂所钝化，超声波及某些表面活性剂也能破坏热原。当前150页，总共409页。3、污染热原的途径溶剂、原料、容器、用具、管道和装置、输液器等带入。制备过程中的污染。4、除去方法①高温法：②酸碱法：③吸附法：常用0.05~0.5%的针剂用的活性炭。④凝胶过滤法⑤离子交换法⑥反渗透法（膜孔1~2μm）⑦超滤法（截留分子量范围为50~10×105）⑧其他方法：二次以上湿热灭菌法，微波。当前151页，总共409页。5检测法1、家兔法：目前各国药典法定的方法。国产RY型热原检测试仪（将直肠热电偶固定在家兔直肠内）分辨率高、读数精确、同时可测量16只家兔，能满足一般热原测定的需要。2、鲎试验法：体外热原试验法。灵敏度比家兔法大十倍，特别适用于放射性制剂﹑肿瘤抑制剂等不能用于家兔法的制剂品种。原理：内毒素凝固酶原凝固酶

凝固蛋白凝固蛋白原当前152页，总共409页。检查法：取5支洁净的无热原试管，加入0.1~0.2ml的鲎试剂，其中2支加供试液→供试样品管1支加注射用水→阴性对照管1支加内毒素的注射用水溶液→阳性对照管（检查热原试剂的敏感性）1支加内毒素的供试品溶液→供试的阳性对照管（考察，检品是否对鲎试验有干扰因素）以上5支试管于37℃水浴中培育60min，观察结果。结果判断：将试管缓缓倒转180°，管内凝胶不变形，不从管壁滑脱者为阳性，记录为“+”；凝胶不能保持完整从管壁滑脱者为阴性，记录为“－”。供试品两管均为“－”表明供试品无细菌内毒素。鲎试验法特别适用于某些不能用家兔法进行热原检测的品种，但由于其对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏，故尚不能代替家兔法。当前153页，总共409页。三、非水溶剂药典规定常用的注射用油为麻油、茶油，其他植物油需精制。质量要求应符合药典规定。油性注射剂只能供肌内注射使用。对于不溶或难溶于水或在溶液中不稳定的药物，常用非水溶剂制备注射液，包括：乙醇、甘油、丙二醇、PEG、苯甲酯苄酯、二甲基乙酰胺、甲醛缩甘油等。四、注射剂的附加剂当前154页，总共409页。第四节注射剂的制备一、注射剂车间的设计与生产管理二、注射剂的容器及处理方法三、注射液的配制与滤过四、注射液的灌封五、注射剂的灭菌和检漏当前155页，总共409页。

超声波洗瓶机产品，自动化程度高，适合于1-20ml规格的安瓿、2-100ml西林瓶、模子瓶、口服液瓶等。

当前156页，总共409页。BXSZ1/20-B(A)型安瓿洗烘灌封联动机组

本联动机组由QCA16（12）/1-20型安瓶超声波清洗机、SZA620（420）/38（27）型杀菌干燥机、DGA8（6）/1-20型安瓶灌封机叁台单机及其控制箱所组成，分为清洗、干燥灭菌、灌装封口叁个工作区，每个单机都有其特定的功能，可单机使用，也可联动生产，联动生产时可完成淋水、超声波清洗、冲洗、冲气、预热、烘干灭菌、冷却、灌装、充氮、封口等二十个生产工序，可用于制药厂针剂车间安瓿瓶针剂的生产。当前157页，总共409页。远红外隧道烘箱广泛用于各种安瓿瓶、易拉瓶、西林瓶及其它玻璃容器的干燥灭菌，也可供化工、电子、食品等行业烘烤之用。

当前158页，总共409页。六、注射剂的质量检查（一）澄明度检查：注射液中微粒注入人体后，可堵塞毛细血管形成血栓，形成肉芽肿等危害，此外，微粒还可引起过敏反应、热原样反应。澄明度检查，不但可保证用药安全，而且还可以发现生产中的问题，如白点多系原料或安瓿产生；纤维多因环境污染所致；玻屑往往因圆口、灌封不当所致，目前工厂生产仍为目力检查法。①取供试品，在黑色背景，20W照明荧光灯光源下，用目检视。②国外已应用一种“Autoskan”自动检查机，该机配有电视摄像机，可自动剔除不合格产品。当前159页，总共409页。YB-Ⅱ澄明度检测仪

仪器特点

1采用澄明度专用荧光灯管，光色接近自然光，

2仪器本身自带简易照度计，可随时调整光源照度

3本仪器设计有检测时限装置，便于严格执行标准中时限要求。

当前160页，总共409页。（二）热原检查药典规定：注射剂必须通过热原检查。（三）无菌检查：任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽出一定数量的样品进行无菌试验，以确保制剂的灭菌质量。（四）降压物质检查：以猫为实验动物，生物制品必做此项检查。此外，注射剂的装量检查、鉴别、含量测定、pH值的测定、毒性试验、刺激性试验等按具体品种要求进行检查。当前161页，总共409页。AFJ安瓿注射翻检机

本机符合“GMP”要求，专供安瓿瓶注射液检验之用。整机具有自动进、出瓶，机械手翻动等功能，经放大镜进行目检，剔除漏气、焦尖等不合格品，后经送瓶轮输出，全部动作采用气动工作。减少劳动强度、场地污染，提高监测效果。当前162页，总共409页。第五节输液一、概述输