H2药物效应动力学

第二章药物效应动力学Pharmacodynamics药物效应动力学Pharmacodynemics--研究药物对机体的作用及规律与作用机制药物的基本作用量效关系与构效关系作用机理药物与受体学习目标掌握药物的基本作用受体理论与作用于受体的药物分类熟悉药物的量效关系、药物作用的两重性了解药物的构效关系、药物作用的信号转导第一节药物的基本作用一、药物作用与药理效应基本表现

①兴奋(excitation)②抑制(inhibition)兴奋作用和抑制作用在一定条件下是可以相互转化的。

特异性与选择性特异性(specificity)：与药物的分子结构及理化性质等有关,影响药物的作用选择性(selectivity)：在一定剂量下,只影响某一(些)组织、器官(细胞、受体…)的某一(些)功能,影响药理效应针对性,广谱与窄谱特异性与选择性不一定平行选择性是相对的,受剂量影响阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock(Atropine)特异性与选择性不一定平行治疗效果副反应

毒性反应后遗效应停药反应变态反应特异质反应对因治疗对症治疗治疗作用不良反应ADR对机体不利、不符用药目的药物作用的两重性治疗作用对因治疗(治本)

补充(替代)治疗基因治疗对症治疗(治标)

用药原则：急则治标,缓则治本标本兼治治疗剂量下出现的与治疗目的无关的药理效应药物本身所固有的作用由于药物作用的选择性低，影响多个组织器官可预知，难避免1.副反应

(Sidereaction)不良反应口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药2、毒性反应(toxicreaction)用量过大或用药时间过长引起的严重不良反应急性毒性-损害循环、呼吸、神经系统慢性毒性-损害肝、肾、骨髓、内分泌三致（癌、畸、突变）停药后血药浓度降到阔值以下时所残存的生物效应苯巴比妥催眠次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，持续数月

3.后遗效应（residualeffect）4.停药反应

(Withdrawalreaction)长期应用某些药物，突然停药原有疾病或症状加剧。包括反跳现象和停药症状

长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高

5.变态反应（Allergy）机理

D+PDP（半抗原）（全抗原）药物不同，反应相同免疫反应与药物原有效应无关与剂量无关用药理性拮抗药解救无效致敏源：药物本身、药物代谢物、制剂中的杂质等青霉素“烧焦”一个少女全身皮肤溃烂脱落、整个身体烧得焦黑、面部被烧得惨不忍睹……３月８日，一名深二度烧伤、已奄奄一息的年轻女子被送进青岛市立医院抢救。令医生瞠目结舌的是，１８岁患者的烧伤竟然不是被火烧的，而是服用青霉素后引发的“自燃”，而且，患者的消化道、肾脏等器官也被严重烧伤！经过７天抢救，３月１５日上午，患者的各种生命体征终于得到了控制。为了供弟弟妹妹上学，王雪燕一向很节俭，想着到医院看一下少说也得五六十元，她便来到门口的药店，打算买些药。药店里的人问了问她的情况，建议她买两种药：青霉素V钾片和扑热息痛片。买了药回到宿舍，王雪燕按照说明书，服下了两片青霉素V钾片和1片扑热息痛片。本以为病情很快就能减轻，可是两个小时过去了，没有任何好转。王雪燕心想：“可能是感冒来得太猛了，要加大药量才好得快。”于是，她又吃了两片青霉素V钾片和1片扑热息痛片。就是这6片药，让她经历了一场此生从未有过的极度恐惧。6、特异质反应(idiosyncrasy)少数病人对药物特别敏感（或特别耐受），反应性质与反应强度异常-反应与药物固有药理作用及毒性作用一致-反应严重程度与剂量有关-拮抗药救治有效-与遗传异常有关药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用

第二节药物的量效关系量效关系剂量-效应关系(dose-effectrelationship)：

药理效应的强弱与其剂量大小或浓度高低在一定范围内成比例量效曲线：量反应与质反应量反应的量效曲线（Doseresponsecurve）量反应的量效曲线

-药理效应的强弱为连续性量的变化最小有效剂量(阈剂量)最大效应(效能efficacy)在一定范围内增加药物剂量，效应强度随之增加，所达到的药理效应极限效价强度(potency)作用性质相同的药物之间等效剂量的比较，（与剂量成反比）剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比增加剂量，可产生最大效应达最大效应后增加剂量不再增强效应变异性(variability)最大效应(maximumeffect)药物浓度效应强度效能(maximumefficacy)药物浓度效应强度效价强度（potency）产生最大效应的能力反映药物的内在活性引起等效反应的相对浓度或剂量药物产生同一效应剂量比较强度B>A>C>D,效能A=C=D>B比较质反应的量效曲线

药理效应的强弱随剂量浓度的增减表现为性质的变化纵坐标为动物反应阳性率半数有效量(ED50)引起50%实验对象出现阳性反应时药量半数致死量(LD50)治疗指数a.区段反应率b.累积反应率药物安全性评价治疗指数(therapeuticindex)LD50/ED50安全范围(marginofsafety)ED95～LD5之间的距离治疗指数(TherapeuticIndex)表示药物安全性效应死亡治疗指数第三节药物的作用机制理化反应参与或干扰细胞代谢影响生理物质转运影响酶的活性

影响细胞膜离子通道影响核酸代谢影响免疫机制非特异性作用受体第四节药物与受体存在于细胞膜上、胞浆或胞核中的特殊蛋白质，能识别和传递信息，当与内源性神经递质、激素、自体活性物质或药物等配体(1igand)结合后，通过中介的信息放大系统，产生生理或药理效应。

一、受体概念与特性内源性配体信息放大系统生理、药理学反应功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导Receptor药物受体的特性：①灵敏性②特异性③饱和性④多样性⑤可逆性⑥可调节性二、受体类型(Receptorclasses)(一)离子通道型受体

(二)G蛋白偶联受体(三)酪氨酸激酶受体(四)细胞内受体1.门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-GatedChannels）

配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜受体活化

离子通道开放

膜去极化或超极化2.G-蛋白

(鸟苷酸结合调节蛋白)细胞膜内侧，由、、亚单位组成

Gs：激活ACcAMPGi：抑制ACcAMP肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区3.具酪氨酸激酶活性的受体（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

细胞外段，与配体结合区中间段，穿透细胞膜细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子配体与细胞外段结合

构型改变酪氨酸激酶活化

残基磷酸化

激活细胞内蛋白激酶

DNA、RNA合成加速

蛋白合成加速产生生物学效应4.细胞内受体（IntracellularReceptor）配体

皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.DIntracellularMechanism:SteroidEffectG-蛋白偶联受体配体门控离子通道受体酪氨酸激酶受体catalysisbinding效应器GTPGDPDNA结合结构域细胞内受体三、药物与受体的相互作用的学说受体学说1.占领学说（occupationtheory）2．速率学说(ratetheory)：

药物作用与药物分子和受体结合分离的速率有关。3．二态学说(twomodeltheory)：受体存在活化态和失活态。四、受体与药物的反应动力学受体结合量与效应的关系：

D+RDRE=

受体总量RT=[R]+[LR]，故：

DR D RT KD+D [D][R] DRKD(解离常数)=反应平衡时：受体相对结合量（[DR]/RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）

E DRD Emax RT KD+D ==KD值为EC50时的药物浓度值D=0

效应为0

D>

>

KD

DR/RT=100%,达最大效应

DR/RT=50%

即EC50时，KD=D

与受体结合的能力作用强度

KD反映亲和力大小

KD与亲和力成反比

pD2(=-logKD)与亲和力成正比亲和力

(Affinity)[DR]RTEEmax=100%

0内在活性

(Intrinsicactivity,)激活受体的能力效能

激动药（Agonist）

=100％ 部分激动药(Partialagonist) 0%<<100%拮抗药（Antagonist）

=0％五、作用于受体的药物分类与激动药竞争相同受体，结合是可逆的增加拮抗药剂量，激动药量效曲线平行右移激动药最大效能Emax不变α=01、竞争性拮抗药激动药＋递增剂量的竞争性拮抗药激动药剂量比对数浓度（激动药）最大效应（%）2、非竞争性拮抗药结合是不可逆的增加激动药也不能取消拮抗药的作用激动药量效曲线右移，但不平行激动药Emax下降，量效