半合成头孢菌素的制备课件

第三节半合成头孢菌素的制备

7-氨基头孢酶烷酸(7-ACA)

头孢菌素C（又叫先锋霉素）可由D-alpha-氨基已二酸和7-氨基头孢酶烷酸(7-ACA)缩合而成孢菌素C抑菌效力低，但具有毒性小、与青霉素很少或没有交叉过敏反应、对稀酸和青霉素酶都较稳定等特点。通过其裂解产物7-ACA，可借鉴6-APA半合成青霉素的方法，合成许多抗菌效力较高和抗菌谱更广的头孢菌素类抗生素D-alpha-氨基已二酸一、头孢菌素C的制备

相关讨论从头孢菌素C可以合成7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)，通过7-ACA可以合成一系列新的抗生素，称为头孢菌素类抗生素或半合成头孢菌素。这些半合成头孢菌素既保持头孢菌素C的优点，又能克服原头孢菌素抑菌效力低的弱点，是制药工业中发展较快的一类药品。从头孢菌素C抑菌效力低，有人认为是由于亲水性的D-alpha-氨基己二酰氨基所致，也有人认为与C3位上的乙酰基有关。因此其结构改造一般从两方面进行，一是改造C7位氨基上的取代基；二是改造C3位乙酰氧甲基。实践证明，改造C7位氨基上的取代基和C3位乙酰氧甲基，可以得到多种头孢菌素。二、7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)的制备

7-氨基头孢霉烷酸(7-ACA)为灰白色结晶性粉末，不溶于水及一般有机溶剂。化学结构为1、生产原理以头孢菌素C钠为原料经酯化、氯化、醚化和水解四步反应合成。此法优点是工艺稳定成熟，收率较高，近年来通过不断改进，据报道收率已能超过85%。缺点是反应温度低，需要深度制冷，设备要求高，操作费用高(2)工艺过程①酯化

配料比：头孢菌素C钠:二氯甲烷:三乙胺:二甲苯胺:三甲基氯硅烷=1:10.52:0.5:2.32:2.9(wt)。将头孢菌素C钠和二氯甲烷投入反应釜，加三乙胺和二甲苯胺，然后缓缓加入三甲基氯硅烷，控制温度在35℃左右。加毕，于25~30℃反应1h得酯化液。②氯化，

配料比：头孢菌素C钠:二甲苯胺:五氯化磷=1:1.35:1.3(wt)。将酯化液降温到-35℃，缓缓加入二甲苯胺和五氯化磷，控制温度不超过-25℃，于30℃反应1.5h左右，得氯化液。③醚化，配料比：头孢菌素C钠:正丁醇:二甲苯胺=1:8:0.14(wt)。将氯化液降温到-55℃，缓缓加入-55℃的正丁醇，于-30℃反应1.5h左右，得醚化液。④水解配料比：头孢菌素C钠:甲醇:水=1:4:5(wt)。向醚化液中加入甲醇和水，于-10℃水解5min，加浓氨水调pH3.5~3.6，搅拌30min，静置1h，使结晶完全。离心，用5%甲醇水溶液和2.5%柠檬酸水溶液及丙酮洗涤，真空干燥即得7-ACA。总收率50%。三、头孢孢菌素IV的制备的制备

头孢菌素IV(头孢氨苄，头孢力新)，化学名为为7-(D-alpha-氨基-苯乙酰基)-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸单水合物。化学结构为：

广谱抗生素药物，对多种耐药菌有效，口服吸收良好、血浓度高，作用时间长。对治疗呼吸道、尿道和软组织感染有显著疗效。美国EilLilly公司和英国Glaxo公司及日本盐野义制药和鸟居药品公司于1970年10月销售胶囊剂。白色或微黄色结晶粉末，微臭，味苦，微溶于水，不溶于乙醇、氯仿和乙醚。1.生产原理在乙酸丁酯中加入S-氧化物、磷酸和吡啶。搅拌回流3h，TLC检测无明显S-氧化物存在为反应终点。减压回收部分乙酸丁酯，再浓缩，得浓缩液。冷却，析出黄色结晶。过滤，洗涤，干燥，得熔点为125~127℃的结晶，即为重排物。将重排物及二氯乙烷加入反应釜，搅拌使全溶，冷至-10℃，加入吡啶及五氯化磷，温度不超过-2℃。加毕，于-5℃反应2h，再降温至-15℃，缓缓加入甲醇进行醚化。加毕，于-10℃反应1.5h。然后加水，于室温水解30min，以1mol/L的NaoH中和至pH6.5~7.0。静置，分取有机层，浓缩至一定量，加入对甲苯磺酸(PTS)，得淡黄色结晶。冷却，过滤，洗涤，干燥，得7-ADCA酯PTS盐。收率65~70%(以S-氧化物计)。④水解

配料比：酰化物:甲酸:锌粉:乙腈:氨水:乙醇=1:5:0.5:13:0.15:0.25:2(wt)。将酰化物和甲酸加入反应釜使全溶。加入锌粉，温度不超过50℃，加毕于50℃反应30min。冷至室温，过滤除去锌泥，洗涤，合并滤洗液，浓缩，加水，用氨水调节pH为3~3.5，加入乙腈即有结晶析出，再用乙醇精制一次，即得头孢氨苄。国内尚未有厂家用无水酰化法生产本品。以苯