胃肠道间质瘤病理

1、胃肠道间质瘤 （gastrointestinal stromal tumors，GIST）,GIST概念的变迁,GIMT是指胃肠道所有非淋巴，非上皮的软组织肿瘤，包括GIST、平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤以及少见的纤维母/肌纤维母细胞、脉管、脂肪源性肿瘤等。 GIST最常见，约占GIMT的70%左右。是消化道最常见的间叶源性肿瘤,长期以来一直被诊断为消化道平滑肌(肉)瘤或(恶性)神经鞘膜瘤。,GIST概念的变迁,1980年以前 胃肠道的间质瘤=平滑肌肿瘤 年 随着免疫组化、电镜及分子生物学的进展， Mazur和Clark通过对以往的消化道间叶肿瘤进行回顾性研究，发现这组肿瘤既无平滑肌分化又无神经源

2、性分化的抗原表达和超微结构，而是一种非定向分化的间质瘤，于是首先将其命名为GIST 。 1998年 GIST的分子研究有了重大突破，发现大部分GIST表达c-kit基因蛋白KIT（CD117），c-kit基因有功能获得性突变，并与GIST组织的发生和细胞增殖有关，是GIST的特征性表现。在此前后，又发现GIST 多数表达CD34而平滑肌瘤却不表达，GIST的概念故而发生了重大改变。,GIST概念的变迁,GIST特指胃肠道间叶肿瘤中c-kit基因蛋 白表达阳性，组织学呈梭形和上皮样细胞的肿 瘤。,GIST的组织起源,Cajal 细胞（Intestinal cell of Cajal, ICC）主

3、要存在于胃肠道固有肌层和肌间神经丛中，在胃肠道壁形成复杂的细胞网络；能调节肠蠕动，调节神经和平滑肌的神经传达，故又称为胃肠道起搏细胞。 其与GIST肿瘤细胞有着共同的免疫表型和超微结构, 均有KIT、CD34和波形蛋白（vimentin）阳性染色。 但也有不向任何方向分化、完全是未分化的GIST，部分病例表达肌性标记。 因此目前认为GIST起源于ICC或向ICC分化的原始间叶细胞（幼稚干细胞）。,GIST的分子生物学研究,c-KIT活化 PDGF-R BCR-ABL融合蛋白 染色体臂1p、14q、22q缺失 恶性的还有9p缺失，8q、17q 等扩增,GIST的分子生物学研究,c-KIT与胃肠间

4、质瘤 c-kit基因是HZ4猫科肉瘤病毒kit癌基因的同源物，位于人染色体4q12-13。c-kit是白色斑点显性基因的等位基因，属于原癌基因，其产物是III型酪氨酸激酶，编码145 kD的跨膜糖蛋白酪氨酸激酶受体，后者即c-KIT受体。研究发现几乎所有的Cajal细胞都表达c-kit，黑色素细胞、生殖细胞及造血干细胞也有表达。,CD34与胃肠间质瘤 CD34的基因位于1q32 CD34分子为type I transmembrane cell surface glycoprotein，分子量为110kd CD34功能尚未完全了解，已知与细胞粘附有关 CD34 表达于:造血干细胞，GIST，上皮

5、样肉瘤血 管内皮细胞、血管周细胞及其肿瘤,GIST的分子生物学研究,GIST的流行病学,GIST占消化道恶性肿瘤的2.2%，每年发病率为 2/10万，按此计算，预计中国每年的发病人数在 20000-30000例之间。美国每年新发3000-6000例， 平均5000例，主要的发病人群在60-80岁，无性别差异。,大多数病人年龄在60、70岁年龄组，平均年龄60岁 男性稍多于女性 原发部位 胃59.1% 小肠32.2% 结直肠5.2% 食管1.1% 其他2.4%,GIST的流行病学,59.1% 胃,32.2% 小肠,3.5% 其他*,5.2% 结直肠,*包括食管，肠系膜，腹膜后,GIST的临床表现

6、,常无症状, 偶然发现，随肿瘤体积增大症状明显 症状：症状和体征与肿瘤大小和部位有关，如果有 症状，平均持续时间4-6个月 可触及的腹部包块（38%） 不明胃肠隐痛或不适（40%） 胃肠出血 （30%） 贫血 厌食, 体重减轻,恶心呕吐,乏力 急性腹腔内出血或穿孔,胃部病变内窥镜表现,GIST的病理诊断,GIST是病理学诊断名词，用非组织学检查手 段不能明确诊断。而GIST的病理诊断需根据特定 组织学表现和免疫组化结果确定，两者缺一不可。,大体特点 在食管及胃肠道，小的肿瘤常位于管壁内,大的肿瘤可向周围膨出肿瘤常被描述为有薄的囊状界限,切面呈鱼肉状或褐色、灰红及斑驳样外观 ,可伴坏死、囊性空腔

7、与出血改变 ,中央可有黏液变。 胃肠外肿瘤呈结节或多结节状,切面鱼肉状或褐色,易碎,有的伴出血、坏死、囊腔形成。,Your Topic Goes Here,Your subtopics go here,光镜特点 大部分病理学者根据GIST光镜下的细胞形态及所占比重将其分成三类 : 梭形细胞为主型( 70% ) 上皮细胞为主型 ( 20% ) 混合细胞型 ( 10% )。 在不同部位，GIST细胞的类型所占比例亦不同。,瘤细胞排列结构多样，可呈束状交叉、漩涡状、器官样、栅栏状、巢索状及假菊形团样. 梭形细胞往往呈交叉束状、栅栏状或漩涡状排列 ;上皮样细胞则多以弥漫片状、巢索状排列为主。 GIST

8、间质可出现明显的出血、囊性变、胶原化、黏液变和团丝样纤维，后者为间质内团块状嗜伊红性物，电镜下其横切面呈纱线团样。,免疫组化特征 以CD117(酪氨酸激酶受体 ) 和DOG-1、CD34最具特异性。,抗体 阳性率 CD 117 95% DOG-1 90% CD 34 80% Desmin 2% Actin (SMA) 40% S100 5%,免疫组化表型,CD117(+)、DOG-1(+) CD117(-)、DOG-1(+) CD117(-、DOG-1(-) CD117(+)、DOG-1(-),Ki-67 在各病例之间差异很大 大多数GIST10% 尚未作为危险度分析的参考因素,GIST的诊断

9、思路,Your Topic Goes Here,Your subtopics go here,GIST中恶性10%-30% 潜在恶性占70%-90% 潜在恶性随着时间的推移转变成恶性 所以，没有GIST是真正良性的，低度恶性和高度恶性更为确切 许多学者推荐依据肿瘤大小和核分裂数来确定GIST的侵袭行为危险程度。,如何准确判断GIST的良恶性一直是病理工作者面临的难题之一。,有时候病理报告的危险度评估并不确切要求病理医生必需做到：CD117+DOG1，肿瘤大小及 核分裂像希望临床医生做到的事情：熟悉危险度评估表格， 根据病理提供的参数、 结合临床和术中情况进行评估,胃肠间质瘤的鉴别诊断,CD11

10、7 CD34 Desmin MSA S100 Other 胃肠间质瘤 + + - +/- -/+ 平滑肌瘤 - - + + - 神经鞘瘤 - - - - + 孤立性纤维瘤 - + - - - 纤维瘤病 - - +/- + - b-catenin 黑色素瘤 +/- - - - + HMB 45 Melan-A 梭形细胞癌 Kratin,GIST的治疗,手术切除是GIST 的主要治疗手段 GIST 对放疗、化疗均不敏感，当前化疗药物的单药有效率均 10 % STI571 现已被美国FDA 批准上市，用于GIST的治疗，成为公认的治疗不可切除的、转移或复发的GIST的一线治疗药物，使得GIST的治疗

11、进入了分子靶向时代。,STI571 (商品名Gleevec ，格列卫；通用名甲磺酸伊马替尼) 是一种小分子选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂，在体内外和细胞水平均可强烈抑制酪氨酸激酶的活性，是血小板衍化生长因子受体( PDGF2R) 和干细胞因子( stem cell factor，SCF) 受体c-KIT 的强抑制剂，同时抑制PDGF 和SCF介导的生化反应，导致肿瘤细胞停止生长和发生凋亡。,GIST靶向治疗后的改变,大多数病例瘤细胞密度降低 纤维化、组织细胞核炎症细胞反应 极个别病例可向横纹肌肉瘤转化,GIST播散转移,大肿块直接浸润周围组织器官 极少发生淋巴结转移 腹腔种植 血行转移-肝脏最常见

12、，其次为肺、骨,GIST的预后,GIST的预后依赖于肿瘤的大小、细胞有丝分裂指数、肿瘤浸润深度和有无转移。 15%-50%患者就医时已有转移。已有转移或不能手术的患者，中位生存期仅有10-20月，5年生存率35%。 低、中度恶性 72% 5 year survival 高度恶性 18% 5 year survival 手术切除的5年生存率为50%-65%，术后85%的患者最终会复发、转移。,胃肠道外间质瘤 (EGIST) 消化道以外的腹腔软组织如网膜、肠系膜、腹膜后等处亦可发生与GIST形态、免疫表型及分子遗传特征类似的肿瘤,称为EGIST。 诊断EGIST必须密切结合临床,明确该肿瘤与消化道无关,尤其是需除外原发于消化道主要向浆膜外生长者。 EGI