欧洲药典适用性证书的申请

1、欧洲药典适用性证书 (COS/CEP) 的申请COS 的由来欧盟成员国以外国家生产的原料药，最初要想获得许可进入欧洲市场，原料药生产商育先耍 向欧 洲用户捉供上市申请所需要的支持性文件，即 欧洲药物档案 (European Drug Master File,?户个提用供 EDMF,EDMF) ,Z ,供欧洲用户上市申请时使用。 EDMF 程序决定了原料药生产商必须向每 而且欧盟药品管理部门也不向生产商颁发任何的证明性文件。随着欧洲经济 ?体化，近几年欧洲的医药管理体制及法规发生了明显的变化。对成员国以外的医药产品进入成员国市场的管制政策也做出了相应的调整。成立于 1964 年的欧洲药典委员 会

2、 (Euro Dean Directorate fO rthe Ouality of Medicines, EDQM),至今已有英、法、德 等 31 个成员国，并在世界各地有 20 个左右的观察员国。中国药典委员会在 1994 年成为欧洲 药典委员会的观察 员之 ?。欧洲药典委员会在与美国、 日本等国药典委员会协调统 ?药典标准过 程中也起着积极主导作用。 根据 1999 年 12 月 22 日生效的欧洲议会公共健康委员会 (Public Health Committee) 的决议， 由当时欧洲药典委员会的 27 个成员国正式启动了 ?个新的证书 程疗: ，即 欧洲药典适用性证书 (Certi

3、ficate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia, COS.或称 CEP), 并被欧盟各成员国 *认。根据这 ?程序，原料药的生产 商(或供应商 )应该就他们原料药的化学 纯度和微生物质虽方而做适用性评估。或者做传播动物海绵状脑病(疯牛病， TSE) 危险的评估。这两个评估也可以同时进行。COS 的目的是为了方便和简化异国之间的交流， 保证原料药质量符合最新的欧洲药典要求。 申请 人只要获得了 cos 证书，原料药生产商就只需向欧洲客户出示并捉供证书复印件，欧洲客 户即可凭此 COS 证书复印件向欧洲药管当局申请

4、上市，并可在 31 个成员国中的任 ?国上市。cos 适用于合成或捉取的有机或无机物 ( 原料药或药用辅料 ) ；通过发酵获得的非直接基因 产物， 也就是微生物的代谢产物 (无论该微生物是否经过传统方法或 Y -DNA 技术修饰) ；具有 传播动物海绵 状脑病 (TSE) 危险的产品。但不适用于宜接基因产物 ( 蛋白质) ，源于人类组织的产 品、疫苗、血液制现在，欧洲药典委员会颁发的 cos 证书已经不仅仅局限于被欧盟国家认可，日本、澳人利 亚等国 家也已经开始认可。 cos 正逐渐为世界各主要医药产品市场所接受。申请 COS 的程序COS 申请的程序包插下列步骤：提交申请材料。 cos 可以

5、由生产商或生产商的指定代理人申请。申请材料应该提供有 关原 料药的理化性质、微生物性质评估。至于那些动物来源的原料药 ( 可能含有疯牛病因了 )， 还可以进行 TSE 风险评估，申请专门的 COS. 申请材料应该 ?式两份，用英文或法文书写。申请材料接收确认。认证秘书处收到厂商的 COS 申请材料之后，对申请材料形式的 完 整性进行核实， 8 天之内便会寄出已经收到的确认函，这就意味着申请者的 COS 申请已经 正式备 案。指定专家审查。认证秘书处在发出确认函之后，对于每个文件，认证秘书处都会根据 专家 库中专家的专长和所检查的文件来指定报告人和合作报告人，对申请材料进行审查。欧洲 药典委员会

6、 会批准 ?个专家列衣，并定期出版。在接到文件之前，报告人和合作报告人会签 - 个保密协议和利益申 明书。认证秘书处会将这些文件和要求认证的文件归档。申请材料的评估。审评报告由报告人和合作报告人作出，认证秘书处只是起协助作用。 如 果有疑问，报告人或认证秘书处可以向相关的顾问委员会 ( 由欧洲药典委员会和欧洲药品质 量管理局 认证秘书处指定的独立专家组成 ) 咨询。如果有必要的话，报告人或者相关技术顾问 委员会可以要求 欧洲药品质虽管理局实验室对申请者捉供的样品进行实验室检测评估。审评结论分为如下几种：药典专论能够控制原料药的质量，授予适用性证书。药典专论不能充分控制原料药的质量，但材料提供的

7、信息( 包括已验证的检验方法、补充实验等等 ) 能控制原料药的质量，授予适用性证书。但证书中标明：只有根据附加的分析程疗 : 补充了下列检测之后，药典专论才能控制原料药的质量。证书中 列出了补充实 验的全文、全部杂质目录以及杂质的限度。所提供的信息不完整，无法作出结论。认证秘书处会要求获得生产工艺、物料来源、 起始 物质、补充实验方法、验证研究等方面的缺失信息。接收到的补充信息会在 12 个星期内 被评估，然 后重新作出结论。只要信息不完全，就不能授予适用性证书。药典专论不能控制原料药质量，拒绝授予适用性证书，同时给出拒绝的理由。在拒绝 授予 证书之前，相关技术咨询部会举办 ?个听证会，生产厂

8、家可以在会上陈述自己的盘见。从接收确认到作出审评结论，这个过程时间为 16 周。作出结论，颁发证书认证秘书处在 4 周内要根据报告人、合作报告人以及技术顾问 委员会的审评报告，作出结论，决定是否给予颁发证书的决定。如果通过，则颁发 COS 证书。适用性证书的后续跟踪处理COS 证书有效期 5 年，在期满前 6 个月应该进行更新，在更新的同时应提供?份声农明，没有发生过影响原料药的质虽、安全和有效性的变更，否则，证书持有人应及时和 EDQM( 欧洲药典委 员会) 的认证秘书处通报，从而使证书能及时重新评估、更新。申淸者还要报告有关原料药的质量的管理变更或技术变更，不管这种变更是否对原料药的质量造

9、成影响。如果欧洲药典委员会修订了证书所涉及的药典专论，认证秘书处为了确保原料药的质量仍 然符合 修订版专论的要求，将会给持有人颁发新的证书，或要求证书持有人根据修订过的药典 专论来更新文 件。有- 点需要注意：证书持有人或生产厂家的身份不能随意变更。只有在生产场地和生产工 艺不变 时，证书持有者或制造者才能以新的证书更换旧的证书。但这种情况下， 111 的证书必须 停止使用。COS 申请的具体内容3. 1 般信息包括：要捉供原料药的名称 ( 药典名、国际通用名和其他化学名 ) 。捉供持有人、生产厂家和生产地点的完整名称和地址。证书?般会颁发给生产特厂殊家。在情况下，当证书持有人不是相应的生产厂

10、家时，应当捉供双方所签署的正式协议，农明生产 厂家愿意 不作为持有人并承诺向药政部门提供必要的信息。在证书七可能也会捉及其他的相关当 事人，如果其 他当事人和生产过程的某个阶段有关，则要提供他们详细的与该原料药有关的情况 和其他生产地址， 还要有关于单独或共同责任的合同协议。如果有替代的生产地址，则要捉供杂质方面的批分析结果，以说明其能生产出和第?场所质 量?场上致的产品。产品的历史情况，即生产厂家根据申请材料内容进行生产的原料药从什么时间开始在市 推出，该原料药作为药品在哪些国家的哪些药品中使用过声明。原料药生产商应该声明自己生产原料药的整个过程符合药品生产质量管理规范(GMP), 并愿意随

11、时接受有关当局的现场检查。 如果是代理人进行申请， 代理人也妥捉供声明 接受检査 的恿愿。有些动物源性的原料药在 GMP 中还没有和应的规定，这时，应该声明自己原 料药生产过程 是按照淀的质量体系 (如 IS09000. HAPPC 等)施行的。质虽标准和检验。列出所使用的检验方法和质量标准。如果含有不同于欧洲药典专论的 检验 方法，那么这种方法应该进行验证然后才能使用。同样，如果含有专论中没有的质量标准， 该质量标 准也应该加以说明。3. 2 化学和化学信息包括：对原料药进行简要描述。生产方法。要有 ?个简要说明，可以用?个包含所有起始物质和中间体结构式的生产流程图来衣示。还要有各个生产阶段

12、的详细叙述，包括所使用的溶剂、 试剂 和催化剂的信息、关键的反应条件、分离并精制过的中间体的信息、最后精制的详细过程和 所用溶剂 等。另外，还应当规定 ?个最人批虽，并且这个最大批量应该与己生产的以及申请材料 中所提到的批大 小是和符合的。生产工艺的描述要从起始物质开始。如果合成工艺的步骤很少，则需要起始物质的详细合成过 程以 便于对其杂质进行综述评价。如果起始物质是药典中的物质时，则可以捉供起始物质的 COS 。如有返 工或重新加工的情况，则还应提供这 ?过程的详细描述 ( 包括生产条件、溶剂、试 剂等等 ) ，以农明该物 质的规格仍然未变。生产中的质虽控制。包括对起始物料进行质量控制的描述

13、和对关键的中间体质量控制进行的描述。化学方面的发展情况。主要是对欧洲药典专论中没有的分析方法或不同药典专论的分析方法所进行的分析验证情况。杂质。应列出原料药的合成、降解中可能出现的杂质，并参考稳定性研究资料、强制降解实验资料或参考文献来讨论其来源 ( 包括起始物质、试剂、溶媒、催化剂、中间体、降解产物等等) 。如果申请认证的原料药是采用新的工艺或新的来源，还没有上市，那么更应该对它的朵质情况详细讨论，以确定其杂质是否可以彼视为合格。凡是含量大于 0. 1% 的朵质都要进行分 (结构 确证。如果 不是药典中的杂质的话，还要说明它们可能具有的毒性。也可以将该原料药的杂质情况( 杂质的数量、性质和含

14、量 ) 与已上市原料药的杂质情况进行比较。溶媒。耍说明在生产过程中 ( 包括起始物质的生产过程 )是否使用了溶媒 ( 见欧洲药典第 3 版 5. 4 残留溶媒 ?节) 。1类毒性溶媒、 2 类毒性溶媒要用欧洲药典的方法来限制。 I 类溶媒不 得用于 原料药和赋形剂的生产中 (如果有利益 /风险合理性论证，则可以使用，但申请资料中 要扌是供这个论 证) 。如果 2 类溶媒仅用于精制前的步骤，则可以说明在最终的产品中没有这个溶剂，最终免除这项检测。3 类溶媒(非毒性溶媒 )也要进行说明。并说明采用何种实验进行控 制。如果其限度不超过 O. 5%, 可以用干燥失重的方法逬行控制。证书上会标明所控制的

15、溶剂及其和关的检测方法和限度，要捉供最少两批原料药的纯度测试 结果。 如果文件中捉到了不同的生产工艺或不同的生产地点，那么应当要捉供每种情况的批分 析结果，还妥 说明批量人小、生产日期和分析检测日期。分析结果应采用实际数据，而不能用 符合规定 等这种含糊的语言。( 刀技术特征。原料药如果有 ?个或多个关于物理特性的规格。如堆密度、粒度、晶型等，此时生产厂家可以捉交 ?个文件，也可以提交多个文件，这取决于是申请 - 个还是多个证书。但 要注意，不同的质量都要符合专论中确定的 ?般质量水平。如果同 - 文件中有多个规格 ( 也就 是说多个规格的原料药只 申请?个证书) ，那么有关杂质情况的批分析应

16、当包括所有的规格，每个规格都会在证书中以 r. 标题的形式标出。如果不同的规格需要不同的质量标准和 / 或方 法，则不能只申请 ?个证书，而必须耍分别申 请证书。如果申请是针对原料药的某种特定晶型 的，那么材料中应对检测方法和限度进行描述，以控 制晶型纯度。这个检测项和限度会包括在 证书中，并以子标题标出其晶型。无菌，细菌内毒素，热原。对于无菌原料药，证书要说明无菌、细菌内毒素 / 热原的测试 是符 合药典要求的，并捉供灭菌过程的详细说明。在证书中耍说明灭菌方法、去除内毒素或热 原的方法。 如果生产商同时生产无菌原料药和非无菌原料药，则不能用同 ?份文件申请，需要 分别进行申请。包衣物质、賦形

17、剂等。如果生产厂家既生产含赋形剂 (助悬剂、助分散剂等 ) 的原料药，也 生产 不含赋形剂的原料药，则妥分别申请证书；证书中会以 / 标题形式标出，包括这些成分的 名称及相关 的控制方法。使用的这些赋形剂应符合相关药典专论的要求。稳定性研究。应根据原料药、制剂稳定性实验指南 (CPMP/QwP/556/96) 来对稳定 性资料 进行评估，同时标明再脸日期。原料药的储存条件和所用到的包装材料也妥进行说明。3. 3 专家报告专家报告是对申请材料的评估的固定形式 (这个评估非常重要 ) ，其中化学纯度评估是申请文 件中最 重要的 - 部分，也是对申请文件进行的 ?个重要评估，重点评估药典专论是否很好

18、地控 制了相关原料药 的质量，是否很好地控制了所列举的潜在杂质，及所用的替代分析方法是否合适。有 ?点需要特别注意，必须耍有合理的理由才能省略部分杂质实验，包括从未检出过这个 杂质，或根据合成工艺不可能 存在这个杂质。评估专家必须有必要的技术资格和专业资格，而且必须要说明专家和申请者之间的职业关系。 对专 家是否来自生产厂家则并没有限制。3. 4 杂质的潜在毒性。申请者要通过引用文献或提交数据的方式来说明杂质限度的合理性。3. 5 样品 随同申请文件，申请者还要交给欧洲药典委员会的认证秘书处 2 批足够量的 (?般为 10 g) 有商业 代衣性的批样品以进行全检。如果进行药典专论修订，或者证书

19、后附加了限制有关物质 的补充方法， 那么还要寄送杂质的样品。COS 的发展趋势4. 1 文件格式从 2003 年 7 月 1 日开始， EDQM 对新申请 COS 的文件和已到 5 年效期的更新文件开始强 制要 求采用 CTD (通用技术文件， Common Technical Document) 格式；在此之前已经获取 COS 证 书的证书持有者，虽然可以继续用旧格式捉交补充或修改文件有关变更申请文件，但也 推荐使用 CTD 格式。CTD文件是美、欧、日三方国际协调会八(International Conference Of Harmonization, 简称 ICH) 共同认可的药品申请文

20、件格式，用来制作 ?个向药品注册机构递交 的结构完善的注册申请文 件，共由 5个模块组成，模块 1是地区特异性的，模块 2、 3、 4和5 在各个地区是统 ?的。原料药申 请者只需捉交模块 2-整体质虽概述 (The Quality OverallSummary.即QOS)部分和模块3 -质虽(Quality)部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方而的基本数据和资料。过去，国内的原料药品生产厂商通常把符合欧洲药典、英国药典或美国药典的质量标准作为产品出口的技术标准，而在编制 cos 认证申请文件时，必须要提供超过上述质量标准检验的实验 数据，例如 匸艺论证、杂质的考察、残留溶媒研究

21、、理化性质检验、方法学认证、稳定性实验和 降解实验等。从我国企业申请 cos 的现状来看，根据申请药品的技术特点和厂家的生产工艺，合理地掌握内 容描述 的尺度和解决产品本身存在的技术问题，是文件编制工作的主要难点，要求文件的编制人 员具有非常 高的专业素质和特殊的文件编制经验，同时英语水平、写作能力、计算机操作水平等 也是文件编制人 员应具备的基本素质。4. 2 现场检查 .随着全球 ?体化的进程越来越快， 1999 年欧盟和美国初步达成原料药 GMP 互认协议 (MRA), 同恿 未来执行统 ?标准。为了与美国 FDA 的原料药品进口认证标准相靠拢，以减少各种重复性认证，达到消除企业国际医药

22、贸易中的技术壁垒的目的，欧盟的 EDQM 将对原料药品进口的 COS 认证提出更严 格的要求：生产企业必须保证其产品的生产符合国际公认的 GMP 规范 (Guidanee for Industry Manufacturing . Processing or Holding Of Active Pharmaceutical Ingredients, ICH的Q7a 文件) ，并接受欧盟当局的现场检査。从 2004 年 开始，所有捉交 COS 申请材料的申请者都有 可能彼 EDQM 进行现场 GMP 检査。 现阶段现场检 查的主要内容是： 工厂的实际生产与日常质量控制 是否与所提供的药物档案和申请

23、文件中所述相 符，药品的生产过程是否按照国际的 GMP 要求进行， 以及通过对生产过程的控制是否可以生产 出符合要求的产品，是否可以有效地控制产品中的杂质含量现场检査提高了我国原料药品出口的门槛，但同时也使获得 r COS 认证的原料药品具有更强 的竞争 力，可以为生产厂商带来更多的客户和更高的利润，甚至有可能宜接进入美国市场，这对 那些通过了 COS 认证的优质产品提供了巨大的商机。4. 3 标准更新速度加快我国的药品标准与世界水平接近，目前中国药典与欧洲药典的最主要差异在杂质的检定上。欧 洲药 典对药物残留和重金属等杂质都有极严格的标准，往往令国内企业的产品曲口受阻。但随着 国际标准 的趋

24、同，中国药典 2005 年版草案已经对此给予了重视。从整体上看，欧洲药典的附录是至今世界药典中最全面、 最完善、也是最先进的。 例如有关物 质的检 査，除了广泛采用 TLC 法、 HPLC 法和杂质对照品外，对有些原料药还附有可能产生的 杂质名称和它 的化学结构式，有的品种还绘制出色谱图。另外，欧洲药典还广泛设置方法学的确 证实验，以保证实 验的可靠性。这些规定在其他国家药典中均非常少见。 在收载的附录中，除了 采用通用的检测方法外， 收栽的先进技术也比较多， 如原了吸收光谱、 原了发射光谱、 质谱、核 碗共振谱和拉曼光谱测定法等， 对色谱法还专门设立 ?项色谱分离技术附录。欧洲药典从 1997 年出版第三版欧