验证、自检、迎检课件

1、老师简介王老师王老师 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心组长级检查员，曾先后任职于医院、药企、药品检验所、药品行政管理、药品稽查等部门，有丰富的药品使用、药品检验、药品生产及药品经营的监督管理经验。焦老师焦老师从事20多年制药行业工程、项目、设备、生产管理工作，具有丰富的GMP实施、GEP管理、工程设计、硬件疑难问题解决、厂房设施设备系统的确认与验证、预防性维护、计量校准等管理经验，做过制药装备出口和国内、外的多个制药工程项目，熟悉各种剂型（无菌API、无菌、粉针、冻干、大输液、小针、中药提取、口服制剂等）的设备、工艺与生产过程控制，长期接受欧美GMP理念，先就职于国内某药企，无菌API、

2、无菌粉针已同时通过欧盟认证，并多次接受国内新版GMP认证和国外GMP审计，及多次受邀参加多家培训机构组织的培训授课，注重实战经验和案例分析。CCDCCD认证检查记录与认证检查报告认证检查记录与认证检查报告提纲提纲v检查记录的基本要求检查记录的基本要求v检查记录的注意事项检查记录的注意事项v检查报告的作用和要求检查报告的作用和要求v检查报告的撰写检查报告的撰写v检查报告的注意事项检查报告的注意事项为什么要做检查记录为什么要做检查记录记录是记录是GMP的一项基本要求的一项基本要求vGMP对企业在记录方面要求：对企业在记录方面要求： 任何没有记录的事情就可以被认为是没有任何没有记录的事情就可以被认为

3、是没有发生或进行发生或进行v我们的我们的GMP检查行为也应当符合此项要求检查行为也应当符合此项要求检查记录的作用检查记录的作用v是每位检查员工作全过程的的反应是每位检查员工作全过程的的反应v现场检查辅助工具现场检查辅助工具v为书写检查报告提供依据为书写检查报告提供依据v当企业提出申诉时有据可循当企业提出申诉时有据可循检查记录的基本要求检查记录的基本要求v记录应该是原始记录记录应该是原始记录v落实检查方案落实检查方案v反映检查过程反映检查过程v详述检查中发现的具体缺陷详述检查中发现的具体缺陷v与检查报告呼应与检查报告呼应v记录的内容应该是原始的、第一手的检查记录的内容应该是原始的、第一手的检查资

4、料资料v伴随检查的进行随时填写，不应该是作业伴随检查的进行随时填写，不应该是作业本或回忆录本或回忆录检查记录的基本要求检查记录的基本要求v记录是现场检查的辅助工具记录是现场检查的辅助工具v根据检查方案制定个人的检查方案并确定根据检查方案制定个人的检查方案并确定检查时的工作重点，起到指导检查的作用检查时的工作重点，起到指导检查的作用v现场检查时发挥备忘录的作用（可在记录现场检查时发挥备忘录的作用（可在记录上做好标记、防止遗漏）上做好标记、防止遗漏）v为撰写检查报告提供依据为撰写检查报告提供依据检查记录的基本要求检查记录的基本要求检查记录举例检查记录举例检查记录的基本要求检查记录的基本要求v记录字

5、迹要求清晰可辨记录字迹要求清晰可辨v可以配以适当的图表说明具体问题可以配以适当的图表说明具体问题v如实反映检查全过程如实反映检查全过程做记录技巧做记录技巧v记录细节和事实记录细节和事实-并证明其真实性并证明其真实性v记录你看到的细节，不能笼统记录你看到的细节，不能笼统v准确记录准确记录v自然自然记录什么记录什么v接触的人员（核实培训请况）接触的人员（核实培训请况）v文件号（实施历史）文件号（实施历史）v仪器号（核对信息）仪器号（核对信息）v项目的标识号（项目的标识号（P&ID）记录什么记录什么v文件使用者（熟悉程度）的抽查文件使用者（熟悉程度）的抽查v周围的环境（温湿度，卫生）状况周围的环境（

6、温湿度，卫生）状况v同上次检查相比，关键设施、设备、人员同上次检查相比，关键设施、设备、人员等的变更情况等的变更情况v区域的布局（可考虑画简图）区域的布局（可考虑画简图）v不放过任何小的错误（有助于对整体不放过任何小的错误（有助于对整体GMP的实施状况判断）的实施状况判断）如何记录如何记录v依据检查方案制定检查清单依据检查方案制定检查清单v画出流程图画出流程图v作好标记，星号作好标记，星号 (*)或打勾或打勾v并在检查中不断的追踪核实、添加修改并在检查中不断的追踪核实、添加修改如何记录如何记录v重点突出重点突出v做简短注释做简短注释 (备忘备忘) v必要时必要时 照像照像 录音录音 摄像摄像

7、检查记录的注意事项检查记录的注意事项v任何与检查有关的事情，应当而且必须记任何与检查有关的事情，应当而且必须记录在现场检查记录上（既对检查工作录在现场检查记录上（既对检查工作负责也对企业负责）负责也对企业负责）v记录中的企业缺陷如体现在报告中，要做记录中的企业缺陷如体现在报告中，要做好相应的标记，以方便经办人审核好相应的标记，以方便经办人审核检查报告检查报告v检查报告的作用检查报告的作用v检查报告的要求检查报告的要求v检查报告的内容检查报告的内容v检查报告的撰写检查报告的撰写v检查报告的注意事项检查报告的注意事项检查报告的作用检查报告的作用v报告检查缺陷的官方文件报告检查缺陷的官方文件v对检查

8、中发现问题的分类总结对检查中发现问题的分类总结v客观反映企业的优势与不足客观反映企业的优势与不足v给出最终结论给出最终结论检查报告的基本要求检查报告的基本要求v准确准确v客观客观v清晰清晰v 简洁简洁v 令人信服令人信服 v 完整完整检查报告的基本要求检查报告的基本要求v准确的汇总检查中的发现准确的汇总检查中的发现v真实、客观的反映检查情况：既包括优点，真实、客观的反映检查情况：既包括优点，也涵盖缺陷也涵盖缺陷v文字清晰易懂，简洁明了文字清晰易懂，简洁明了v缺陷项的描述：建议先简述企业当前操作，缺陷项的描述：建议先简述企业当前操作，再指出与检查评定标准不符，便于理解再指出与检查评定标准不符，便

9、于理解v覆盖所有检查相关信息覆盖所有检查相关信息检查报告的基本内容检查报告的基本内容v检查目的，范围检查目的，范围v受查企业基本信息受查企业基本信息v检查综述检查综述v缺陷项目及分类缺陷项目及分类v检查结论检查结论撰写检查报告的步骤撰写检查报告的步骤v计划计划v组织材料组织材料v草拟报告草拟报告v小组讨论小组讨论v定稿定稿计划计划v从检查开始之时，就应计划报告从检查开始之时，就应计划报告v通过事先思考如何报告事实，检查员不但通过事先思考如何报告事实，检查员不但可以提高检查报告的质量，而且可以改善可以提高检查报告的质量，而且可以改善检查的质量。检查的质量。组织材料组织材料v检查期间收集的所有信息

10、都必须汇总并审核，检查期间收集的所有信息都必须汇总并审核，检查记录是撰写报告的依据，如发现有遗漏的检查记录是撰写报告的依据，如发现有遗漏的信息，应尽快进行核实。把其他辅助材料按在信息，应尽快进行核实。把其他辅助材料按在报告中出现的顺序进行组织。报告中出现的顺序进行组织。 草拟报告草拟报告v报告中应包括能够证明被检查企业符合或报告中应包括能够证明被检查企业符合或违反违反GMP规定的必要的相关事实和证据规定的必要的相关事实和证据v简单直接的描述复杂问题简单直接的描述复杂问题v关注审核者。在准备检查报告时，假设审关注审核者。在准备检查报告时，假设审核者除了报告内容外一无所知。该报告必核者除了报告内容

11、外一无所知。该报告必须一步步构建出一个完整、准确能反映整须一步步构建出一个完整、准确能反映整个检查的图象。个检查的图象。 小组讨论小组讨论v报告是否实现了检查目的报告是否实现了检查目的v非检查人员是否能据此报告作出正确判断非检查人员是否能据此报告作出正确判断v是否有需要进一步核实的信息是否有需要进一步核实的信息v报告是否公正，准确，简洁，完整，合理报告是否公正，准确，简洁，完整，合理v报告中是否有模棱两可的部分报告中是否有模棱两可的部分定稿定稿v校对检查报告校对检查报告v避免不一致性，重复，遗漏避免不一致性，重复，遗漏优秀检查报告的要素优秀检查报告的要素v准确性：信息必须准确，我们的目标是提准

12、确性：信息必须准确，我们的目标是提供明确的事实。供明确的事实。v公正性：该报告必须完全客观，公正，无公正性：该报告必须完全客观，公正，无偏见和感情。应当避免带有偏见或攻击性偏见和感情。应当避免带有偏见或攻击性的评论或语言。真正从产品的安全、有效的评论或语言。真正从产品的安全、有效等方面全面评估。等方面全面评估。v完整性：报告所有检查中发现的事实完整性：报告所有检查中发现的事实v逻辑性：清晰、避免误解。逻辑性：清晰、避免误解。检查报告撰写检查报告撰写一、检查的情况专述一、检查的情况专述二、分章节进行汇总评估二、分章节进行汇总评估三、结论三、结论 四、缺陷项目表四、缺陷项目表五、需要说明的其他问题

13、五、需要说明的其他问题一、检查的情况专述：一、检查的情况专述：v请描述此次认证检查的企业的基本信息，请描述此次认证检查的企业的基本信息，包括：认证检查的范围、检查的剂型和产包括：认证检查的范围、检查的剂型和产品情况、整个检查小组工作情况的简要介品情况、整个检查小组工作情况的简要介绍等。绍等。v对照检查方案中的具体要求，将方案中需对照检查方案中的具体要求，将方案中需要重点落实和说明的问题在此部分进行汇要重点落实和说明的问题在此部分进行汇总专述。总专述。 二、分章节进行汇总评估二、分章节进行汇总评估：（一）机构及人员（药品生产质量管理规（一）机构及人员（药品生产质量管理规范，第二章）范，第二章）简

14、要描述下列问题：简要描述下列问题：v关键人员的资质、经历和责任是否符合要关键人员的资质、经历和责任是否符合要求；求；v人员培训的情况的小结；人员培训的情况的小结；v从事生产人员的健康状况等的情况汇总。从事生产人员的健康状况等的情况汇总。 二、分章节进行汇总评估二、分章节进行汇总评估：（二）厂房与设施（药品生产质量管理规范，第（二）厂房与设施（药品生产质量管理规范，第三章）三章）简要描述下列问题：简要描述下列问题：v生产区域，如贮存和生产（包括称重、加工、包装生产区域，如贮存和生产（包括称重、加工、包装）的位置、设计等，人流和物流；）的位置、设计等，人流和物流；v处理高毒性、高危险性和致敏性物质

15、的特殊区域；处理高毒性、高危险性和致敏性物质的特殊区域；v管道、通风、空调系统，以及蒸汽和气体的供给。管道、通风、空调系统，以及蒸汽和气体的供给。对有污染和交叉污染潜在危险的重点区域应详细描对有污染和交叉污染潜在危险的重点区域应详细描述；述；v预防维修程序及计划；预防维修程序及计划；v设施和系统的确认情况。设施和系统的确认情况。二、分章节进行汇总评估二、分章节进行汇总评估：（三）设备（药品生产质量管理规范，第（三）设备（药品生产质量管理规范，第四章）四章）简要描述下列问题：简要描述下列问题：v生产及质量控制实验室所使用设备的设计、生产及质量控制实验室所使用设备的设计、安装和运行情况；安装和运行

16、情况；v设备的预防维修程序、计划和记录；设备的预防维修程序、计划和记录；v确认与校正，包括记录。确认与校正，包括记录。 二、分章节进行汇总评估二、分章节进行汇总评估：（四）物料（药品生产质量管理规范，第（四）物料（药品生产质量管理规范，第五章）五章）简要描述下列问题：简要描述下列问题：v物料来源；物料来源；v物料的审计、管理、取样、检验、放行、贮物料的审计、管理、取样、检验、放行、贮存和处理。存和处理。 二、分章节进行汇总评估二、分章节进行汇总评估：（五）卫生（药品生产质量管理规范，第（五）卫生（药品生产质量管理规范，第六章）六章）简要描述下列问题：简要描述下列问题：v消毒与消毒与/或清洁规程

17、（如设施和设备）与记或清洁规程（如设施和设备）与记录；录；v人员卫生。人员卫生。 二、分章节进行汇总评估二、分章节进行汇总评估：（六）验证（药品生产质量管理规范，（六）验证（药品生产质量管理规范，第七章）第七章）简要描述下列问题：简要描述下列问题：v验证总计划；验证和确认方案，验证与确验证总计划；验证和确认方案，验证与确认报告（如设施、系统、设备、工艺、计认报告（如设施、系统、设备、工艺、计算机、清洁、分析方法等）。算机、清洁、分析方法等）。 二、分章节进行汇总评估二、分章节进行汇总评估：（七）文件（药品生产质量管理规范，第（七）文件（药品生产质量管理规范，第八章）八章）简要描述下列问题：简要

18、描述下列问题：v文件体系如质量标准、标准操作规程、记录文件体系如质量标准、标准操作规程、记录等的管理控制；等的管理控制；v文件的起草、修订和分发情况。文件的起草、修订和分发情况。 二、分章节进行汇总评估二、分章节进行汇总评估：（八）生产管理（药品生产质量管理规（八）生产管理（药品生产质量管理规范，第九章）范，第九章）简要描述下列问题：简要描述下列问题：v产品是否按照注册批准的工艺组织生产；产品是否按照注册批准的工艺组织生产；v生产操作及重要工艺步骤的描述生产操作及重要工艺步骤的描述 （如取（如取样、待检、称重、过程操作及条件、接受样、待检、称重、过程操作及条件、接受限度）；限度）；v变更控制及

19、偏差处理。变更控制及偏差处理。二、分章节进行汇总评估二、分章节进行汇总评估：（九）质量管理（药品生产质量管理规范，（九）质量管理（药品生产质量管理规范，第十章）第十章）简要描述下列问题：简要描述下列问题：v质量管理体系的综合评价；质量管理体系的综合评价；v变更控制、偏差处理的情况；变更控制、偏差处理的情况；v委托加工和委托检验的情况；委托加工和委托检验的情况；v日常对环境、水等公用设施的监测情况；日常对环境、水等公用设施的监测情况；v产品的放行；产品的放行；v质量控制实验室综合评价。质量控制实验室综合评价。 二、分章节进行汇总评估二、分章节进行汇总评估：（十）产品的销售与收回（药品生产质（十）

20、产品的销售与收回（药品生产质量管理规范，第十一章）量管理规范，第十一章）（十一）投诉与不良反应报告制度（药（十一）投诉与不良反应报告制度（药品生产质量管理规范，第十二章）品生产质量管理规范，第十二章）（十二）自检和质量审计（药品生产质（十二）自检和质量审计（药品生产质量管理规范，第十三章）量管理规范，第十三章） 三、结论：三、结论：v检查组将发现的问题及建议作一简检查组将发现的问题及建议作一简单总结，最后明确给出是否符合药品单总结，最后明确给出是否符合药品GMP要求的检查结论。要求的检查结论。 四、缺陷项目表：四、缺陷项目表：严重缺陷：严重缺陷：v1、 v2、 一般缺陷：一般缺陷：v1、 v2

21、、 v3、 检查报告缺陷描述的举例检查报告缺陷描述的举例v部分文件制定不规范，可操作性不强。部分文件制定不规范，可操作性不强。(6501)v标签物料平衡限度范围不合理。标签物料平衡限度范围不合理。(6701)v部分批生产记录内容不全，数据不完整。部分批生产记录内容不全，数据不完整。(6801)v质量管理部门未严格履行试剂、试液、对质量管理部门未严格履行试剂、试液、对照品的管理职责。照品的管理职责。(7503)检查报告缺陷描述的举例检查报告缺陷描述的举例v质量管理部门未严格履行评价成品质量稳质量管理部门未严格履行评价成品质量稳定性的职责。定性的职责。(7514)v自检报告内容不完整。自检报告内容

22、不完整。(8401) v部分药品生产操作人员的专业技术培训效部分药品生产操作人员的专业技术培训效果不好。果不好。(0603) 检查报告缺陷描述的举例检查报告缺陷描述的举例v葛根素原料（批号：葛根素原料（批号：20080701）未按物料发）未按物料发放程序中规定的放程序中规定的先拆封的先发放先拆封的先发放执行。执行。(3801)v枸橼酸（批号：枸橼酸（批号：20070404）称量记录不能准）称量记录不能准确反映其数量变化。确反映其数量变化。(3802)v大容量注射剂灌装间与洗瓶缓冲间、小容量注大容量注射剂灌装间与洗瓶缓冲间、小容量注射剂灌封间与废弃物通道无压差指示装置。射剂灌封间与废弃物通道无压

23、差指示装置。(1602) 五、需要说明的其他问题：五、需要说明的其他问题：v请检查组请将查过程中发现的其他问题在请检查组请将查过程中发现的其他问题在此进行描述此进行描述总结总结 v规范的检查记录是保证检查质量的关键规范的检查记录是保证检查质量的关键v现场检查时不要记录在除检查记录本以外的地方现场检查时不要记录在除检查记录本以外的地方v客观、公正的检查报告，能够正确的体现检查过程，客观、公正的检查报告，能够正确的体现检查过程，能够真实的反映检查结果，从而保证了人民的用药安能够真实的反映检查结果，从而保证了人民的用药安全全v综合评定企业存在的问题，不要孤立的套用条款。综合评定企业存在的问题，不要孤

24、立的套用条款。v请大家在后面的现场检查中和今后的检查工作中，从请大家在后面的现场检查中和今后的检查工作中，从检查记录和检查报告做起，检查记录和检查报告做起， 不断提高检查的水平和不断提高检查的水平和质量。质量。CCD确认与验证目录：目录：v 本章修订的目的v 确认与验证的主要内容v 与98版相比主要的变化v 关键条款的解释本章修订的目的本章修订的目的v确认与验证是GMP的重要组成部分。v企业应建立和维护验证主计划，明确验证职责，确定技术要求，以保证验证方法的一致性和合理性。v企业应根据药品生产的工艺要求、复杂性、技术实现性等因素选择系统、合理的确认和验证方法对设施、设备、工艺、清洁和灭菌方法、

25、检验方法、计算机化系统进行确认与验证实施，保持验证文件的相关文件。v通过产品/系统系统回顾、生产过程控制、变更控制、在验证管理等方式界定工艺和设备，保持持续的验证状态。与与9898版相比主要的变化版相比主要的变化l提出验证的目的，明确验证范围和程度的确定原则，提出验证状态维护的理念。l按照验证生命周期的划分，规定验证的内容包括设计确认、安装确认、运行确认、性能确认、工艺验证等五个阶段。l对验证的时机进行了原则性的规定。l对验证结果的控制进行了规定。v确认：确认： 证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动。期结果的一系列活动。v验证：验证

26、： 证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动。统能达到预期结果的一系列活动。确认与验证确认与验证的区别名称名称英文名称英文名称语义语义适用范围适用范围确认确认Qualification Qualification 鉴定、属鉴定、属性认定性认定 具体、针具体、针对的对象，对的对象，设备、方设备、方法法验证验证Validation Validation 证实、确证实、确认或验证认或验证 广义的系广义的系统，如工统，如工艺、检验艺、检验方法方法确认与验证的主要内容确认与验证的主要内容v确认与验证的管理原则v确认与验证的实施v确认与验

27、证的验证状态的持续保持v确认与验证文件的管理第一百三十八条企业应当确定需要进第一百三十八条企业应当确定需要进行的确认或验证工作，以证明有关操作行的确认或验证工作，以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。确认或的关键要素能够得到有效控制。确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来验证的范围和程度应当经过风险评估来确定。确定。v 新增条款v 提出确认与验证的概念。v 增加验证的目的阐述，确定验证范围和程度的确定方法。应用领域应用领域风险管理目标风险管理目标推荐工具推荐工具验证管理验证管理通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作通过过程工艺分析，确定哪些步骤和具体操作是决定产品的关键质量属性。验证过

28、程中应注是决定产品的关键质量属性。验证过程中应注意这些意这些“关键的关键的”步骤或操作。且通过进一步分步骤或操作。且通过进一步分析识别关键参数。此外，新的或变更的产品析识别关键参数。此外，新的或变更的产品/工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确工艺的验证评估可以启动变更控制需求，以确保考虑、评估，降低和记录风险保考虑、评估，降低和记录风险失效模式和影响分失效模式和影响分析、工艺流程图、析、工艺流程图、关键性分析、知识关键性分析、知识成熟成熟设施、设备和设施、设备和公用系统的确公用系统的确认认有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范有助于基于使用的关键性确定试机及确认的范围与程度。围与程度。危

29、害性分析、决策危害性分析、决策树、失效模式和影树、失效模式和影响分析响分析工艺验证工艺验证通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意通过工艺关键性分析，识别验证过程中需注意的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品的高风险区域。这些高风险区域应该是和产品安全性、有效性的关键质量属性相关联的。安全性、有效性的关键质量属性相关联的。过程失效模式和影过程失效模式和影响分析、过程流程响分析、过程流程图、过程关键性分图、过程关键性分析析清洁验证清洁验证通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设通过清洗流程的风险分析识别出难以清洗的设备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点关备以及难以清洗的特殊产品。验证时要重点

30、关注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清注高风险区域。清洁验证的范围会选择最难清洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。洗产品，以及基于风险的限度安全性因素。关键性分析、失效关键性分析、失效模式和影响分析、模式和影响分析、工艺流程图工艺流程图第一百三十九条企业的厂房、设施、第一百三十九条企业的厂房、设施、设备和检验仪器应当经过确认，应当采设备和检验仪器应当经过确认，应当采用经过验证的生产工艺、操作规程和检用经过验证的生产工艺、操作规程和检验方法进行生产、操作和检验，并保持验方法进行生产、操作和检验，并保持持续的验证状态。持续的验证状态。v 完善条款v 根据98版规范第五十七条有关验证实施的要求

31、，进一步提出验证状态保持的理念。v 验证状态保持的主要手段有： 预防性维护保养（设备） 校验（设备) 变更控制(质量保证） 生产过程控制（物料采购、生产管理、质量检验） 产品年度回顾（质量保证） 再验证管理（质量保证、验证管理）第一百四十条应当建立确认与验证的文件第一百四十条应当建立确认与验证的文件和记录，并能以文件和记录证明达到以下预和记录，并能以文件和记录证明达到以下预定的目标：定的目标：（一）设计确认应当证明厂房、设施、（一）设计确认应当证明厂房、设施、设备的设计符合预定用途和本规范要求；设备的设计符合预定用途和本规范要求；（二）安装确认应当证明厂房、设施、（二）安装确认应当证明厂房、设

32、施、设备的建造和安装符合设计标准；设备的建造和安装符合设计标准；（三）运行确认应当证明厂房、设施、（三）运行确认应当证明厂房、设施、设备的运行符合设计标准；设备的运行符合设计标准；v（四）性能确认应当证明厂房、设施、设（四）性能确认应当证明厂房、设施、设备在正常操作方法和工艺条件下能够持续备在正常操作方法和工艺条件下能够持续符合标准；符合标准； （五）工艺验证应当证明一个生产工艺按（五）工艺验证应当证明一个生产工艺按照规定的工艺参数能够持续生产出符合预照规定的工艺参数能够持续生产出符合预定用途和注册要求的产品。定用途和注册要求的产品。v在98版规范第五十七条款的基础上进行了细化，突出验证生命周

33、期的概念与要求。与要求。v完善条款v98版第五十七条版第五十七条 验证应包括厂房、设施及验证应包括厂房、设施及设备安装确认、运行确认、性能确认和产设备安装确认、运行确认、性能确认和产品验证。品验证。制作、制造工作测试 FAT 安装确认 IQ运行确认 OQSAT设计验证 DQ性能确认 PQ维修、维护报废系统启用工艺、方法学验证技术设计开发系统要求质量风险分析用户需求GXP法规验证计划验证发起变更控制验证生命周期第一百四十一条采用新的生产处方或第一百四十一条采用新的生产处方或生产工艺前，应当验证其常规生产的适生产工艺前，应当验证其常规生产的适用性。生产工艺在使用规定的原辅料和用性。生产工艺在使用规

34、定的原辅料和设备条件下，应当能够始终生产出符合设备条件下，应当能够始终生产出符合预定用途和注册要求的产品。预定用途和注册要求的产品。 v 新增条款v 强调前验证的发起的时机， 采用新的产品处方 采用新生产工艺v 并提出工艺验证的目标：生产的适用性。验证方法的选择验证方法的选择验证的验证的类型类型验证的策略验证的策略产品转产品转移移现有产品现有产品变更变更（轻微）（轻微）变更变更（重要）（重要）预验证预验证最佳最佳最佳最佳不适用不适用过于严厉过于严厉的最佳选的最佳选择择最佳最佳同步同步验证验证推荐推荐适用适用在一定条在一定条件可接受件可接受如果变更如果变更很小，且很小，且不影响关不影响关键素性，

35、键素性，可以使用可以使用极力推荐极力推荐回顾性回顾性验证验证不适用不适用不适用不适用不强烈不强烈推荐推荐否否否否第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如第一百四十二条当影响产品质量的主要因素，如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生生产环境（或厂房）、生产工艺、检验方法等发生变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经变更时，应当进行确认或验证。必要时，还应当经药品监督管理部门批准。药品监督管理部门批准。v 完善条款v 依据维护验证状态的管理原则，完善当发生变更时需要进行确认或验证的要求；v 提出必

36、要时经过药品监督管理部门批准的要求。第一百四十三条清洁方法应当经过验第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。验方法的灵敏度等因素。( (生产品种、生产品种、清洁剂品种）清洁剂品种）v完善条款v对清洁程序提出明确的验证要求；v详细规定了清洁验证的要

37、点和技术要求第一百四十四条确认和验证不是一次第一百四十四条确认和验证不是一次性的行为。首次确认或验证后，应当根性的行为。首次确认或验证后，应当根据产品质量回顾分析情况进行再确认或据产品质量回顾分析情况进行再确认或再验证。关键的生产工艺和操作规程应再验证。关键的生产工艺和操作规程应当定期进行再验证，确保其能够达到预当定期进行再验证，确保其能够达到预期结果。期结果。v完善条款v根据原规范第五十八条款再验证的要求进一步强调定期进行再验证。v结合验证状态维护的理念，强调通过产品质量回顾分析作为工艺再验证的发起时机。v对于产品有风险的生产设备、工艺应定期进行再验证。已验证后状态的保持已验证后状态的保持v

38、再验证再验证 文件复查，按照设备和系统文件复查，按照设备和系统变更控制的记录变更控制的记录预防性维护保养记录预防性维护保养记录校验记录校验记录产品的年度回顾产品的年度回顾 验证程序和验证发展的趋势评估验证程序和验证发展的趋势评估 整体或局部对验证研究的重估整体或局部对验证研究的重估已验证后状态的保持已验证后状态的保持v 再验证周期确定再验证周期确定 设备设备/公用系统公用系统 定期定期 (一般为一年一般为一年)通过预防维修记录、设备运行记录、通过预防维修记录、设备运行记录、QC校验结果校验结果(公用系统公用系统)及产品年度回顾来评价设备是否仍处于原验证状态。如发及产品年度回顾来评价设备是否仍处

39、于原验证状态。如发生异常情况，应对设备实施再验证。生异常情况，应对设备实施再验证。 生产工艺生产工艺产品年度回顾的方式对现行的生产工艺的可行性及有效性进行评估，产品年度回顾的方式对现行的生产工艺的可行性及有效性进行评估， 三年进行一次产品验证评估，对生产工艺产生疑问时，应进行工艺再三年进行一次产品验证评估，对生产工艺产生疑问时，应进行工艺再验证。验证。 清洁程序清洁程序 CIP 清洁程序清洁程序 5 年重新进行一次再验证，手工清洁程序年重新进行一次再验证，手工清洁程序 3 年重新进年重新进行一次再验证。行一次再验证。 检验方法检验方法 定期定期(一般为一年一般为一年)对检验方法获得的结果作趋势

40、分析，如发现系统误对检验方法获得的结果作趋势分析，如发现系统误差或对一差或对一 些数据产生怀疑时，应实施再验证些数据产生怀疑时，应实施再验证（SH)再验证的类型与方法再验证的类型与方法v再验证发起的理由：再验证发起的理由： 变更性再验证变更性再验证 定期实施的重新验证定期实施的重新验证 系统回顾，发现恶化趋势时系统回顾，发现恶化趋势时 验证评审（法规变化、行业技术发展、企业自身发展验证评审（法规变化、行业技术发展、企业自身发展)v再验证的方法再验证的方法 重新实施验证（全部或补充）重新实施验证（全部或补充） 回顾性验证回顾性验证 第一百四十五条企业应当制定验证总第一百四十五条企业应当制定验证总

41、计划，以文件形式说明确认与验证工作计划，以文件形式说明确认与验证工作的关键信息。的关键信息。 v新增条款v提出验证总计划的概念。总计划是验证主计划为公司的整个验证工作的实施提供政策、导向以及公司生产、设施、系统和质量计划的总体情况。其目的包括：l 保证验证方法的一致性和合理性。l 界定工艺、设备，使其处于受控状态。l 是制定验证程序、草案及报告的基础。l 为验证的有效实施提供保证。l 作为相关人员的培训工具。第一百四十六条验证总计划或其他相第一百四十六条验证总计划或其他相关文件中应当作出规定，确保厂房、设关文件中应当作出规定，确保厂房、设施、设备、检验仪器、生产工艺、操作施、设备、检验仪器、生

42、产工艺、操作规程和检验方法等能够保持持续稳定。规程和检验方法等能够保持持续稳定。 v 新增条款v 规定验证总计划文件的主要内容。验证总计划适用于公司内所有与生产有关的公用设施、设备、生产工艺、实验室设备、清洁方法和检验方法的验证。WHO WHO 验证指南验证指南验证管理计划 (VMP) VMP 是为整个项目以及总结生产者的全部的观点和方法而建立的保护性验证计划，是一份具有较高水平的文件，用来保证验证执行的充分性。它提供了有关生产者验证工作程序的信息，并说明了验证工作执行的时间安排的细节，包括与计划相关的责任的统计。验证主计划的意义验证主计划的意义v保证方法的一致性和合理性保证方法的一致性和合理

43、性v使验证程序从管理的角度得到认可使验证程序从管理的角度得到认可v保证优先审查、批准验收及合格标准保证优先审查、批准验收及合格标准v提供预先确定的规格提供预先确定的规格v用于项目或人员的培训的工具用于项目或人员的培训的工具v用于开展项目、设施验证的成本分析和人员需求用于开展项目、设施验证的成本分析和人员需求v提供复查规章制度的单一文件提供复查规章制度的单一文件验证计划体系验证计划体系验证主计划年度验证计划（半年/全年）项目1验证实施计划项目2验证实施计划项目n验证实施计划。验证主计划目录（示例）v 目标表；目标表；v 简介，规则和目标；简介，规则和目标；v 设备描述，包含计划；设备描述，包含计

44、划；v 验证委员会的章程；验证委员会的章程；v 术语表；术语表；v 设备历史的描述；设备历史的描述；v 方案描述及列表；方案描述及列表；v 预防保养程序；预防保养程序；v 人员培训程序；人员培训程序；v 工艺和清洁验证；工艺和清洁验证；v 检验仪器的确认；检验仪器的确认；验证主计划目录（续）v 分析方法的验证；分析方法的验证；v 计算机系统验证；计算机系统验证；v 下次验证的间隔周期；下次验证的间隔周期；v 下次验证的间隔时间；下次验证的间隔时间；v 新工艺的周期验证；新工艺的周期验证；v 意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修复，过意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机

45、的损坏和修复，过滤器的完整性检验失败；滤器的完整性检验失败；v 关键可接受的标准；关键可接受的标准；v 确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，校确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记录，校验记录，验证方案，验证报告等验记录，验证方案，验证报告等v 相关的相关的SOPs列表列表v 计划和日程计划和日程v 验证的场地；验证的场地；第一百四十七条应当根据确认或验证第一百四十七条应当根据确认或验证的对象制定确认或验证方案，并经审核的对象制定确认或验证方案，并经审核、批准。确认或验证方案应当明确职责、批准。确认或验证方案应当明确职责。v 完善条款v 对98版规范第五十

46、九条款的内容补充，在验证前增加审核批准的要求；v 强调规定各部门在验证工作中具体的职责。 第一百四十八条确认或验证应当按照第一百四十八条确认或验证应当按照预先确定和批准的方案实施，并有记录预先确定和批准的方案实施，并有记录。确认或验证工作完成后，应当写出报。确认或验证工作完成后，应当写出报告，并经审核、批准。确认或验证的结告，并经审核、批准。确认或验证的结果和结论（包括评价和建议）应当有记果和结论（包括评价和建议）应当有记录并存档。录并存档。 v 完善条款v 对98版规范第六十条款进行补充，增加要求验证应按照预先确定和批准的方案实施的控制要求。第一百四十九条应当根据验证的结果第一百四十九条应当

47、根据验证的结果确认工艺规程和操作规程。确认工艺规程和操作规程。 v 新增条款v 强调工艺验证报告与工艺规程和相关操作规程一致性，确保工艺验证的状态的有效控制。清洁验证清洁验证重要国家或组织对清洁验证的要求重要国家或组织对清洁验证的要求vUSA 21 CFR Part 211.67- Equipment Cleaning and MaintenancevFDA- Guideline to Inspection of Validation of Cleaning Process July 1993vEC GMP vPIC/S(PI006-2) （制药检查协会（制药检查协会/合作计划）合作计划） v

48、WHOFDAFDA检查对清洁验证的要求检查对清洁验证的要求v设备的设计要有利于设备清洁设备的设计要有利于设备清洁 阀门、垫圈、角落等阀门、垫圈、角落等 设备的标识是否清晰设备的标识是否清晰 （管路、阀门等）（管路、阀门等）v对于清洁程序操作人员是否被培训过，是对于清洁程序操作人员是否被培训过，是否具备清洁这些设备的知识和经验否具备清洁这些设备的知识和经验v设备的日常存放（环境）是否能有效防止设备的日常存放（环境）是否能有效防止微生物和尘埃的污染微生物和尘埃的污染v标识和控制使用后至清洁的时长（符合标识和控制使用后至清洁的时长（符合SOP的规定）的规定）FDAFDA检查对清洁验证的要求检查对清洁

49、验证的要求v 所有的生产设备都要有书面的清洁程序。它应根据生产的所有的生产设备都要有书面的清洁程序。它应根据生产的实际包括：实际包括： 同产品间的清洁方法（及批组生产中批组间与批组内同产品间的清洁方法（及批组生产中批组间与批组内的清洁）的清洁） 不同产品间的清洁方法不同产品间的清洁方法v 要有一个总体的书面程序（如：要有一个总体的书面程序（如：Cleaning Validation Master Plan) 规定清洁验证的进行规定清洁验证的进行 清洁验证的执行清洁验证的执行 清洁验证的批准清洁验证的批准 可接受的标准可接受的标准 进行的时间，等等。进行的时间，等等。验证的设计的合理性验证的设计

50、的合理性v验证人员的素质（静态验证人员的素质（静态 动态）动态）v验证文件的设计（黑鹰）验证文件的设计（黑鹰）v验证的程序设计的合理性（变化）验证的程序设计的合理性（变化）v验证的顺序的合理性（取样）验证的顺序的合理性（取样）认证中验证检查重点认证中验证检查重点：v文件的体系建设文件的体系建设v验证的受控状态验证的受控状态v完整性完整性 工艺验证的内容除了要求内容完整工艺验证的内容除了要求内容完整,人机料法环行必须处于有效验证状态下才人机料法环行必须处于有效验证状态下才是有效的。（例如：中间体是有效的。（例如：中间体 中间产品的检中间产品的检验是否有效合理）验是否有效合理）v实验室的验证（方法

51、学标准曲线法）实验室的验证（方法学标准曲线法）v验证内容中间的逻辑关系验证内容中间的逻辑关系v验证和确认数据的积累量（数据的有效利验证和确认数据的积累量（数据的有效利用）用）v验证的周期设计是否有科学依据（具体情验证的周期设计是否有科学依据（具体情况）况）v验证的参数识别（稳定模型的设定双验证的参数识别（稳定模型的设定双L 和和环境的变化环境的变化*混合提升￥）混合提升￥）v工艺验证的重要性和实际工作量工艺验证的重要性和实际工作量v工艺验证的数据积累工艺验证的数据积累v空气净化数据和验证方法的记录（背景值空气净化数据和验证方法的记录（背景值的比较）的比较）v制水设备的验证问题（呼吸器的清洗记录

52、制水设备的验证问题（呼吸器的清洗记录 动态取水点的操作方法的合理性）动态取水点的操作方法的合理性）v灭菌验证的设计方法（干热的负载问题，灭菌验证的设计方法（干热的负载问题，湿热再污染问题）湿热再污染问题）v验证参数的状态识别验证参数的状态识别v验证数据中间的干扰问题验证数据中间的干扰问题v生产企业在验证中的局限性（必然和自然生产企业在验证中的局限性（必然和自然）v验证报告结论的科学性和有效性验证报告结论的科学性和有效性v认证检查员的局限性认证检查员的局限性v企业合理的介绍和解释的尺度掌握企业合理的介绍和解释的尺度掌握v沟通的方法和技巧沟通的方法和技巧v数据的真实性问题数据的真实性问题v企业通盘

53、掌握有效取舍的问题企业通盘掌握有效取舍的问题2011版版GMP实验室认证现场实验室认证现场检查检查94内容介绍 药品药品GMP认证现场检查是整个药品认证现场检查是整个药品GMP认证过程的重要环节。在有限的人员、有限认证过程的重要环节。在有限的人员、有限的时间、有限的手段的前提下，怎样高质量的时间、有限的手段的前提下，怎样高质量的完成现场检查任务，客观公正的评价企业的完成现场检查任务，客观公正的评价企业的质量管理体系，全面系统的评价企业实施的质量管理体系，全面系统的评价企业实施GMP的情况，特别是新版的情况，特别是新版GMP 2011.3.1颁布以后，检查员必须讲究检查方法和技巧颁布以后，检查员

54、必须讲究检查方法和技巧，在充分理解新版规范的实质，提高现场检，在充分理解新版规范的实质，提高现场检查效率和检查质量。同时企业更要学习领会查效率和检查质量。同时企业更要学习领会新规范的根本要素，积极准备新标的实施。新规范的根本要素，积极准备新标的实施。 o 下面结合本人的一些认证实践，介绍一些近几年国内外 参观检查经验，同时和大家一起探讨一些实验室的现场检查的方法和技巧。实验室质量控制生产管理现场管理文件管理质量措施的实施97 质量的定义o 实验室管理基本内容o 几个术语o 检验的要素o 检查的着眼点o 检查依据o 检查的技巧与案例分析o 产品（药品）的质量维护贯穿整个生命周期o 与药品质量相关

55、的属性始终与临床试验所用样品相一致质量的定义o 符合性质量n 它以“符合”现行标准的程度作为衡量依据 o 适用性质量 n 它是以适合顾客需要的程度作为衡量的依据 o ISO的定义n 质量是组固有特性满足要求的程度 o ICH的定义International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use n 应符合患者、健康专家、监管部门（包括符合批准的法规文件）和其他内部外部客户的需求药品质量o 安全n 防止污染和交叉污染n 符合标准

56、o 有效n 符合标准n 临床效果o 可控o 合法今天的内容 质量的定义 实验室管理基本内容o 几个术语o 检验的要素o 检查的着眼点o 检查依据o 检查的技巧与案例分析实验室的基本流程取样样品制备试剂准备仪器准备样品测试结果计算报告基于结果判定实验室的工作内容o 样品测试n 物料:原料、辅料、包装材料n 中控样品n 产品n 环境监测样品n 验证样品n 稳定性试验样品n 临床样品n 实验室人员职责o 监控人员n 监督测试流程被有效实施和管理n 对实验室流程实施有效管理n 定义职责、方法和计划n 批准偏差、计划、方法规程和设施规程n 确保将质量标准、计划和操作规程纳入质量管理体系实验室人员职责o

57、管理人员n 监督实验室流程被有效实施和管理n 制定样品接收规程n 确保试剂、标准品和设备的使用和控制n 制定实验结果的评估批准规程n 评估批准实验结果n 决定实验多余样品的处置实验室人员职责o 操作人员n 确保实验条件n 按操作规程操作n 报告不合格及异常情况n 保留样品、试液和标样直至实验结果被批准n 报告所有实验结果，并保留所有实验数据术语o 准确度o 精密度o 误差o 偏差准确度o 测量结果与测量真值之间一致的程度o 准确度的高低常以误差的大小来衡量。即误差越小，准确度越高；误差越大，准确度越低。 准确度精密度o 在相同条件下n次重复测定结果彼此相符合的程度。o 精密度的大小用偏差表示，

58、偏差越小说明精密度越高。精密度误差o 测量误差（绝对误差）n 测量结果减去被测量的真值所得的差o 相对误差n 测量误差除以被测量的真值所得的商误差o 随机误差n 测量结果与在重复性条件下，对同一被测量进行无限多次测量所得结果的平均值之差（多次测量可以减少随机误差）o 系统误差n 在重复性条件下，对同一被测量进行无限多次测量所得结果的平均值与被测量的真值之差，称为系统误差偏差o 标准偏差o 相对标准偏差112nXXSniiXSRSD 今天的内容 质量的定义 实验室管理基本内容 几个术语 检验的要素o 检查的着眼点o 检查依据o 检查的技巧与案例分析检验的要素o 人n检验员、实验室管理人员o 机n

59、检验设备o 物n试剂、溶剂、标准（对照）品、培养基、容器具（试管、滴定管等）o 法n标准、操作规程、记录o 环n实验条件 n 行 行动 实施环法料机人行环影响因素o 主观因素n 检验人员o 客观因素n 供试品n 环境n 设施、设备n 试剂（包括：标准品、对照品、试液、滴定液、培养基等）o 操作程序相关法规要求o 法规n 药品管理法及相关法规o 药品生产质量管理规范及评定标准o 中国药典等相关标准n 中国药典凡例和附录中的相关规定n 企业标准 行业标准 食品标准 化学标准 等人员o第二十四条 与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与每个岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的

60、基础培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能培训和继续培训，继续培训的实际效果应定期评估。药品生产质量管理规范人员o 质量检验人员基本素质n 实事求是、认真负责的工作态度n 基础理论知识n 实际操作技能n 人员的GMP意识 管理意识人员o 基础理论知识n 分析方法的基本原理o 化学分析o 光谱分析o 色谱分析n 误差概念n 药品检验的一般规则o 药典凡例o 药典附录o 人员o 实际操作技能n 基本技能o 实验室设施、设备使用n 滴定管、移液管的使用n HPLC、GC、UV、IR等o 实验室设施、设备清洁、保养n 玻璃器皿的清洁n 仪器的保养o n 熟练n 技巧检验的基本规则o 认识o 理解