绍兴市科技计划项目

1、绍兴市科技计划项目项目可行性研究报告二甲胺丁缩醛的绿色合成工艺一、立项的背景和意义二甲胺丁缩醛，化学名：4-N,N-二甲胺基丁醛缩二甲醇，CAS:19718-92-4,化学结构见下式：CH3、zOMeNCH2CH2CH2CH：CH/、OMe二甲胺丁缩醛是合成抗偏头痛的曲坦类药物的关键中间体， 二甲 胺丁缩醛不仅被成功用于合成舒马曲坦(US4816470),还被用来作 为合成其他曲坦类药物的关键中间体，如佐米曲坦( WO9118897)， 利扎曲坦(EP497512)。该分子中的缩醛结构起到保护醛基的作用，在合成舒马曲坦的反应中，二甲胺丁缩醛在一定条件下能释放出醛基活性官能团，它与一个取代的苯肼

2、经过费舍尔重排得到舒马曲坦的吲哚主环CH3ONig 八IIO CH3ONig 八IIO 丿CH3.、+ N CH3 nhnh2OCH3OCH3O/ /JNCH3S、10H曲坦类药物能有效的缓解偏头痛的症状， 随着生活节奏的加快和 工作压力的增大，偏头痛已成为困扰现代人的常见病，据不完全统计, 全球每十人中就有一人患有不同程度的偏头痛。舒马曲坦是葛兰素公司于 1992 年研制上市的第一个曲坦类新 药，现已在 30 多个国家上市，近年来全球销售额一直保持在每年 10 亿美元以上。随后，又陆续开发出第二代曲坦类药物，如阿斯立康的 佐米曲坦、 默克公司的利扎曲坦等， 这些曲坦类药物有比舒马曲坦更 优的

3、疗效和更少的副反应，在偏头痛药物市场中占有越来越多的份 额。目前，三个曲坦类药物的销售已占了整个偏头痛治疗药物市场 70%的份额。由于关键中间体二甲胺丁缩醛合成难度大， 价格较贵， 导致曲坦 类药物的原料药、 制剂非常昂贵。例如，最便宜的舒马曲坦原料也在 1.5万元/公斤以上，利扎曲坦更达到了 5 万元/公斤的高价，普通患者 根本无法承受这样的药品价格， 在很大程度上影响了曲坦类药物在我 国的广泛应用。目前，二甲胺丁缩醛在国内尚无稳定的工业化生产商， 一些制剂 企业在开发曲坦类药物时，只能在实验室少量制备自用，质量、收率 均不稳定， 导致曲坦原料药杂质很容易超标。 制药企业在研究曲坦类 药物制

4、剂国产化的工作中，难以获得供应稳定、质量上乘的原料药， 只能从国外进口， 如果未来曲坦类药物在国内广泛应用， 原料供应必 将成为发展的瓶颈。本项目的实施将填补这个药物中间体市场的空白， 该项目的研制 成功，可加速推动这类药物的国产化，为患者提供疗效显著、价格便 宜的药品，解除患者的痛苦，为国家节省大量的外汇，同时为满足国 际市场的需求，还可部分出口创汇。二、国内外研究现状和发展趋势早在上世纪六十年代，就有二甲胺丁缩醛合成的报道。Keglevic在Croat. Chem.ACT,35,175,1963中有一篇报道，该文献采用丙炔醛和 二甲胺、甲醛反应，这实际上是一个典型的曼尼希反应，得到炔中间

5、体，再用Pd/C在高压下加氢还原，得到目标产物。CH3、HC 三CCH(OEt) 2 + HN(CH3)2 + HCHONCH2C=CCH (OEt) 2CH3/Pd/CCH3、zOEtNCH2CH2CH2CHH2CH/、OEt这种方法的起始原料丙炔醛没有商业化的原料供应，就算合成这个原料，过程必须用到三氧化铬，污染极大。制备过程也不是经典工 艺，收率极低。另外，后一步加氢还原反应需要很高的压力，具有一 定的工业危险性。因此这种合成方法只有理论上的意义，并没有工业规模生产的可能性。随后，JP6809529中报道，用丙烯醛与醇成缩醛的同时与HCI加成得到氯代丙缩醛，再用氰化钠或氰化钾氰代，经过加

6、氢还原增加一 个碳形成胺基丁缩醛，最后再用碘甲烷甲基化得到产物。ETOH/HClNaCN or KCNCH2二CHCHOClCH2CH2CH(OEt) 2CNCH 2CH2CH(OEt) 2HMel CH3、zOEtH2NCH2CH2CH2CH(OEt) 2NCH2CH2CH2CHCH/OEt这种方法中，同样的，丙烯醛是一个难以得到的原料，没有商品 化的供应。在第二步的反应中还用到了剧毒的氰化物，在第三步的反应中需要高压加氢，最后一步用到昂贵的碘甲烷，无论成本还是污染 治理都达不到工业化的要求，这些都阻碍了这条工艺的商品化生产。在 1994 年，Chen （J.Org.CHem.59,3738

7、,1994 发明了一种二甲胺丁缩醛的制备新工艺，他采用4-氯丁酰氯作为原料，用Rosenmund 还原法制得4-氯丁醛，然后用甲醇保护醛基得到4-氯丁缩醛，最后与二甲胺反应制得目标产物。Rose nmund ReductionMeOHCICH2CH2CH2COCIClCH 2CH2CH2CHOahn（ch3）2 CH3、zOMeCICH2CH2CH2CH（OMe） 2厶NCH2CH2CH2CH、CH/OMe这个方法在制备原料 4-氯丁酰氯的时候会用到强腐蚀性的氯化氢和二氧化硫，另外Rosenmund还原也需要高压加氢，而且Rose nmund反应的收率不稳定，最终也没有实现工业化。最后一种方法

8、是近年来 WO2003101931中报道的一个合成法，并被现在的工业生产普遍采用。它以 3-（二甲胺基）氯丙烷为原料，和 镁反应生成Grignard试剂，Grignard试剂与原甲酸三酯只需一步反应 即可得到产物。Me2NCH2CH2CH2Cl + Mg ” Me2NCH 2CH2CH2MgClOCH3HC；OCH3OCH3 CH3zOMeNCH2CH2CH2CH、CH/、OMe这个路线反应简单，成本较低，因此被各生产厂家采用。唯一不足之处是采用了 Grignard试剂，Grignard试剂对反应条件的要求非常 苛刻，要求无水、无氧、无锈，空气中微量的水、氧气、二氧化碳都 可能使反应淬灭，因此

9、反应收率的波动很大。而且在工业生产中，不 乏Grignard试剂生成过程的爆炸事故。综合以上文献、专利，我们认为项目的关键就在于如何科学绿色 环保地得到4-氯丁醛。三、项目主要研究开发内容和技术关键1、项目主要研究内容：本项目制备二甲胺丁缩醛计划拟采用以下合成工艺:四氢咲喃裂解开环得到 4-氯丁醇，经过合适的氧化剂氧化制备4-氯丁醛，用甲醇与其反应形成氯丁缩醛保护醛基。最后，用二甲胺 取代氯得到最终产物二甲胺丁缩醛。HCI八”0H 0八 八CH3OH TOC o 1-5 h z 99%(GC)水分： 0.5%(KF)原料成本： 800 元/公斤2、经济指标从曲坦药物的国内外发展现状来看， 仅舒

10、马曲坦原料药的年消耗 量就在 10吨左右。佐米曲坦和利扎曲坦原料药的年消耗量大约 30 多 吨，协作单位目前已与国际上较有影响的制药公司达成供货协议， 正 在建设年产 5 吨舒马曲坦的生产装置，并于 2007 年申请了舒马曲坦（申请号： 200710069585.2）和利扎曲坦（申请号： 200710069584.8） 的国家发明专利。 如本项目顺利实施， 还可以供应国内外曲坦原料药 的生产商。预计本项目实施后，国际上二甲胺丁缩醛售价在2000 元/公斤，该项目成功一年后，可年产约 10 吨二甲胺丁缩醛，可年增销 售收入 2000万元，年增利润 400万元，年增税金 200万元，创汇 110

11、万美元，节汇 170 万美元。3、应用或产业化前景 据不完全统计，全球每十人中就有一人患有不同程度的偏头痛，在美国每年因偏头痛造成的生产力损失费用估计在140亿170亿美元，偏头痛药物市场潜力巨大。 2006年全球抗偏头痛药物的市场价 值为 34亿美元，且每年以 4的速度稳定增长，其中曲坦类药物约 占 70。2008年，舒马曲坦药专利已经到期，随着仿制药的入市， 会进一步促进原料药市场的增长。到 2010年，本项目产品二甲胺丁 缩醛国内市场的年需求量可达到 10 吨，而国际市场的需求量将在 40 吨以上。本项目的实施将提供曲坦类药物的关键中间体， 实现该类原料药 的国产化，解决市场对进口产品的

12、依赖， 使国内药物制剂企业更快的 推出质优价廉的产品上市，解除患者的痛苦，减轻患者的经济压力， 另外在供应国内需要的同时，还可以供应国际市场，实现出口创汇。五、项目实施方案、技术路线、组织方式与课题分解 本项目的技术路线：四氢呋喃裂解开环得到4-氯丁醇，经过合适的氧化剂氧化制备4-氯丁醛，用甲醇与其形成反应形成氯丁缩醛保护醛基。最后，用二 甲胺取代氯得到最终产物二甲胺丁缩醛。HCIClOH OHCIClOH OClCH3OHCHO 八 才、,CH3 HN(CH3)2 CH3、八”H3ClNOCH3CH/OCH3为实现项目的顺利实施，小试的工作由申请人在高校内的实验室 完成，利用高校的有利资源进

13、行文献查阅、 前期调研及合成路线的确 定等工作。之后在实验室验证工艺路线，得到符合质量要求的合格样 品，根据各步的反应机理，研究提高工艺的转化率，对工艺的环保性、 成熟性、稳定性、经济性进一步筛选。最后制订工艺控制参数，成品 检测方法，为中试放大做准备。第二步设计选择中试工艺生产设备， 制定中试方案，在协作单位 与工程技术人员共同进行中试，完善工艺中的控制指标及工艺条件， 得到符合预期收率、质量的公斤级样品。同时整理数据，为项目产业 化生产提供参考依据，由协作单位设计工业化装置，进入绿色合成产 业化生产。六、计划进度安排本项目计划预计一年内完成，具体计划进度如下:2009.1 2009.3工艺

14、资料收集，文献查阅2009.4 2009.9实验室小试工艺，得到符合质量标准的样品2009.10- 2010.3优化工艺条件，建立中控指标，确定中试工艺流程2010.4 2010.10项目在协作企业单位合作中试，解决工业化生产的 问题，进一步修正反应的工艺条件，得到符合预期 收率、质量的工业化产品2010.11 2010.12中试总结，项目研发资料的整理，总结验收、评审七、现有工作基础和条件项目负责人所在高校具备丰富的文献数据库，先进的实验室设 施，学校分析测试中心有核磁、质谱等检测仪器，为项目的小试研究 提供了保障。本项目合成是曲坦类药物的关键中间体， 经过前期的调 研，合成线路的筛选，目前

15、已进入合作小试阶段，针对项目的关键点， 已经找到了醇的氧化试剂，正在进行氧化条件的优化。另外对最终产 品的提纯，做了精馏塔板数的研究，已经试制出质量合格的样品。这 些前期工作大大降低了本项目的技术风险。本项目研发人员均具有药物化学、 药物分析等相关专业背景，从 事药物方面工作多年，经验丰富。负责人具有药物化学博士学位，在 具有影响力的国际刊物上发表药物合成方面的论文 10篇,全部被SCI 收录。协作单位是一家高科技的制药企业，2008年被评为高新技术 企业、绍兴市专利示范企业，有两只省级高新技术产品。协作单位研 发中心被列为省级药物研发中心，多次承担省市级科研项目，并顺利 结题。协作单位研发中心有气、液相色谱，红外等检测仪器，能为项 目中试提供快捷的检测服务，另有一个设施齐全的中试车间，具备50-500升的各式反应装置，中试车间有一批生产、调试经验丰富，应 变能力强的中试操作和管理人员，为项目的中试顺利开展进行提供了 条件。八、经费预算1 、经费预算科目预算金额（万元）备注设备费300拨款、自筹能源材料费130拨款、自筹试验外协费20拨款、自筹资料印刷费5拨款会议及调研费10拨款租赁费0鉴定验收费3