喹诺酮类不良反应与构效关系分析

1、精选优质文档-倾情为你奉上精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业专心-专注-专业精选优质文档-倾情为你奉上专心-专注-专业安徽医科大学药学系学位论文喹诺酮类结构与不良反应的关系探讨The Exploration of Quinolones structure and its Adverse Reaction作者姓名 孙 宁 指导教师姓名 石静波 老师 申请学位级别 学 士 专业名称 药学 提交论文日 2008-5-20 论文答辩日期 2008-5-25 学位授予单位 安徽医科大学 二八年五月目 录中文摘要2英文摘要 2正文3 TOC o 1-3 u 1 概述32 喹诺酮类结构功能与特点52

2、.1 药效基团的主要功能及毒性52.2 药动基团的结构特点53 主要不良反应与功能基团的关系分析63.1 神经系统的不良反应6 3.2 心脏毒性7 3.3 光敏反应8 3.4 对软骨和牙齿的影响93.5 其它不良反应104 喹诺酮类合理应用10 4.1 严格掌握用药指征10 4.2 用药注意事项10 4.3 配伍用药注意事项115结语 116参考文献 127致谢 13喹诺酮类结构与不良反应的关系探讨孙宁 石静波摘要 喹诺酮类药物是指含喹啉环系的衍生物，本文通过大量文献资料，针对喹诺酮类药物的不良反应与结构式的关系进行分析。认为C3-羧基，C4-酮基氧,C6-氟原子是基本结构基团，也是产生药理和

3、毒理作用的主要基团；不良反应严重程度则与N1-，C7-，C8-的侧链演变有关，通过这些分析，提出喹诺酮类药物注意事项以及合理运用，减少不良反应的发生，提高疗效。关键词 喹诺酮类；不良反应；构效关系；合理用药The Exploration of Quinolones structure and its Adverse ReactionAbstract: Quinolones belongs to the department of central Quinderivatives.The papermakes a analysis of Quinolones relationship betwee

4、nadverse reactions and structurethrough a large amount of documentations.I think that C3-that Carboxyl, C4-Keto oxygen, C6-Fluorine atoms are not only the basic structural gems of Quinolones,but also the main gems which causing pharmacology and toxicology, especialy the severity of the adverse react

5、ions has something to do with N1-C7-and side-chain-C8 the evolution. Through these analyses, the paper calls for the attention to how to use Quinolones so as to reduce the occurrence of adverse reactions, and improve the curative effect. Key Words: Quinolones；Adverse Reaction；Structure-activity rela

6、tionships；Rational administration1.概述喹诺酮类抗菌药是人工化学合成的抗菌药物，自1962年合成第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，其发展迅速，至今已有许多新产品问世，目前已发展到第四代产品。与其它抗菌药相比，其抗菌谱广，吸收迅速，起效快，半衰期长，疗效显著，价格适中，血药浓度高，使用方便，可口服和静脉注射并迅速分布到身体各组织等特点，使其广泛应用于临床。然而，随着研究的深入和临床应用的日益增多,，特别是替马沙星致死事件不良反应发生以后，此类药物的毒性和严重的不良反应日益受到人们的关注1。此类药物是通过抑制DNA的旋转酶和拓扑异构酶，使细菌处于一种超螺旋状态，而发

7、挥抗菌作用的，（DNA旋转酶对于细菌的复制起决定作用,而拓扑异构酶,则是在细菌壁的分裂中,对细菌染色体的分裂起关键作用）2。药效基团是产生药理作用和毒理作用的基本结构基团。喹诺酮类药物的药效基团为主结构喹啉环，其不良反应主要是神经系统，血液系统，心血管系统，胆道消化系统，泌尿系统，变态反应，软骨组织等，本文主要是通过结构讨论其不良反应，以及不良反应的防治。 同类物 R1 R5 R6 R7 R8 X萘啶酸 C2H5 CH3 N同类物 R1 R5 R6 R7 R8 X吡哌酸 C2H5 N诺氟沙星 C2H5 F C环丙沙星 F C氧氟沙星 F * C培氟沙星 C2H5 F C依诺沙星 C2H5 F

8、N洛美沙星 C2H5 F F C氟罗沙星 C2H4F F F C斯帕沙星 NH2 F C格帕沙星 CH3 F C克林沙星 F C1 C图1：常见喹诺酮类药物的化学结构注：1.* 此基团跨接在喹诺酮核心结构的N1与X之间,分别取代与N1原子相结合的R1和与X结合的R8. 2. 吡哌酸母核C6为N.2.喹诺酮类结构功能与特点常见的喹诺酮类结构式如图I所示3。2.1药效基团的主要功能及毒性喹诺酮类药物的药效基团为主结构喹啉环，在环3-位有羧基，4-位有酮基，6-位有氟原子。它们作用的靶位是DNA促旋酶；对细菌细胞壁有强大的穿透力，两种效应的结果阻断细菌的蛋白质合成达到抗菌作用。但药物在渗入细菌细胞内

9、产生杀伤力的同时，也能很好的渗入人体细胞内产生毒性反应，但毒性反应的强弱程度与取代基的不同各异。也可以说与“药动基团”有关。2.2药动基团的结构特点“药动基团”是指影响和决定药物分子吸收、分布、代谢、排泄的药动学过程的结构和基团。喹诺酮类结构药物基团是3,4,6位基本不变，是药物起作用的主要结合和活性部位；1,7,8则是演变得最多的部位。这些变化赋予该类化合物不同的疏水性、电性和立体性，从而使生物活性和毒性作用都发生变化，直接或间接的影响到药效学。如：N1-位为乙基或近似乙基的生物电子等排体，其疏水常数值分别为：环丙基1.14、乙基1.02、氨甲基-0.47、对苯氟基的F为0.14。值愈大亲脂

10、性愈强，负值则表示亲水性强，氢原子值为0。亲脂性强的基团引入可增加药物的脂溶性，增加对某些生理屏障如脑血管和胎盘屏障的穿透力，引起中枢反应和对胎儿产生毒性。N1-接乙基的中枢反应最大，氟苯基由于F原子的原因使疏水常数值下降，同时能改变电性,立体性和空间效应，使活性增强，但引起溶血的风险也增大。N1-与C8-以硫桥或氧桥形式相连，使药物脂溶性降低，水溶性增加，不易引起中枢副反应,同时代谢途径也以肾清除为主4。各位取代基结构特点与活性关系归纳如下:C2-位，一般无取代基,只有C2-与N1-以硫桥形式相连的才具有抗菌活性。C3-位，羧基为水溶性酸性基团,与细菌DNA促旋酶结合成离子键,增强抗菌活性。

11、C4-位，双键氧基为必要基团。该位电荷密度较高的化合物表现了较高的抗菌活性。C5-位，被氨基和甲基取代可增加口服吸收和组织分布，若被其他基团取代均可使活性下降。C6-位，最适合的是氟原子和氯原子，以氟原子引入为最佳，这也是该类化合物的主要结构特征。氟的体积与氢接近,具负电性,能改变对位的电性，减轻苯环在体内被代谢羟化的程度。同时氟原子能与细菌DNA酶结合成氢键，对细胞的穿透力提高了170倍，抗菌活性被该位没有取代基的提高了270倍。C7-位,是含氮杂环族的基团,以哌嗪基团居多，其次是吡咯烷基，吡啶基等。这些碱性基团与C3-的羧基使该类化合物具有酸碱两性，所以解离常数也有两个。在C7-的取代基上

12、又引入甲基，氨基等电子等排体可以改善药动学性质。该位基团由于体积大，可以保护母核及其它基团免受代谢破坏，喹诺酮类药物大部分药动学资料证实，C7-是发生代谢变化的主要代谢位置。C8-位，大多数无取代基，部分药物有氟原子、甲氧基、二氟甲氧基或与N1-相连的硫桥或氧桥形式。凡C8-位有氟原子的易对细胞产生光毒性，改为甲基、二氟甲氧基的新喹诺酮类，因有吸电子和稳定作用，降低了光毒性，增加了安全性和抗菌活性5。3 主要不良反应与功能基团的关系分析3.1神经系统的不良反应临床上应用喹诺酮类药物时，不良反应发生率女性高于男性，主要表现为头昏、头痛、失眠、眩晕及情绪不安，多轻微、短暂；严重的也可有惊厥、抽搐、

13、癫痫等，但罕见。失眠在氧氟沙星与氟罗沙星服用较大剂量时较多见，但为可逆的，不影响治疗。本类药物导致中枢神经系统（CNS）兴奋性增高的原因可能是喹诺酮类药物对CNS的直接作用，也可因与非甾体类抗炎药合用能降低兴奋阈值有关。此类不良反应发生的概率顺序是环丙沙星氧氟沙星诺氟沙星洛美沙星培氟沙星依诺沙星氟罗沙星斯帕沙星，据资料显示，喹诺酮类药物对CNS的 -氨基丁酸(GABA)和N-甲基D-天冬氨酸受体有直接作用，喹诺酮类药物的部分结构与中枢抑制性介质GABA拮抗剂部分有相似的构型，喹诺酮类药物与脑内GABA受体结合，从而阻滞抑制性神经递质，导致CNS兴奋。应用体外模型检测喹诺酮类药物与GABA受体的

14、结合作用，结果显示喹诺酮类药物的C7-侧链取代基对GABA组织影响作用最大，其中烷基取代吡嗪侧链与GABA受体结合力最弱，氨基吡咯环侧链中等，非取代的哌嗪与GABA受体结合力最强。但仅凭此似嫌不足，因为在体内药物渗透入脑内是一个重要变数，其中药物的血浓度、亲脂性与透入血脑屏障关系密切 6。另有实验显示：喹诺酮类药物对N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的激动作用，如克林沙星导致惊厥发作，可被谷氨酸受体拮抗药MK801（NMDA受体选择性通道阻滞剂）呈剂量依赖性消除，而且MK801对小鼠因缺镁诱发的癫痫也有拮抗作用。体外实验观察到克林沙星（2umol/L）在生理Mg2+（2mmol/L）条件

15、下引起总峰度增加233%，Mg2+浓度轻度下降（1.75mmol/L）可使克林沙星增强作用更明显。从而推测当喹诺酮类与Mg2+螯合后，离子通道打开、NMDA受体被激活，导致CNS兴奋7。喹诺酮类药物中若干品种与茶碱咖啡因合用可引起惊厥，系由于喹诺酮类药物抑制细胞色素P450酶，从而抑制茶碱N-甲基化，升高血中茶碱浓度，导致茶碱的中枢神经系统毒性症状，如恶心、呕吐、不安激动、抽搐心悸等。3.2心脏毒性主要表现为心慌、胸闷、全身乏力、心音强弱不等等。喹诺酮类药物具有潜在的心脏毒性，主要表现剂量依赖性的QT间期延长。在注射给药时尤为明显。喹诺酮类药物的心脏不良反应罕见，但心脏毒性一旦发生，后果严重，

16、甚至可威胁生命。心脏毒性机制主要是：QT间期延长，也使QTc间期延长，系由于阻滞了心脏阀门门钾通道，特别是延迟整流性钾通道的快速成分，从而延长QTc间期。临床此种QTc间期的延长可引发心律失常，最常见的特征是尖端扭转型室性心动过速，甚至心室颤动。喹诺酮类药物的心脏毒性与化学结构关系表明，C5-的取代基与QTc延长密切相关。斯帕沙星为NH2，其QTc延长平均为14ms；格帕沙星C5为CH3，其QTc延长平均为11ms；环丙沙星C5 同为H；环丙沙星QTc延长NH2H，即格帕沙星对心脏的毒性，强于司帕沙星。目前，司帕沙星也面临撤市的危险。药物相互作用对喹诺酮类诱发心脏毒性的影响应予高度重视。该类药

17、是钾通道抑制剂，如合用能延长QTc的抗心律失常药，尤其是Ia类（如奎尼丁、普鲁卡因胺等）及类（如胺碘酮、索他洛尔等），或同时应用能延长QTc的抗精神病药，抗组胺药（西沙必利），大环内酯类抗生素（红霉素、克拉霉素）等能增加诱发TdP的危险性8。3.3光敏反应光敏反应是用药后皮肤对光线产生的不良反应，包括光毒反应和变态反应两类。临床症状主要为光暴露部分皮肤出现痒性红斑、水肿、水泡，严重者可引起皮肤脱落、糜烂。光毒性是指药物吸收的紫外线能量在皮肤中导致皮肤损伤;光变态反应是药物吸收光能后NH2激活状，并以半抗原形或与皮肤蛋白结合成为全抗原，经表皮细胞传递给免疫细胞，引起皮肤过敏反应。喹诺酮类光毒性的

18、强弱为洛美沙星氟罗沙星司帕沙星克林沙星 曲伐沙星依诺沙星氧氟沙星环丙沙星莫西沙星、加替沙星。也已证实，光毒性与FQNs母核C8 的取代基有关，CFCClNCHCOCH3C8引入-OCH3（如莫西沙星）对紫外线A（UVA）稳定性增加，光毒性极低。应用洛美沙星和司帕沙星（含二个氟）后发生光毒性反应的患者中有10%15% 需住院治疗。洛美沙星能使裸鼠皮肤发生癌变，且比其他药物更快诱致良性或侵袭性肿瘤，但在人体尚未有致肿瘤报道。1985 年迄今约12种喹诺酮类因严重毒性停止生产或限制使用，其中缘于克林沙星等7种是由于强光毒性对易引起光敏感或毒性的药物，临床应用时须告诫患者注意避光 93.4对软骨和牙齿

19、的影响喹诺酮类药物都含有多个氟原子。凡是含有氟的药物，长期摄入后，氟能抑制骨化磷酸酶，使钙吸收下降，影响机体的钙磷代谢使骨骼变化。比较毒理学研究表明，对多种幼年动物给予较高剂量喹诺酮类药物，连续7天至数月均可诱发不同程度的关节软骨病变。大鼠关节软骨受损程度为萘啶酸氧氟沙星环丙沙星左氧氟沙星、氟罗沙星。病损程度有种属差异性，与动物年龄、药物剂量、血药浓度有关。年龄越小，血药浓度与曲线下面积(AUC)越高，损伤程度越重主要表现在负重的摩动关节（股、肱关节），其特征有：（1）可见软骨侵袭，步态不稳，关节痛。临床改变呈可逆性，但组织学改变则呈不可逆；（2）可见骨质成分改变，胶原多糖缺失,胶原型稳定不变

20、,胶原型水平下降、硫酸软骨素与纤维数量减少；(3)氟喹诺酮类药物抑制软骨细胞DNA螺旋酶，导致软骨细胞受损、粗面内质网与线粒体肿胀。幼龄犬及鼠用缺镁的饲料喂养，可出现步态不稳的改变，与给予喹诺酮类药物的幼龄犬出现的关节症状及关节软骨损伤几无区别。现已证明，喹诺酮类药物的C4的羰基与C3的羧基能与Mg2+形成螯合物，且易沉积关节软骨，局部缺Mg2+可致软骨受损基于上述关节病损，喹诺酮类药物不推荐用于儿童及骨骼生长期的患儿。国内二项关于人胚胎关节血药浓度与免疫组化的研究，也发现服用环丙沙星孕妇的人工流产胎儿出现与动物实验相似的关节受损改变，胎儿关节中药物浓度高，软骨中药物浓度也高，软骨中纤维连接蛋

21、白表达增加，型胶原表达减少。因而，本药禁用于孕妇和哺乳妇女10。3.5其它不良反应此外，喹诺酮类药物还具有过敏反应、消化系统反应、血液系统反应、泌尿系统反应等。近年来，对喹诺酮类药物的不良反应发生机制有较多了解，对结构不良反应关系及结构药效关系，其简况归纳如图11。4喹诺酮类合理应用4. 1 严格掌握用药指征严格掌握氟喹诺酮类药物的适应证、合理选择药物及用药的剂量和方法，防止滥用。用药前详细询问病史，对有过敏史或过敏体质者慎用或者选用其他抗感染类药物。4.2用药注意事项 喹诺酮类抗菌药物尽量短期应用，不宜采取大剂量、长疗程。老年患者及肝肾功能不全者应用时注意监测肝肾功能，使用最小有效剂量达到满

22、意的治疗效果，避免药物蓄积中毒。对孕妇、哺乳期妇女及儿童应避免使用12。4.3在配伍用药时应注意不能与利福平合用。因利福平是肝药酶诱导剂，而喹诺酮类药物具有较强的肝药酶抑制作用，合用后使喹诺酮类药物抗菌活性降低,甚至消失。不能与氨茶碱同服，因为这类药物可抑制茶碱代谢，使茶碱因药浓度升高，出现茶碱的毒性反应。不能与抗胆碱药、碱性药、受体阻滞剂配伍，因上述药物会降低胃液酸度，致使本类药物吸收不完全或形成结晶尿等。不能与万古霉素合用，因合用后可导致毒性增加，出现肾小管上皮损害、蛋白尿等中毒症状。不能与氯霉素、红霉素合用，因合用后可导致效用降低，同对肝肾功能及神经系统的不良反应会进一步加重。不能与阿霉

23、素、呋喃妥因合用，因合用后毒性增加，且对肾功能不全者损害更大13。5 结语喹诺酮类抗菌药物的药理和毒理虽与某些基团有关，但不能简单的归因于孤立的若干化学基团。要研究药物与受体作用，从整体和分子结构来决定其理化性质，药理效应。喹诺酮的不良反应较多，药物不良反应发生率约为4.24.7%14，因此，临床医生在使用该药时，不仅要重视其抗菌作用，还要高度关注药物不良反应的发生，要严格掌握其用药指征，并做好各种急救措施。对一些特殊患者，要掌握用药的剂量，及用药的浓度和速度，以免严重的不良反应发生，确保患者安全，合理用药。参考文献1乌兰格日乐等. 氟喹诺酮类抗菌药不良反应机制分析及合理应用.医药世界，2007，12（2）：1042郑虎主编.药物化学.北京：人民卫生出版社，2003.2802823王浴生，周黎明等. 喹诺酮类药物的不良反应的机制与化学结构关系.药物不良反应杂志，2005，12（6）：4014段虞珍.氟喹诺酮类抗菌药不良反应与结