药剂学：淀粉甘油PEG在药剂学中的应用

1、淀粉、淀粉浆及干淀粉在制剂中的应用总体来说，淀粉具有不溶于水、水中分散、6070摄氏度溶胀的特点。常被用作稀释剂、粘合剂、崩解剂，并可用来制备糊精和淀粉浆。1用作稀释剂(Diluents)：稀释剂(或称为填充剂，Fil1ers)的主要作用是用来填充片剂的重量或体积，以便于制剂成型和分剂量，从而便于压片；常用的填充剂有淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐类等。以淀粉作为稀释剂时，比较常用的是玉米淀粉，它的性质非常稳定，与大多数药物不起作用，价格也比较便宜，吸湿性小、外观色泽好，在实际生产中，常与可压性较好的糖粉、糊精混合使用，这是因为淀粉的可压性较差，若单独使用，会使压出的药片过于松散。2用作粘合剂(

2、Adhesives)：某些药物粉末本身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。淀粉浆（俗称淀粉糊）是片剂中最常用的粘合剂，常用8%15%的浓度，并以10%淀粉浆最为常用；若物料可压性较差，可再适当提高淀粉浆的浓度到20%，相反，也可适当降低淀粉浆的浓度，如氢氧化铝片即用5%淀粉浆作粘合剂。淀粉浆的制法主要有煮浆和冲浆两种方法，都是利用了淀粉能够糊化的性质。所谓糊化(Gelatinization)是指淀粉受热后形成均匀糊状物的现象(玉米淀粉完全糊化的温度是77)。糊化后，淀粉的粘度急剧增大，从而可以作为片剂的粘合剂使用。具体说来，冲浆是

3、将淀粉混悬于少量(11.5倍)水中，然后根据浓度要求冲入一定量的沸水，不断搅拌糊化而成；煮浆是将淀粉混悬于全部量的水中，在夹层容器中加热并不断搅拌(不宜用直火加热，以免焦化)，直至糊化。因为淀粉价廉易得且粘合性良好，所以凡在使用淀粉浆能够制粒并满足压片要求的情况下，大多数选用淀粉浆这种粘合剂。3用作崩解剂(Disintegrants)：崩解剂是使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质，除了缓(控)释片以及某些特殊用途的片剂以外，一般的片剂中都应加入崩解剂。由于它们具有很强的吸水膨胀性，能够瓦解片剂的结合力，使片剂从一个整体的片状物裂碎成许多细小的颗粒，实现片剂的崩解，所以十分有利于片剂中主药的

4、溶解和吸收。干淀粉是一种最为经典的崩解剂，含水量在8%以下，吸水性较强且有一定的膨胀性，较适用于水不溶性或微溶性药物的片剂，但对易溶性药物的崩解作用较差，这是因为易溶性药物遇水溶解产生浓度差，使片剂外面的水不易通过溶液层面透入到片剂的内部，阻碍了片剂内部淀粉的吸水膨胀。在生产中，一般采用外加法、内加法或“内外加法”来达到预期的崩解效果。淀粉作为片剂崩解剂的缺点：首先，淀粉的可压性不好，用量多时，可影响片剂的硬度。其次，淀粉的流动性不好，外加淀粉过多会影响颗粒的流动性。4制备糊精：糊精(C6H10O5)x,由淀粉经酸或热处理或经a-淀粉酶作用而成的不完全水解的产物，可用于制备各种液体或固体的胶粘

5、剂。（来源：慧聪制药工业网）聚乙二醇在药剂学方面的应用综述直接先上重点 ！1聚乙二醇用作药物溶剂2 聚乙二醇作为附加剂或辅料2.1 潜溶剂2.2 黏合剂和润滑剂2.3 稳定剂3 聚乙二醇用作增塑剂和致孔剂 4 聚乙二醇作为药物载体（滴丸的水溶性载体）4.1 基质（栓剂，软膏剂的亲水性基质）4.2 固体分散材料4.3 聚合纳米胶束5 修饰材料5.1 修饰蛋白质药物5.2 修饰药物载体5.3 修饰小分子药物6 聚乙二醇作为渗透促进剂 摘要：本文就聚乙二醇在药剂学方面的近5年研究与应用方面的文献进行综述，同时深化个人对聚乙二醇在药剂学方面重要作用的理解与把握。 关键词 ：聚乙二醇（PEG） 药剂学

6、应用 引言：聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)是一种pH中性，无毒，水溶性较高的亲水聚合物，其呈线性或支化链状结构。聚乙二醇是迄今为止已知聚合物中蛋白和细胞吸收水平最低的聚合物，由于聚乙二醇无毒及良好的生物相容性，聚乙二醇已被FDA批准可作为体内注射药用聚合物1 。 目前，聚乙二醇已经广泛的应用于药剂学领域，本文主要对近5年聚乙二醇在药剂学领域研究与应用的相关文章进行综述。 聚乙二醇由于其聚合度差异，分子量通常在20035 000之间，其化学通式为HOCH2(CH2 OCH2)n CH2OH。总的说来，在药剂学方面聚乙二醇主要可被用作为药物溶剂，药物附加剂或辅料，增塑剂

7、和致孔剂，药物载体，修饰材料和渗透促进剂等 2，3 。由此我们就可以看出聚 乙二醇的在药剂学上的广泛用途，不仅如此，聚乙二醇在其他领域也有广泛的应用，如临床、生化和药用植物等方面4 。 下面就对聚乙二醇在药剂学各方面的应用分点举例阐述。 1. 聚乙二醇用作药物溶剂 PEG200PEG600不同浓度的水溶液是良好的溶剂，可提高难溶性药物的溶解度且对水不稳定的药物有稳定作用，故可用作为注射用溶剂3 。如盐酸苄去氢骆驼莲碱注射液以PEG200作为溶剂，安全稳定，贮放2a保持性质不变。另有研究表明，以PEG400为溶剂制成的吲哚美辛滴眼剂，其稳定性优于Span80处方2 。 2 聚乙二醇作为附加剂或辅

8、料 2.1 潜溶剂 聚乙二醇在液体附加剂中可以与水形成潜溶剂，提高难溶性药物的溶解度，个人认为聚乙二醇水溶液的溶剂作用包含了潜溶作用，如聚乙二醇的水溶液可以溶解许多水不溶性有机药物3 ，也就提高了药物在水中的溶解度。2.2 黏合剂和润滑剂 PEG4000、PEG6000是片剂中常用的水溶性黏合剂和润滑剂，用聚乙二醇作为黏合剂制得的颗粒，其成形性好，片剂不变硬，适合于水溶性与水不溶性物料的制粒3 。饶光玲5 等进行聚乙二醇在复方乙酰水杨酸片制备中的应用研究时，发现以18%、20%PEG4000乙醇液制得的颗粒剂流动性好，易于压片，并且片剂硬度适宜，脆碎度符合规定，最后综合考虑选用18%PEG40

9、00乙醇液为黏合剂。再如PEG4000还可加入到热不稳定药物中，在干燥状态下直接压片2 ，由此可用来解决湿法制粒对热不稳定性药物其稳定性的影响。 不论是在片剂处方中直接加入适量聚乙二醇（PEG4000、PEG6000）进行整粒，还是将其先配成醇溶液、混悬液或乳液进行制粒，都有良好的润滑效果，并且制得片剂的崩解和溶出不受影响，还可提高主药在胃内的溶解性，有助于增加生物利用度2，3 。 2.3 稳定剂 例如，可以向液体剂型蛋白质类药物中加入聚乙二醇，改变蛋白质的性质以增加其稳定 性。高浓度的PEG常作为蛋白质的低温保护剂和沉淀/结晶剂，它可与蛋白质的疏水链作用。研究表明，不同分子量的PEG作用不同

10、，如PEG300浓度0.5%或2%可抑制重组人角化细胞生长因子的聚集；PEG200、400、600和1000可稳定BSA和溶菌酶3 。 3 聚乙二醇用作增塑剂和致孔剂 增塑剂是指能够使材料更具柔顺性的一种附加剂，增塑剂的选择对药物的释放及衣膜的性质都有着较大的影响，聚乙二醇就是一种常用的增塑剂6 。如张士军7 等研究表明，将PEG400引入原水性干法复膜胶的反应体系中，乳液聚合反应平稳。PEG400在该体系中不仅起到乳化剂的作用，而且还起到增塑剂、润湿剂和保湿剂等作用。在控制药物释放速度方面，刘海洲8 等研究表明，增塑剂提高药物释放速率的能力为，PEG类柠檬酸三乙酯邻苯二甲酸二丁酯，而PEG1

11、500和PEG6000之间无明显差别。 致孔剂，又称释放速度调节剂，多为一些水溶性物质，如PEG类，PVP，蔗糖以及盐类等 6 。以聚乙二醇为例，遇水后聚乙二醇材料迅速溶解，形成药物扩散的孔道，原先的膜就变 成了多孔膜，膜的通透性有所增加，改善了药物的释放速度，因而PEG可作为膜控型缓控释药物的致孔剂 2，6 。 4 聚乙二醇作为药物载体 4.1 基质 适当的PEG混合物（如等量PEG300和PEG1500混合）具有一定的膏状稠度，使它们在水中有较好的溶解性和良好的药物相容性，可作为软膏的水溶性基质。其优点在于：PEG不会引起皮肤过敏，而且稳定不变质；软的PEG涂在皮肤表面不影响人体的出汗；由

12、于PEG不电解，其PH值可调节到任何要求值，满足人体需要9 。 再如PEG还可以作为栓剂的基质，由于PEG为结晶性载体，易溶于水，常用作难溶药物的载体，并且使用PEG作为基质的栓剂比用传统的油脂基质刺激性小 3，9 。 4.2 固体分散材料 由于PEG具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，从而阻止药物聚集，因而，在固体分散材料中，PEG可以作为水溶性载体材料，以增加药物的溶出速率3 。如王展 10 等进行了葛根素-聚乙二醇6000固体分散体的制备及其溶解性能的 研究。他们以PEG6000为载体，用熔融法制备固体分散体，并对固体分散体进行了分析，结果表明葛根素-PE

13、G6000固体分散体能极显著地提高葛根素的溶出速率和溶解度。PEG也可作为缓释固体分散体的载体材料，如采用熔融法，将药物溶解于熔化的PEG中，将药液装入硬胶囊中，室温下药液固化，药物按溶蚀机制缓慢释放，故具有缓释作用2 。此外，PEG含量的不同也会形成不同的固体分散体类型3 。 4.3 聚合纳米胶束 聚合物胶束研究较多的为均聚物和共聚物胶束。如聚乙二醇可用来构成两亲性嵌段共聚物的亲水区。疏水区的疏水材料与PEG一起构成各种二嵌段或三嵌段的两性聚合物，可形成各种胶束，扩大了载药范围 11 。 如PCL与聚乙二醇共聚后可增加PCL微粒的亲水性形成具有两亲性的共聚物，改变了聚合物成球性能。两亲性共聚

14、物负载药物而形成纳米胶束，共聚物的疏水基团提高体系对于油溶性药物如紫杉醇的负载性能，而亲水基团则提高了紫杉醇的水溶性 12 。 5 修饰材料 聚乙二醇作为修饰材料时，既可以对药物进行修饰以改变药物作用性质，也可以对药物载体进行修饰，改善原先载体的性能。 5.1 修饰蛋白质药物 聚乙二醇可通过共价连接至蛋白质上进行化学修饰。蛋白质聚乙二醇修饰化可改变蛋白质生物化学特性，包括分子大小，疏水性及电荷等，从而增加蛋白水溶性和稳定性，此外还可以降低蛋白质的免疫原性，提高药物疗效及安全性等，PEG对蛋白质的修饰可以在蛋白质的氨基，巯基或羧基等基团上进行等1 。 5.2 修饰药物载体 孔淑仪 13 等进行了

15、聚乙二醇修饰的聚酰胺-胺（PAMAM）-甲氨蝶呤（MTX）分子复合物的 制备及体外释药研究。他们通过酰胺键将功能化PEG与PAMAM表面氨基相连接，考察PEG化PAMAM的溶血毒性，并制备了PAMAM-PEG/MTX复合物，测定其最大复合量，同时考察复合物在不同缓冲溶液及血浆中的体外释药行为及不同储存条件下的稳定性。最后根据实验结果发现，与PAMAM相比，PAMAM-PEG的溶血毒性显著降低，并具有一定缓释效果，有望成为一种新型给药载体材料。 5.3 修饰小分子药物 聚乙二醇除了可以用来修饰蛋白质，载体等大分子物质外，很多有机小分子药物也逐渐采用PEG修饰技术，并取得了一定的进展1 。如宋春梅

16、 14 等利用聚乙二醇对一些小分子药物 进行修饰，他们采用二氯亚砜为偶联剂，小分子药物氯甲酰化后将其以可降解的酯键键合到聚乙二醇上。结果表明，此法使得目标修饰物的收率得到提高，而且PEG修饰过的烟酸，其水溶性也得到了提高。 6 聚乙二醇作为渗透促进剂 渗透促进剂是指那些能提高或加速药物渗透穿过皮肤的物质。理想的渗透促进剂应对皮肤无损伤或刺激，无药理活性，无过敏性，理化性质稳定，与药物及其辅料有良好的相容性，起效快，作用时间长等等 15 。多元醇类为常见的渗透促进剂之一，如聚乙二醇、异丙醇和丙 三醇等。多元醇类的作用机制是使角蛋白溶剂化，占据蛋白质的氢键结合部位，减少药物与组织间结合，增加并用的

17、其他渗透促进剂在角质层的分配2 。 何文 16 等通过对几种常用促进剂对酮洛芬巴布剂体外促渗作用进行研究，以筛选出适合 用于酮洛芬巴布剂的透皮促进剂。结果发现，各渗透促进剂对酮洛芬透皮速率提高大小的顺序为：油酸桉叶油薄荷脑聚乙二醇400月桂氮革酮聚山梨醇酯-80。由此表明油酸、桉叶油、薄荷脑、聚乙二醇400均可作为酮洛芬巴布剂透皮促进剂。 总结 综合以上内容来看，可以发现聚乙二醇在药剂学方面具有极其广泛的作用，并且就一种药物制剂而言，聚乙二醇可能发挥多重作用，可谓一举多得。尽管如此，聚乙二醇也有其应用的局限性 2，3 ：如作为软膏基质时，长期应用可引起皮肤干燥；可与一些药物如苯甲酸、 水杨酸、

18、鞣酸、苯酚等络合，导致基质过度软化，也会降低酚类防腐剂的活性。此外，聚乙二醇局部用药可能引起过敏反应；在烧伤病人局部应用聚乙二醇时会产生高渗性，代谢物的酸中毒和肾功能减退等。 尽管聚乙二醇有应用的局限性，但是它也有其独特的优点，我相信随着研究的不断深入，聚乙二醇的应用局限性将逐步被克服，应用范围将越来越广，更多高质量的聚乙二醇药物制品将会陆续被开发应用。参考文献1 路 娟，刘清飞，罗国安，王义明. 药物的聚乙二醇修饰研究进展. 有机化学，2009， 29（8）：1167-1174. 2 张 伟，刘琳婕，何仲贵. 聚乙二醇在药物制剂中的应用. 中国药剂学杂志，2007，5 （2）：67-74.

19、3 崔福德. 药剂学，北京: 人民卫生出版社，2008. 4 百度百科. 聚乙二醇. 5 饶光玲，樊 燕. 聚乙二醇在复方乙酰水杨酸片制备中的应用. 贵阳医学院学报，2009， 34（1）：79-80. 6 陈丽华，冯 怡，徐德生. 中药缓控释微丸制剂的研究进展. 中国中药杂志，2007，32 （6）：472-475. 7 张士军，郑 军，梁文波，李晓飞. 聚乙二醇400对水性复膜胶合成及性能的影响.中国 胶粘剂，2009，18（12）：26-28. 8 刘海洲，刘均洪，张媛媛，康从民. 罗红霉素渗透泵型控释片处方工艺研究. 抗感染药 学，2009，6（1）：20-24. 9 北京国人逸康科技有限公司. 医药级聚乙二醇在医药生产中的应用指南. 10 王 展，韩立炜，任天池. 葛根素-聚乙二醇6000固体分散体的制备及其溶解性能的研究. 北京中医药大学学报，2007