颅内外动脉粥样硬化的药物治疗

1、颅内外动脉粥样硬化的药物治疗 暨南大学附属第一医院 作者：徐安定徐安定 【摘要】动脉粥样硬化脑梗死是最重要的缺血性卒中的病因。颅内外动脉粥样硬化（AS）导致的缺血性卒中约占所有缺血性卒中的40%。目前能确实有效治疗颅内外动脉AS的药物主要包括：他汀类药物、抗血小板药物、钙拮抗剂。其中他汀类药物、抗血小板药物是获得当今国际脑血管病指南推荐的药物。 动脉粥样硬化脑梗死是最重要的缺血性卒中的病因。近年系列研究表明，颅内外动脉粥样硬化（AS）导致的缺血性卒中约占所有缺血性卒中的40%。随着对AS认识的不断深入及新技术的出现，抗AS药物的研究在近年得到了长足的发展，包括众多在研发的药物。但从临床循证医学

2、的角度出发（减少临床终点事件，以及替代终点：逆转颈动脉斑块），目前能确实有效治疗颅内外动脉AS的药物主要包括：他汀类药物、抗血小板药物、钙拮抗剂。近年合成抗氧化剂（普罗布考）的研究提示其良好的应用前景。其中他汀类药物、抗血小板药物是获得当今国际脑血管病指南推荐的药物。本文仅介绍上述四大类药物的主要临床研究证据。 1 他汀类药物 1.1 他汀与缺血性卒中的一级预防 作为降血脂药物中的最重要药物，他汀类药物预防冠心病、卒中一级预防获得大量的充分的循证医学证据,显著降低包括卒中在内总血管事件。其中，LDL-C水平每降低10%，卒中危险降低约16%。对冠心病及急性冠脉综合征患者的临床试验进行的荟萃分析

3、表明，与常规治疗相比，强化他汀类药物治疗可进一步降低卒中危险18%。CARDS研究现实阿托伐他汀10mg可降低2型糖尿病患者发生卒中的危险高达48%。同时发现患者接受他汀类药物的相对获益与基线LDL- C水平无关，而与LDL-C的降低幅度有关。2008年的1篇荟萃分析显示他汀类药物干预可显著降低血管死亡19%，降低非出血性脑血管事件19%,而不增加出血性卒中。 胆固醇水平降低幅度不能完全解释使用他汀类药物获得的相对危险的下降，因此，他汀的调脂外作用也至关重要。2008年发表的 ENHANCE研究发现，与单用辛伐他汀80mg/d比较，依折麦布（胆固醇吸收抑制剂）与辛伐他汀联用可以明显降低LDL-

4、C和hs-CRP,但总体及亚组分析显示联合用药均未能延缓颈动脉内膜中膜厚度（IMT）的增长速度。进一步提示他汀降脂之外的抗AS效益。2008年发表的JUPITER研究以及今年2月公布的卒中亚组分析报告显示即使LDL-C水平不高，但对于CRP水平增高的患者，他汀类药物能明显降低卒中发生的风险48%，且不增加出血卒中风险，而且对于所有亚组有效。这一研究结果为血脂不高、但CRP增高的危险 人群应用他汀类药物预防卒中提供了新的更为充实的证据。 1.2 他汀与缺血性卒中的二级预防 2006年发表的SPARCL研究是唯一一项专门针对卒中/TIA二级预防的前瞻性、随机、双盲试验。研究纳入4,731例患者，实

5、际平均随访4.9年，以脑卒中/TIA为主要终点事件。研究结果显示，阿托伐他汀强化治疗可显著降低近期有卒中/TIA病史而无冠心病患者的卒中再发相对风险16%、卒中+TIA风险23%、致死性卒中风险43%、主要冠脉事件风险35%、任一冠心病事件风险42%、冠脉、颈动脉和周围血管重建风险45%。随后发表的亚组分析表明，对于以大血管病变（动脉粥样硬化性脑梗死）入选的患者，其降低卒中再发的风险最为显著，达到风险下降30%。SPARCLE研究为缺血性卒中，特别是动脉粥样硬化性脑梗死的二级预防提供了直接的循证医学证据，因此，2008年美国卒中协会和欧洲卒中组织的最新指南均I级推荐他汀类药物作为缺血性卒中的二

6、级预防用药，其中美国指南推荐对动脉粥样硬化性脑梗死推荐强化他汀治疗。 1.3 他汀类药物对颅内外动脉AS的影响 颈动脉IMT是直接观察药物对颅内外动脉AS影响的客观指标，被视为可靠的替代终点。 大量研究观察了他汀类药物对颈动脉IMT的影响。一项荟萃分析表明，他汀类药物治疗后随着LDL-C每下降10%每年颈动脉IMT降低0.73%。不同的他汀、他汀的剂量对IMT的影响也不尽相同。有研究资料显示，阿托伐他汀，特别是强化剂量阿托伐他汀（20-80mg/d），具有更好的逆转IMT的作用。关于他汀类药物对于颅内动脉粥样硬化狭窄的影响研究罕见。2009年台湾报道一组小样本研究，结果发现对于症状性大脑中动脉

7、、基底动脉狭窄患者（脑梗死 /TIA发作<3月）连续使用阿托伐他汀40mg/d 6个月以上，有54%的动脉其狭窄程度减轻，58%的患者显示了狭窄程度减轻。 2 抗血小板药物 血小板的活化不仅直接导致血栓栓塞事件，同时也是AS病理生理过程中的重要因素。从循证的观点看，抗血小板药物作为缺血性卒中一级和二级预防的基石已经得到全世界的公认。对于预防AS相关的缺血性卒中的抗栓措施，抗血小板治疗是目前唯一的选择。因为即使AS导致的严重狭窄，包括明显的症状性颅内动脉狭窄，抗凝治疗已经被否定。目前获得直接临床证据并得到欧美脑血管病指南推荐的药物包括阿司匹林、以氯吡格雷为代表的ADP受体拮抗剂、阿司匹林联

8、合缓释剂双密达莫（Aggrenox?）。而阿司匹林与氯吡格雷的联合应用，无论卒中的一级还是二级预防则因为增加严重出血并发症风险，而不带来明显额外获益而被否定（除非合并新近心梗、急性冠脉综合症、支架植入术后）。此外 ，西洛他唑在周围动脉AS疾病中获得了直接证据，也在缺血性卒中获得了初步证据（优于安慰剂，与阿司匹里相当）。 在单药比较中，CAPRIE研究是唯一一项直接比较氯吡格雷和阿司匹林对AS高危患者疗效的研究。研究发现，氯吡格雷总体优于阿司匹林，亚组分析提示对于既往有过主要血管事件的患者、糖尿病患者氯吡格雷的优势更为突出，但也同时显示氯吡格雷的优势主要体现在周围动脉血管事件。缺血性卒中/TIA

9、二级预防中抗血小板药物规范化应用的中国专家共识将“脑动脉粥样硬化性以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病者优先考虑氯吡格雷(75mg/日作为I类推荐（B级证据）。 直接单独观察抗血小板药物影响颅内外动脉AS的研究较少。近期一项小规模随机对照研究发现，对于症状性颅内动脉狭窄进展的患者，西洛他唑明显优于安慰剂组，进一步提示西洛他唑对颅内外AS的疗效。1999年意大利一个双盲随机对照的预研究发现三氟柳似乎与阿司匹林一致，能延缓颈部AS进展（2组病例治疗一年，其中85%，86%患者斑块稳定）。 3 抗高血压药的钙拮抗剂（CCB） 高血压作为卒中和AS的危险因素，其在心脑血管疾病预防中的重要地

10、位和临床证据已获得高度一致的认可。从临床证据看，所有降压药均具有显著的减少主要血管事件的作用，而且其主要作用来自于降压本身，而不同降压药带来的益处较小（10%）。但CCB对防治AS具有一定的优势。对于预防卒中，长效CCB与其他降压药比较有一定的优势。2008年发表的ACCOMPLISH研究显示，长效CCB+ACEI优于利尿剂+ACEI，进一步证实了长效CCB的相对优势。而2007年发表的荟萃分析显示，对于延缓或逆转颈动脉IMT，长效CCB要优于传统降压药（利尿剂，beta受体拮抗剂）和ACEI，为颅内外AS优先考虑长效CCB提供了更为充分的依据。 4 合成抗氧化剂普罗布考 由于氧化应激是AS形成的主要原因。理论上抗氧化治疗能改善内皮细胞及平滑肌细胞的功能，抑制AS病变的发展。但天然抗氧化剂的临床效果一