关于辅助内分泌治疗的讨论课件

1、关于辅助内分泌治疗的讨论关于辅助内分泌治疗的讨论关于辅助内分泌治疗的讨论王曦 教授关于辅助内分泌治疗的讨论绝经后乳腺癌的绝经后乳腺癌的辅助内分泌治疗策略辅助内分泌治疗策略关于辅助内分泌治疗的讨论曾经的金标准曾经的金标准TAMTAMReprinted from The Lancet, vol 351, Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, 1451, 1998,with permission from Elsevier Science.年年100无复发百分比（无复发百分比（%）90806040200510+0淋巴结阴性：淋巴结阴性：

2、14.9% SD 1.4: 2P0.00001淋巴结阳性：淋巴结阳性：15.2% SD 2.5: 2P0.00001Node -veNode +ve87.479.274.975.664.359.758.344.570503010绝对复发降低绝对复发降低他莫昔芬他莫昔芬(5 y)安慰剂安慰剂安慰剂安慰剂他莫昔芬他莫昔芬(5 y)复发作为首发事件复发作为首发事件关于辅助内分泌治疗的讨论初始治疗策略初始治疗策略关于辅助内分泌治疗的讨论ATACATAC研究设计研究设计他莫昔芬他莫昔芬 (n=3,116)阿那曲唑阿那曲唑 (n=3,125)5 年年由于与他莫昔芬治疗组相比缺由于与他莫昔芬治疗组相比缺乏疗

3、效或耐受性方面的获益，乏疗效或耐受性方面的获益，初始分析后中断初始分析后中断1996年7月 2000年3月招募中位随访68 个月（2004年3月31日数据截止）8% 的患者仍继续接受试验治疗手术手术+/- RT+/- 化疗化疗 (20%) 关于辅助内分泌治疗的讨论ATAC100ATAC100个月结果个月结果2.0阿那曲唑组更好阿那曲唑组更好DFS0.41.50.60.81.001.2TTR他莫昔芬组更好他莫昔芬组更好风险比(ANA:TAM) 和 95% CI至远处复发时间OS对侧乳腺癌所有患者HR+ 患者0.90 (P=0.025)0.85 (P=0.003)0.81 (P=0.0004)0.

4、76 (P=0.0001)0.86 (P=0.022)0.84 (P=0.022)1.00 (P=0.99)0.97 (P=0.7)0.68 (P=0.020)0.60 (P=0.004)关于辅助内分泌治疗的讨论TEAMTEAM实验设计实验设计最初，TEAM试验是比较5年TAM与5年EXE（5800+ 患者）由于IES研究的结果，TEAM试验修改为比较5年EXE与2.5-3年TAM治疗后交叉换药至（序贯）EXE治疗共5年 另外共计4000 pts联合主要终点：2.75年时的DFS和5年时的DFS025依西美坦依西美坦他莫昔芬他莫昔芬依西美坦依西美坦N = 9775年年随随机机化化分分组组Upd

5、ate of Jones et al. SABCS 2008, Abstract 15.134IES 阳性结果阳性结果关于辅助内分泌治疗的讨论TEAM2.75TEAM2.75年结果年结果风险患者数：他莫昔芬486833/476579/463669/451686/4364121/4099依西美坦489836/480973/470853/461562/4473128/4179概率概率他莫昔芬他莫昔芬依西美坦依西美坦HR=0.89 (95% CI 0.77-1.03)校正的时序检验校正的时序检验 P=0.12从随机化分组开始的时间（年）从随机化分组开始的时间（年）累积率累积率Update of Jo

6、nes et al. SABCS 2008, Abstract 15.DFS关于辅助内分泌治疗的讨论BIG 1-98BIG 1-98研究设计研究设计ABABCDLetrozoleN=91N=917N=1,548N=1,546N=1,548N=1,5400N=1,828Enrolled1998-2000N=6,182Enrolled1999-2003N=8,0102-Arm Option4-Arm OptionTamoxifenLetrozole2YEARSStratify - Institution - Prior CTTamoxifenTamoxifenLetrozoleLetrozoleL

7、etrozoleLetrozoleTamoxifenTamoxifenRANDOMIZESURGERY5 单药弗隆（来曲唑）治疗对比单药他莫西芬治疗是否能够获得更多的益处？(PCA, MAA)弗隆（来曲唑）五年 VS 他莫西芬五年 序贯内分泌治疗【弗隆（来曲唑）或者他莫西芬】是否能够降低两年后的复发风险？(STA)关于辅助内分泌治疗的讨论BIG 1-98BIG 1-982626个月的首要核心分析个月的首要核心分析(PCA)(PCA)025YearsTAMLETTAMLETLETTAMABCDRANDOMIZE6182 patients8010 patientsTAMLETABRANDOMIZE

8、025Years1828 patients2-Arm OptionEnrolled 1998-2000Enrolled 1999-2003Thrlimann et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.N=911N=917N=1548N=1546N=1548N=15404-Arm option第一次分析的中位观察时间为25.8个月关于辅助内分泌治疗的讨论BIG 1-98BIG 1-982626个月的首要核心分析个月的首要核心分析(PCA)(PCA)结果结果N = 8010.Favors Favors LETLET Favors FavorsTAMTAMNumber o

9、f Number of Events Events (LET:TAM)(LET:TAM)Hazard Ratio (LET:TAM)Hazard Ratio (LET:TAM)(CI) (CI) P P ValueValueDFSDFS3513514284280.81 0.81 (0.70-0.93)(0.70-0.93)0.0030.003Overall survivalOverall survival1661661921920.86 0.86 (0.70-1.06)(0.70-1.06)0.160.16Systemic DFSSystemic DFS* *3233233833830.83

10、0.83 (0.72-0.97)(0.72-0.97)0.020.02DFS (w/o 2nd malignancy)DFS (w/o 2nd malignancy)2962963693690.79 0.79 (0.68-0.92)(0.68-0.92)0.0020.002Time to distant recurrenceTime to distant recurrence1841842492490.73 0.73 (0.60-0.88)(0.60-0.88)0.0010.001Time to recurrenceTime to recurrence2282283103100.72 0.72

11、 (0.61-0.86)(0.61-0.86)0.0010.0011.00.50.751.33Hazard Ratio*Time from randomization to invasive regional recurrence, distant metastases, or death from any cause. Thrlimann B et al. N Engl J Med. 2005;353:2747.弗隆降低早期远处转移！关于辅助内分泌治疗的讨论BIG 1-98BIG 1-98 76 76个月单药治疗组对照分析个月单药治疗组对照分析025 YearsTamoxifenLetroz

12、oleTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenABCDRANDOMIZEn=49224-Arm option (enrolled 1999-2003)TamoxifenLetrozoleABRANDOMIZE025 Years2-Arm option (enrolled 1998-2000)N=911N=917N=1548N=1546N=1548N=1540关于辅助内分泌治疗的讨论交叉换药研究：交叉换药研究：复方新诺明 vs 喷他脒依维莫司 vs 安慰剂来曲唑 vs 他莫昔芬研究药物研究药物IPCW7310ACTG-021AIDS1IPCW27416RECORD

13、-1 肿瘤(肾癌) 删失 & IPCW 258,010BIG 1-98 肿瘤(乳腺癌) 分析方法分析方法患者换药至更优的药物患者换药至更优的药物 ，% 患者，患者， N 临床试验临床试验疾病类型疾病类型 IPCW45维生素 D3156NR甲状旁腺功能亢进5非交叉换药研究：非交叉换药研究：标准治疗 vs 帕伐他汀 饮食控制 vs 帕伐他汀抗抑郁药研究药物研究药物IPCW35,640KLIS冠心病4IPCW727,832MEGA 冠心病3 IPCW 76,814MESA 动脉硬化2分析方法分析方法患者删失患者删失 ，%患者，患者， N 临床试验临床试验疾病类型疾病类型 1. Robins JM,

14、et al. Biometrics. 2000;56:779-788; 2. Delaney JAC, et al. Pharmepid Drug Saf. 2009;18:545-553; 3. Yoshida M, et al. Clinical Trials. 2007;4:318-328; 4. Matsuyama Y, et al. Pharm Stat. 2008;7:202-214; 5. Matsuyama Y. Stat Med. 2003;22:811-827删失概率倒数加权分析（删失概率倒数加权分析（IPCW）IPCW：在一些临床试验中所使用的一种有效的方法方法：计算仍留

15、在他莫昔芬治疗组的患者的随访数据权重值，这样不仅考虑到他们自己，也考虑到那些匹配的交叉换药的患者的删失随访数据1关于辅助内分泌治疗的讨论BIG 1-98BIG 1-98 IPCW IPCW分析用于校正选择性换药分析用于校正选择性换药在PCA分析中LET的优势导致他莫昔芬单药治疗组揭盲619 (25.2%) 患者选择交叉换药至LET几乎均在35年 交叉换药后LET治疗的中位持续时间为18个月该交叉换药使得与TAM单药治疗之间的比较变得复杂通过以下方法对TAM vs LET 进行比较：ITT交叉换药时删失IPCW他莫昔芬他莫昔芬来曲唑来曲唑他莫昔芬他莫昔芬来曲唑来曲唑随随机机化化分分组组随随机机化

16、化分分组组AABB2-组方案组方案4-组方案单药治疗组方案单药治疗N=911N=917N=1548N=1546025 年年N=182819982000年年入组入组N=309419992003年年入组入组N=4922BIG 1-98 单药治疗更新单药治疗更新中位随访76个月Regan M. SABCS 2009. Abstract 16关于辅助内分泌治疗的讨论ITT删失交叉换药删失交叉换药ITT 和删失分析均可能造成偏倚12345年年2年年LETTAMITT生存生存123452年年LETTAM 删删失失生存生存年年ITT： ：可能产生不利于LET的偏倚删删失：失： 可能产生不利于LET的偏倚（在

17、选择性换药的患者中更多侵袭性肿瘤特征） 可能产生不利于TAM的偏倚（生存、复发事件） 可能产生不利于TAM的偏倚（接受TAM治疗出现毒性的患者更可能选择换药，并且更可能从TAM治疗中获益）Regan M. SABCS 2009. Abstract 16BIG 1-98BIG 1-98 IPCW IPCW分析用于校正选择性换药分析用于校正选择性换药关于辅助内分泌治疗的讨论BIG 1-98BIG 1-98 76 76个月单药治疗组对照分析结果个月单药治疗组对照分析结果风险风险比比风险风险比比(95% CI)ITT删失分析0.88 (0.780.99)0.84 (0.740.95)IPCW来曲来曲唑

18、组唑组更好更好他莫昔芬他莫昔芬组组更好更好0.50.751.01.251.5至至远处远处复复发时间发时间0.85 (0.721.00)0.81 (0.680.96)ITT删失分析IPCW总总生存率生存率0.87 (0.751.02)0.81 (0.690.94)ITT删失分析IPCW0.83 (0.710.97)0.85 (0.760.96)0.81 (0.690.96)Regan M. SABCS 2009. Abstract 16关于辅助内分泌治疗的讨论序贯治疗策略关于辅助内分泌治疗的讨论IES实验设计主要终点：局部和远处复发、新发的原发乳腺癌（同侧和对侧）、无疾病复发的死亡EXE 25

19、mg/d, 3-2 年年 (n=2352)TAM 2-3 年年TAM 20 mg/d, 3-2 年年(n=2372)Coombes et al. N Engl J Med. 2004;350:1081.Coombes et al. Lancet. 2007;369:559.绝经后绝经后HR+早期早期乳腺癌，乳腺癌，局部治疗局部治疗(N=4724)5年内分泌治疗年内分泌治疗关于辅助内分泌治疗的讨论IES56个月分析a校正了预先指定的预后因素：HR=0.83; P=0.04.Coombes et al. Lancet. 2007;369:559.HR, EXE vs TAM (95% CI); P

20、 值值终点终点所有患者所有患者(ITT)ER+/? 亚组亚组DFS (任何首发事件)0.76 (0.66-0.88); 0.00010.75 (0.65-0.87); 0.0001至对侧乳腺癌时间0.57 (0.33-0.98); 0.040.56 (0.33-0.98); 0.04至远处复发时间0.83 (0.71-0.99); 0.030.83 (0.70-0.98); 0.03OS0.85 (0.71-1.02); 0.080.83 (0.69-1.00); 0.05a关于辅助内分泌治疗的讨论BIG 1-98 序贯治疗分析 3 个未揭盲的组 序贯治疗 VS 单药弗隆（来曲唑）治疗 随机进

21、行评价 多项目的比较采用99% 的置信区间N = 3094N = 3086Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13.LetrozoleTamoxifenLetrozoleLetrozoleTamoxifenBC02Years5LetrozoleDB02Years5关于辅助内分泌治疗的讨论乳腺癌事件乳腺癌事件他莫西芬序贯弗隆他莫西芬序贯弗隆 VSVS 弗隆弗隆OverallPercent breast cancer recurrence15105200012345

22、6LetrozoleTAM LET4.19.17.32.5Years from randomizationBy Nodal Status*151052000123456Percent breast cancer recurrenceLetrozoleTAM LETYears from randomizationNode PositiveNode Negative14.712.44.93.57.94.71.30.9*42% of the population is node positive; 58% node negative.Mouridsen H et al. Presented at:

23、SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13.关于辅助内分泌治疗的讨论LetrozoleLET TAMPercent breast cancer recurrence151052000123456Years from randomization2.57.37.32.5LetrozoleLET TAM12.512.43.93.54.71.50.9Percent breast cancer recurrenceNode PositiveNode Negative151052000123456Years from randomizati

24、on3.9*42% of the population is node positive; 58% node negative.Mouridsen H et al. Presented at: SABCS 2008, San Antonio, Texas. General Session 1, #13.OverallBy Nodal Status*乳腺癌事件乳腺癌事件他莫西芬序贯弗隆他莫西芬序贯弗隆 VSVS 弗隆弗隆关于辅助内分泌治疗的讨论AIAI取代取代TAMTAM作为辅助内分泌治疗的首选作为辅助内分泌治疗的首选ASCO (2005)1 和NCCN (2009)2 5年AI治疗或序贯 TA

25、M AI St Gallen 共识推荐 (2007)3 专家组成员表示更赞成序贯治疗St Gallen共识推荐 (2009)4 专家组成员表示更赞成初始AI治疗 鉴于BIG 1-98 研究结果，5 绝大多数(70%) 专家组成员赞成初始AI治疗，尤其是对于那些早期复发高危患者1. Winer EP et al. J Clin Oncol 2005;23:111.2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology; Breast Cancer, v.1.2009.3. Go

26、ldhirsch A et al. Ann Oncol 2007;18:11331144.4. Goldhirsch A et al. Ann Oncol 2009;20:13191329.5. Mouridsen H et al. NEJM 2009;361:76676.关于辅助内分泌治疗的讨论辅助治疗最佳辅助治疗最佳AIAI关于辅助内分泌治疗的讨论间接比较间接比较AIs vs 他莫昔芬作为他莫昔芬作为ABC一线治疗一线治疗RefNORR%P1TAM vs LET90721 vs 32 0.0022TAM vs ANA102127 vs 29NS3TAM vs EXE38229 vs 44N

27、I1. Mouridsen et al. J Clin Oncology 2003; 21: 210192. Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 2247583. Paridaens et al. Proc ASCO 2004; 23: 6 (Abstract 575)关于辅助内分泌治疗的讨论间接比较间接比较AIs vs AIs vs 他莫昔芬作为他莫昔芬作为BCBC新辅助治疗新辅助治疗RefNORR%*P1TAM vs LET32425 vs 35 0.0422TAM vs ANA53527 vs 32 0.1913TAM vs EXE7341 vs 69

28、0.088* 超声超声1. Eiermann et al. Ann Oncol 2001; 12: 1527322. Smith & Cataliotti Europ J Cancer 2004; 2: 69 (abstract 47)3. Semiglazov et al. Breast Cancer Res Treatm 2003; 82: S22 (abstract 111)关于辅助内分泌治疗的讨论ER+ PMWII 期和期和 III期期目标：目标：375 ptsACOSOG Z1031随机化新辅助AI方案依西美坦依西美坦来曲唑来曲唑4 个月个月在研究者的谨慎在研究者的谨慎考虑下进行术后

29、考虑下进行术后管理管理阿那曲唑阿那曲唑ACOSOG = 美国外科医生协会肿瘤学研究组手手术术随随机机化化分分组组关于辅助内分泌治疗的讨论依西美坦依西美坦 5 年年阿那曲唑阿那曲唑 5 年年NCIC = 加拿大国立癌症研究院Goss. Protocol CAN-NCIC-MA27. At: . Accessed August 2006.绝经后女性，绝经后女性，HR+ 乳腺癌，乳腺癌，全切全切 化疗化疗(计划计划 N=6840)主要终点：无事件生存次要终点：OS、至复发时间、新发对侧乳腺癌、安全性（骨折、心血管发病率/死亡率）NCIC MA.27辅助阿那曲唑与依西美坦比较的组间试验随随机机化化分分

30、组组关于辅助内分泌治疗的讨论FACE 试验弗隆 vs. 阿那曲唑临床评价早期乳腺癌早期乳腺癌 激素受体激素受体+ 绝经后绝经后 淋巴结阳性淋巴结阳性 术后或化疗术后或化疗 12 周周阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/d 5年年随随机机化化分分组组来曲唑来曲唑 2.5 mg/d 5年年分层因素分层因素 淋巴结数 (1-3, 4-9, 10) HER2 状态（阳性 FISH+ 或 IHC 3+、阴性、或未知）4000名患者来自250个国际研究中心（目前招募 804名患者）DeBoer R et al. Presented at: ASCO 2006, Atlanta, Ga. Abstract 10672.关于辅助内分泌治疗的讨论LHRHLHRH和和AIAI在绝经前乳腺癌中的在绝经前乳腺癌中的可能作