制剂处方变更及改换产地的一般要求

制剂处方变更及改换产地的一般要求主讲人：王亚敏讲习组：吕东、张玉琥药品审评中心2005年5月制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第1页!目录

◆前言

◆变更技术分类的设定

◆制剂处方变更

◆制剂产地变更

◆申报资料的整理

◆总结制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第2页!前言补充申请药品上市后，持证人根据其后续进行的研发工作、临床使用信息以及商业等其它方面的考虑向药品监管理机构提出相应的申请，一般称之为补充申请，是完善药品注册工作的重要内容。现状◆申报量不断增加，其中进口药品处方变更及产地变更有代表性◆不同国家或地区对补充申请注册管理和技术要求存在差异◆国内缺乏明确的技术要求

制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第3页!前言◆选择代表制剂处方变更及产地变更◆重点介绍变更的技术分类（对产品品质的影响？）各项变更研究工作的基本思路及重点需要关注的问题各项变更研究工作的一般技术要求◆我们的希望尽可能提供有益的参考和帮助。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第4页!较大变更显著变化通过系统的研究工作证明变更对产品品质没有生产负面影响（单凭药学研究工作可能无法完全证明，可能需要生物学研究工作等）中度变更限定条件的变化通过相应的研究工作证明变更对产品品质不产生影响（一般通过药学研究工作）微小变更限定条件的微小变化凭借经验、药学方面研究工作可以证明对产品品质基本不产生影响制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第5页!◆具体变更情况1普通固体制剂√崩解剂：淀粉±6％（w/w），其他为±2％（w/w）√包衣液：组成不变，±2％（w/w）√润滑剂：硬脂酸美、硬脂酸钙±0.5％（w/w），其他±2％（w/w）√助流剂：滑石粉±2％（w/w），其他±2％（w/w）√片剂填充剂：±10％（w/w）；对于治疗指数窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，调整幅度±5％（w/w）√制粒溶液体积发生变更，但固体物质总量没有Ⅱ类变更：变更辅料用量①制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第6页!Ⅱ类变更：变更辅料用量③3半固体制剂包括凝胶剂、霜剂、软膏剂等非无菌局部给药制剂√删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。√辅料用量：±10％（w/w）非无菌液体制剂（包括口服溶液剂等）√删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。√处方中增粘剂：±10％（w/w）√其它辅料：应不属于可能影响药物体内吸收的，用量变更幅度参照增粘剂用量变更。注射剂√苯甲醇用量变更：±1％（w/w）制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第7页!Ⅱ类变更：变更辅料用量⑤◆研究验证工作1说明变更具体情况，对新处方进行相应研究。2对变更前后产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。

项目的选择？剂型特性、药物性质

口服固体制剂变更前后溶出、释放行为相似性缓释、控制制剂：三种不同介质（水、0.1NHCl、药典规定的pH4.5、pH6.8的缓冲液）肠溶制剂：0.1NHCl（2hr）→pH4.5至7.5缓冲液制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第8页!咪唑立宾片【申请事项】①调整乳糖用量（3.3％）②增加薄膜包衣工艺（3.3％）③片剂表面抛光片芯变更前变更后咪唑立宾25.0mg25.0mg无水乳糖91.5mg86.5mg辅料A20.0mg20.0mg辅料B10.0mg10.0mg润滑剂3.5mg3.5mg欧巴代包衣/5mg巴西棕榈蜡/微量制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第9页!Ⅱ类变更：变更辅料来源、型号或级别◆具体变更情况用同样功能特性的辅料替代另一种辅料√植物源性或合成辅料替代动物源性辅料√玉米淀粉替代小麦淀粉√一种型号辅料替代另一种型号相同辅料◆前提条件√变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。√除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。√辅料的功能特性一致。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第10页!Ⅱ类变更：变更辅料种类◆具体变更情况√增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但其在处方中含量不多于2％（w/w）或2％（w/v）√固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料等◆前提条件√变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。√产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。◆研究验证工作同变更辅料用量制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第11页!Ⅲ类变更◆研究验证工作1说明处方变更必要性，证明处方变更的合理性。如涉及生产过程变更，对新生产过程进行研究验证。2根据变更情况、制剂特点、药物性质，对变更前后药品进行比较性研究，重点证明处方变更并未引起产品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变。例：口腔或鼻腔定量吸入给药气雾剂及干粉吸入剂→证明变更前后有效部位药物沉积量未发生改变。如研究发现处方变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第12页!某药分散片【申请事项】生产无法放大申请处方变更问题：工艺不易控制颗粒流动相差压片粘冲崩解时间在3min以上原处方现处方处方组成药物250g填充剂A77g交联PVP60g甜味剂3g微晶纤维素80g低取代羟丙基纤维素30g药物250g填充剂A150g交联PVP20g甜味剂3g微晶纤维素50g低取代羟丙基纤维素30g硬脂酸镁适量制粒用水制粒粒20－40％乙醇制制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第13页!×

药物为水不溶性药物，改用乙醇制粒对晶型有无影响？

粉末X线衍射图谱与原片剂图谱基本一致。×

对药物溶出行为的影响？

处方及工艺改变前后样品溶出曲线基本一致。×有关物质变化情况

无明显变化。×稳定性情况？

改变处方及工艺后三批样品室温放置19个月基本稳定。经与原稳定性实验资料比较，有效期与原产品一致（二年）。×生物等效性情况？

人体生物等效性实验结果提示变更前后产品生物等效。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第14页!【研究工作】①说明了处方变更原因及对产品的影响（NLS、硼酸、pH调节剂等离子强度变化引起游离DT增加）②变更前后产品质量比较（pH、游离/结合DT、粘度）③三批产品检验报告书及复核报告④三批中试产品40℃/RH75％加速实验6个月及25℃24个月稳定性资料，有效期二年。⑤NLS临床前安全性研究资料（包括家兔眼局部刺激实验及长期毒性实验）制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第15页!MZQ缓释片【申请事项】变更处方及制备工艺微晶纤维素用量由202mg改为207mgⅡ类变更缓释颗粒包衣材料乙基纤维素用量由10－20mg改为6－9mgⅢ类变更【研究工作】①变更前后三批产品释放比较研究②变更后三批产品检验报告书及复核报告③变更后三批中试产品40℃/RH75％加速实验6个月及25℃/RH60％放置12个月，并与原产品进行了比较，支持有效期三年。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第16页!变更Ⅱ类变更注册情况是符合前提条件Ⅱ类变更是Ⅲ类变更否制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第17页!研究工作需要关注的因素②◆辅料√关注新辅料是否可能显著影响产品在肠胃道排空或吸收√关注辅料性质（HPMCK4M－HPMCE4M）√生产药品所需辅料必须符合药用要求√不得使用需要进行病毒安全性情况评估的人源或动物源性的新辅料，避免使用可能涉及BSE问题的动物源性的新辅料制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第18页!研究工作需要关注的因素④◆药物的生物学性质对评价制剂变更对体内吸收速度与程度的影响有帮助①药物最小有效水平与最小中毒水平之间的幅度如何，即治疗指数情况对于治疗指数窄的药物，处方变更可能会对药品安全性和有效性造成显著影响，需要进行全面、严格的研究工作来支持这种变更的合理性。②药品中活性物质是否为不被全身或局部吸收

制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第19页!制剂产地变更√改变药品生产地点√改变药品中间环节的生产地点对产品质量、安全性、有效性的影响Ⅱ类变更证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更证明对产品品质不产生负面影响制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第20页!Ⅱ类变更◆前提条件变更前后药物溶出/释放行为一致，或药品与体内吸收或疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。药品不属于无菌制剂，也不属于任何给药途径使用的缓释、控释制剂。新产地已获GMP认证，该变更已获得生产国或地区药品主管当局批准。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第21页!拉米夫定片【申请事项】变更包装产地（澳大利亚）【研究工作】①变更后包装厂符合GMP的证明文件②近期三批产品检验报告书③变更后包装厂三批中试产品40℃/RH75％加速实验6个月数据，并与原产品进行了比较，支持有效期三年。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第22页!Ⅲ类变更新产地生产过程有关验证资料，证明新产地药品生产、过程控制符合原产品注册时的要求，终产品质量符合标准的规定。如药品生产质量控制方法发生改变，需进行方法学验证研究。根据剂型特性，药物性质，选择适当项目对变更前后药品进行比较性研究，证明药品产地变更并未引起产品与吸收及体内疗效有关的物理性质的改变。如研究发现产地变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第23页!申报资料的整理★资料2证明性文件★资料5修订后的说明书样稿★资料6修订后的包装标签样稿★资料7处方及工艺研究说明处方变更情况，相关研究资料，相应的制备工艺等。☺变更处方无研究过程★资料9质量研究资料质量比较性研究资料，如溶出、释放比较研究实验，有关物质比较研究，粒度及分布比较研究等。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第24页!申报资料的整理★资料16有关安全性实验资料如新辅料的安全性资料如变更后产品的安全性资料☺未提供新辅料的安全性资料★资料23有关临床研究资料（BE/临床验证）☺未提供有关临床研究资料☺未从技术方面对免除临床研究进行阐述和分析制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第25页!总结补充申请为进一步完善药品注册提供了有效的途径。补充申请技术评价的核心：技术分类全面和综合评价各类变更对药品质量、安全性、有效性的影响是补充申请研究的基本思路和基本原则。补充申请研究工作的主体是申办人，加强对变更的自我评估。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第26页!变更技术分类的设定依据变更对产品质量、安全性、有效性产生的影响，补充申请分为三类考虑国内药品注册管理和生产现状补充申请技术评价的核心：技术分类EMEAFDATGA制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第27页!制剂处方变更√变更辅料用量√变更辅料种类√变更辅料来源、型号或级别对产品质量、安全性、有效性的影响Ⅱ类变更证明变更对产品品质不产生影响Ⅲ类变更证明对产品品质不产生负面影响制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第28页!改变，只调整了溶剂用量；或制粒溶液组成不变，用量变更±10％（w/w）√删除或降低着色剂用量2口服缓冲/控释剂、肠溶制剂√非释药控制性辅料：以原处方单剂量理论重量计算，±10％（w/w）√释药控制性辅料：以原处方中释药控制辅料总量计算，±10％（w/w）。对于治疗指数窄的药物，±5％（w/w）。√删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。Ⅱ类变更：变更辅料用量②制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第29页!Ⅱ类变更：变更辅料用量④◆前提条件1变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化参数或指标保持一致。2除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第30页!药物以混悬状态在半固体制剂、液体制剂√证明变更前后药物粒子大小及分布没有改变√晶型保持一致√变更前后药品释放行为（半固体制剂）3三批样品符合现行质量标准的检验报告书。4对至少1－2批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行3－6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。Ⅱ类变更：变更辅料用量⑥制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第31页!【研究工作】①变更前后溶出比较研究水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四种介质中溶出曲线基本一致②三批产品检验报告书③稳定性实验三批中试产品经40℃/RH75％加速实验6个月，各项指标无明显变化，与原处方产品加速实验结果一致。④不需要进行人体生物等效性实验。⑤溶出度和含量测定方法的方法学验证。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第32页!◆研究验证工作同变更辅料用量▲注意！此类变更一般认为对产品品质影响不显著，但辅料型号或级别、分子量变更可能引起药物溶出/释放行为改变（一般伴随用量改变）。此时变更研究思路及需要进行的研究工作与变更辅料用量中Ⅲ类变更是一致的！Ⅱ类变更：变更辅料来源、型号或级别制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第33页!Ⅲ类变更◆具体变更情况√缓释控制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10％，或释药控释性辅料种类发生变化√普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化√半固体制剂添加了新的渗透促进剂√制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变√注射剂除苯甲醇用量外，辅料种类、用量发生变更▲共性！对药品品质均可能产生较显著的影响，需要进行全面的研究和验证工作制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第34页!3三批样品符合现行质量标准的检验报告书。如标准其他项目同时变更，需进行有关研究。4对至少1－3批生产规模产品或在GMP车生产的样品进行3－6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。5考虑进行人体生物等效性研究或/及临床验证。如申请免除生物等效性实验，需进行充分的研究和分析，提供翔实的依据。如无法进行生物等效性实验，可考虑进行临床验证。Ⅲ类变更制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第35页!变更及分析◆原填充剂得到颗粒流动性差，改用流动性好的辅料替代。◆为解决粘冲的问题，加入硬脂酸镁适量。◆崩解剂有一定的引湿性，减少其用量；减少微晶纤维素用量。◆制粒溶剂采用水可能影响亲水性崩解剂的特性，改用乙醇制粒。修改前后的处方存在明显差异！制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第36页!DT滴眼液【申请事项】

①变更处方卡泊姆934P→卡泊姆974P增加防腐剂→硼酸和NLS②修订质量标准结合态DT量降低30％，游离态药物增加【重点关注】

本品为DT与离子交换树脂结合，降低了眼睛刺激，药物缓释提高疗效。变更处方引起结合态DT减少，游离态DT增加产品的药代动力学行为改变？眼睛刺激改变？（新辅料NLS临床前安全性资料）临床疗效改变？药学方面改变？

制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第37页!【研究工作（续）】⑥DT滴眼液眼部刺激性实验⑦国外临床研究提示变更前后两种产品临床疗效相当综合分析，变更辅料后产品国内使用有效性与变更前产品无明显差异，安全性可以接受。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第38页!【研究工作（续）】？EC是控制本品药物释放的关键辅料，用量改变是否需要进行生物等效性实验？√用水制粒颗粒表面比水/异丙醇制粒光滑，根据颗粒表面积测定结果减少EC用量，实际颗粒单位面积上EC量没有改变。√pH1.0、pH2.0、pH6.8、pH7.5四种释放介质中新旧产品药物释放曲线基本一致。√主要作用机制为对溃疡组织的局部作用。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第39页!研究工作需要关注的因素①◆变更涉及的辅料是否为影响制剂药物溶出/释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的关键性辅料√填充剂等非释药控制性辅料变更√释药控制关键性辅料如缓释材料种类或用量等变更药物释放行为体内生物利用度等√经皮给药制剂的渗透促进剂种类或用量变更对药物皮肤渗透量影响大制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第40页!研究工作需要关注的因素③◆制剂的特性对于不同特性制剂，处方、工艺变更对质量、疗效和安全性造成的影响可能不同。缓解、控释制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓解释放，生产和质控难度大，一般认为缓释、控释制剂处方变更对产品的影响可能较普通制剂要大，尤其是可能对体内生物利用度造成的影响，通过体外研究工作很难进行分析和预测，也很难通过体外研究工作说明问题。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第41页!③药物药代动力学特点，如是否为线性动力学，吸收情况药物如为线性动力学且完全吸收药物为非线性动力学模式——处方及工艺变更对产品带来的微小变化则可能造成体内血药水平显著波动——需要进行全面的研究制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第42页!变更产地对药品生产的影响◆硬件（生产设备、环境等）差异◆软件（人员情况）差异◆GMP执行情况差异

影响大小还与制剂特性有关变更产地需要进行相应的研究验证工作总体上，除生产设备外，变更产地药品处方及制备工艺等没有改变，包括辅料、溶剂、生产过程的中控标准和方法等需保持一致。制剂处方变更及改换产地的一般要求共49页，您现在浏览的是第43页!Ⅱ类变更◆研究验证工作详细说明新产地生产和操作过程情况。对调整或使用的新设备，需按GMP基本原则进行验证。2对变更前后至少二批中试规模产品进行比较性研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或药品与体内吸收或疗效有关的物理性质没有改变。证明新产地药品杂质情况（个数、含量）与原产地一致的或在相同的范围，未产生新的杂质。新产地三批样品的检验报告书。4新产地