2022年医学专题-抗心绞痛药2011-05-06

抗心绞痛药

ANTIANGINAL

DRUGS药理(yàolǐ)教研室周玖瑶2011,05,06第一页，共二十七页。心绞痛（ANGINAPECORIS）定义(dìngyì)及分型

心绞痛(angina)是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，是由于冠状动脉供血不足，心肌(xīnjī)急剧的、暂时的缺血与缺氧所引起的临床综合症.临床表现：胸骨后部或左前胸出现阵发性绞痛，闷痛或压榨(yāzhà)性痛感，疼痛可放射至左肩，左上肢及肢端。发作一般持续数分钟，很少超过10~15MIN，休息或用药物治疗后常可缓解。第二页，共二十七页。临床分型参照世界卫生组织的命名和诊断标准意见，可分为劳累性心绞痛：稳定型、初发型(fāxínɡ)、恶化（即不稳定型）自发性心绞痛：卧位型、变异型、中间综合征（急性冠状动脉功能不全）梗死后心绞痛混合性心绞痛：为劳累性和自发性心绞痛混合出现决定心肌耗氧量的主要因素①心室壁张力(ventricularwalltension)②心率（heartrate）③心室收缩力（ventricularcontractility）

第三页，共二十七页。病因(bìngyīn)及病理机制冠脉痉挛冠脉粥样硬化或血栓冠脉狭窄心肌缺血缺氧(quēyǎnɡ)心肌耗氧量增加心室(xīnshì)肌张力增加心肌收缩力增加心率无氧代谢产物乳酸、丙酮酸、组胺、k+等聚积，刺激神经末梢

心绞痛第四页，共二十七页。抗心绞痛药物(yàowù)作用药物作用通过舒张冠状动脉、解除冠状动脉痉挛或促进侧枝循环的形成而增加(zēngjiā)冠状动脉供血减慢心率及降低收缩性等作用而降低心肌对氧的需求第五页，共二十七页。抗心绞痛药物(yàowù)硝酸(xiāosuān)酯类（Nitrates）肾上腺素受体阻断药（

-blockers）钙通道阻滞剂（calciumchannelblockers）第六页，共二十七页。硝酸(xiāosuān)酯类（NITRATES）本类药物均有硝酸多元酯结构，脂溶性高，分子中的-O-NO2是发挥疗效的关键结构。硝酸甘油（Nitroglycerin）硝酸戊四醇酯（pentaerythritoltetranitrate）硝酸异山梨(shānlí)酯（isosorbidedinitrate，消心痛）单硝酸异山梨酯（isosorbidemononitrate）本类药物中以硝酸甘油最常用。第七页，共二十七页。硝酸甘油（NITROGLYCERIN）【化学结构】【药理作用及作用机制】【体内(tǐnèi)过程】【应用】【不良反应及耐受性】第八页，共二十七页。药理作用(zuòyòng)及作用(zuòyòng)机制松弛平滑肌的作用，以松弛血管平滑肌最明显松弛血管平滑肌机制硝酸酯类进入细胞释放出NO2，后者被细胞内巯基（SH）还原成NONO在外周起神经介质的作用，参与(cānyù)调节血管的紧张性NO作用的分子机制NO随后形成硝基硫醇酯类（S-nitrosothiols），激活鸟苷酸环化酶（GC），使cGMP↑而激活依赖cGMP的蛋白激酶，抑制收缩蛋白，使血管扩张第九页，共二十七页。作用(zuòyòng)机制硝酸(xiāosuān)酯类药物NOSMCorEC中鸟苷酸环化酶（GC）

cGMP

Ca2+

MLCK-MLCKP血管(xuèguǎn)平滑肌舒张第十页，共二十七页。硝酸甘油抗心绞痛的药理(yàolǐ)基础硝酸甘油的基本作用是松弛平滑肌，尤其是松弛血管平滑肌，这是防治心绞痛发作的药理基础。其药理作用主要表现在以下几个方面改变(gǎibiàn)血流动力学,降低心肌耗氧量改变心肌血液重分布,有利于缺血区的灌注抑制血小板聚集和粘附，抗血栓形成第十一页，共二十七页。改变血流动力学，降低(jiàngdī)心肌耗氧量小静脉扩张（最明显）→使血液积存(jīcún)在静脉中→回心血量减少→心容积下降→室壁张力下降→心肌耗氧量↓小动脉扩张→左室射血阻力减少→心脏作功减少→心肌耗氧量↓注意：血压下降→反射性心率增加，心肌收缩力增加→心肌耗氧增加,这是硝酸甘油的缺点第十二页，共二十七页。

改变心肌血液重分布，利于(lìyú)缺血区的灌注使冠脉血流在心内膜下区的灌流增加硝酸甘油使心容积减少→室壁张力下降→心内膜的压迫↓→心内膜下血管灌流阻力(zǔlì)下降→血液由外膜流向心内膜下缺血区→供血↑舒张冠脉较大血管和侧枝血管可增加缺血区灌流硝酸甘油舒张较大血管及侧枝血管，对阻力血管作用弱→非缺血区阻力较缺血区阻力大→血液容易由无病变的输送血管经侧枝流入缺血区→缺血区供血↑第十三页，共二十七页。第二节硝酸(xiāosuān)酯类图28-2硝酸甘油对冠脉血流分布(fēnbù)的影响血流非缺血区缺血区硝酸甘油血流非缺血区缺血区第十四页，共二十七页。体内(tǐnèi)过程硝酸甘油舌下含化易经口腔粘膜吸收，且避免口服“首关效应”的影响。舌下含服的生物利用度为80%，而口服时仅为8%。含服后1～2分钟起效，持续(chíxù)20～30分钟。硝酸甘油也可经皮肤吸收，用2%硝酸甘油软膏或贴膜剂睡前涂抹在前臂或胸部皮肤上，可持续较长的有效浓度硝酸甘油在肝内经谷光苷肽-有机硝酸酯还原酶生成易水溶的二硝酸代谢物，少量为一硝酸代谢物及无机亚硝酸盐，最后与葡萄糖醛酸结合由肾排出第十五页，共二十七页。应用(yìngyòng)硝酸甘油的应用心绞痛能迅速缓解各类心绞痛的发作，为稳定型心绞痛的首选药。也可预防(yùfáng)发作急性心肌梗塞能降低心肌耗氧量，增加缺血区的供血，缩小梗塞范围心功能不全辅助治疗第十六页，共二十七页。常见(chánɡjiàn)的不良反应1.血管舒张所继发的短时面颊部皮肤发红；搏动性头痛；眼内压升高2.大剂量：体位性低血压及晕厥3.剂量过大：加重心绞痛发作4.超剂量：高铁血红蛋白症5.耐受性:连续用药(yònɡyào)产生耐受，巯基耗竭.

第十七页，共二十七页。肾上腺素受体阻断(zǔduàn)药肾上腺素可使心绞痛发作次数减少，改善缺血状态，增加(zēngjiā)患者运动耐力，减少心肌耗氧量，缩小心肌梗塞范围，改善缺血区代谢，已成为一类防治心绞痛的药物常用药物普萘洛尔（propranolol）阿普洛尔（alprenolol）吲哚洛尔（pindolol）索他洛尔（sotalol）美托洛尔（metoprolol）第十八页，共二十七页。药理作用(zuòyòng)及作用(zuòyòng)机制受体阻断作用β受体阻断→心率↓、心肌收缩力↓→心肌耗氧量↓改善心肌缺血区供血低心肌耗氧量使非缺血区血管阻力增高→促使血液流向缺血区→缺血区供血↑心率↓→心舒张期相对延长→有利于血液从心外膜血管流向易缺血的心内膜区→缺血区供血↑改善心肌代谢使FFA↓→心肌耗氧量↓促进氧合血红蛋白解离，使全身组织的供氧↑注意：心肌收缩力下降→心室容积加大→心肌耗氧增加(zēngjiā)。尽管总耗氧量不增加(zēngjiā)，这也是β-受体阻断药存在的缺点第十九页，共二十七页。临床(línchuánɡ)应用用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型心绞痛，可使发作次数减少对伴有心率失常及高血压者尤为适宜(shìyí)对变异性心绞痛不宜应用，由于受体阻断，相对受体占优势，易致冠状动脉收缩用于心肌梗塞，能减小梗塞范围，降低死亡率第二十页，共二十七页。普萘洛尔与硝酸(xiāosuān)异山梨醇酯联合使用的优缺点两药协同作用使耗氧减少两药可互相弥补不足。硝酸甘油本身引起的反射性心率加快和心肌收缩力增加，可被普萘洛尔防止普萘洛尔引起的心室容积扩大，心射血时间延长(yáncháng)，可被硝酸甘油缩小可使各个药物用量减少，不良反应减轻联合用药注意：两药均可使血压下降，如血压下降过多，冠脉灌流会减少，这样对心绞痛不利第二十一页，共二十七页。钙通道阻滞剂药物作用(zuòyòng)特点阻止细胞外钙离子内流抗心绞痛常用药硝苯地平（nifedipine）维拉帕咪（verapamil）地尔硫卓（diltiazem）哌克昔林（perhexiline）普尼拉明（prenylamine）第二十二页，共二十七页。钙拮抗剂抗心绞痛作用(zuòyòng)硝苯地平（心痛定、Nifedipine）

对变异型心绞痛最有效，其特点是口服或舌下给药迅速奏效，作用维持数小时。与β受体阻断药和用，疗效相加维拉帕米（异搏定,Ｖerapamil,Ｉsoptin）

对变异型心绞痛因其扩冠作用较弱，单用疗效较差。与β受体阻断剂和用时，注意(zhùyì)对心脏、血管的抑制作用明显地尔硫卓（diltiazem）各型心绞痛均可应用第二十三页，共二十七页。其他(qítā)抗心绞痛药物卡维地洛卡维地洛（carvedilol）β1、β2和α受体阻断药，又具有一定的抗氧化作用(zuòyòng)，故可用于心绞痛、心功能不全和高血压的治疗。吗多明吗多明（molsidomine）代谢产物作为NO的供体，释放NO，发挥与硝酸酯类相似的作用。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好。第二十四页，共二十七页。其他(qítā)抗心绞痛药物尼可地尔尼可地尔（nicorandil）是K+通道激活剂，既有激活血管平滑肌细胞膜K+通道，促进K+外流，使细胞膜超极化，抑制Ca2+内流作用，还有释放NO，增加血管平滑肌细胞内cGMP生成的作用。使冠脉血管扩张，减轻(jiǎnqīng)Ca2+超载对缺血心肌细胞的损害。主要适用于变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，且不易产生耐受性。同类药还有吡那地尔（pinacidil）和克罗卡林（cromakalim）。第二十五页，共二十七页。思考题硝酸甘油抗心绞痛机制是什么?它有哪些(nǎxiē)不良反应?β受体阻断药抗心绞痛机制是什么?硝酸甘油与普萘洛尔合用于治疗心绞痛有何优点?为什么?（从其作用原理解释合用疗效↑，不良影响互相抵消）第二十六页，共二十七页。内容(nèir