质量受权人与质量风险管理

1、质量受权人与质量风险管理,吉林英联生物技术有限公司 成立于2002年7月，为香港中健药业有限公司与长春英联医疗保健品有限公司合资组建的制药企业， 2009年1月迁址至吉林省磐石市建厂,公司简介,地理位置： 公司座落于吉林磐石经济开发区，位于人民西路1188号。 公司面积： 厂区占地面积7.6万m2，建筑面积为2.6万m2 。生产范围：片剂、颗粒剂、胶囊剂、合剂、糖浆剂、小容量注射剂、粉针剂7个剂型，4个原料药（前列地尔、磷酸肌酸钠、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠、洛索洛芬钠,公司简介,吉林英联生物技术有限公司,质量受权人制度的理解,充分了解、认识质量受权人制度 -制度推行的背景：早在1975年，欧

2、盟就引入了质量受权人制度。30多年的成功实践证明，质量受权人制度能有效地保证企业各级人员履行质量职责，保障药品质量。近年我国药品质量事件的发生，如齐二药“亮菌甲素事件”、安徽华源“欣弗事件”、黑龙江完达山“刺五加注射液事件”等多起药品不良事件，使得药品监管部门“如履薄冰”，也使得生产企业深刻认识到加强质量管理的重要性和紧迫性。 -此时质量受权人制度的推行，强调了企业是产品质量的负责人，着重于发挥企业的主观能动性，以药监部门的外部压力督导企业解决内在的、根本性问题。将外部监管与企业内部质量管理相结合，建立起了药品安全监管的长效机制，是对现有药品生产监管体系有益的补充和完善,质量受权人制度的理解,

3、质量受权人制度作用 -是以产品放行的方式实现对药品质量全过程的系统管理和控制，是一个质量保证体系，而不能片面将受权人制度理解为是一个人履行产品放行的职责，是一个人的行为，而是基于企业整个质量保证体系的有效可靠运作，是一个明确的组织机构，要在每一个生产车间、每一个工序、每一个环节都质量控制，倡导的是一种先进的、系统的质量管理理念。 -质量受权人明确了一种权利，放行权，产品每批放行出厂，质量受权人要行使监督检查权利，最后经受权人批准放行，这个产品才能放行。 如果质量受权人对某个产品提出疑义，是不能放行的，他有这个权力制止。 -这样的制度我们质量管理人应该喜欢，为我们质量管理工作指明了方向。刚开始接

4、触质量受权人制度时，可能只会想到责任的重大，工作不好开展，实际上我们严格执行建立好的质量保证体系，充分利用专业技术知识，控制好生产过程的每一个环节的质量风险，经过我们放行的产品应该是放心的，否则出现了问题，应说明质量管理中仍存在漏洞,质量风险管理,药品是特殊的商品，药品的生产和使用必然要承担一定的风险。 -质量受权人制度实施的意义：落实药品生产质量责任，促进药品生产企业完善质量管理体系，明确企业质量管理工作中的责权，切实保证药品GMP的有效实施，保障人民用药的安全有效。 -决定权、否决权、放行权等权力的行使基于质量风险管理的基础上进行,质量风险管理,GMP关于质量风险管理的要求（第二次征求意见

5、稿中第二章第四节） ICHQ9（人用药品注册和医药技术协调组织） -为质量风险管理原则和工具方面提供了专门的指导 第四节 质量风险管理 第十四条 质量风险管理是对药品整个生命周期进行质量风险的识别、评估、控制、沟通、回顾的系统过程，运用时可采用前瞻或回顾的方式。 -药品质量贯穿于整个生命周期的始终，药品风险管理就是通过预先主动地制定方法以识别和控制在研发和生产过程中的潜在的质量问题，以确保给患者使用高质量的药品,药品质量管理系统,药品质量系统 Q10,产品开发 Q8,工艺,物料,制造,市场,使用者,厂房，设备,设计,质量风险管理的原则,第十五条 应根据科学知识及经验对质量风险进行评估，保证产品

6、质量。 -知识来源包括文献资料、药品开发研究、整个产品生命周期内的工艺验证研究、生产经验、技术革新、持续改进等。 -发现风险，不能做出判断时，组织相关部门，如：生产、技术、工程、采购、销售和市场人员共同参与。选用足够知识和判断力的人员来参与，集思广益。 第十六条 质量风险管理应与存在的级别相适应，确定相应的方法、措施、形式和文件,质量风险管理,弄清基本问题: 有什么风险、从哪儿来? 风险可能性有多大？ 结果（严重程度）怎样? 我们如何应对,严重程度 严重 轻微,几率低 几率高 发生的可能性,应急方案,过程控制,积极管理,忽略,根据风险管理方法和工具，制定出基于风险因素考虑的更为有效的决策-利用

7、有限的资源，最大化的减小风险,风险管理程序,ICH Q9,质量风险管理相关术语,风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体。 风险评价：将评价的风险跟给定的风险标准相比较，使用定量和定性的方法确定风险的重要性。 风险分析：对危害发生的可能性和严重性进行定性和定量的过程。 风险控制：即降低和接受风险所作出的决策。 风险沟通：是指决策者和其他人共享关于风险和风险管理的信息。 风险回顾：风险管理是持续管理的过程，必须周期性的回顾与监督,以确保风险管理过程的持续有效性和适用性。回顾是对与风险相关的知识与经验的分享；监督是对项目风险管理完成情况及项目完成后的风险进一步控制,质量风险管理,质量风险管理简

8、单理解为： 风险确认 什么地方出现问题? 风险分析 导致问题发生的因素? 风险评价 问题发生的后果? 风险控制 如何做才能降低或排除风险? 风险接受 决定接受风险，可能需要管理层的支持和认可,主要的风险管理工具,基本的风险管理的简明方法 流程图 检查表 过程图 因果分析图 失效模式与影响分析（FMEA） 失败模式，影响和关键点分析（FMECA） 过失树枝分析（FTA） 危害源分析和关键控制点（HACCP） 危害源可操作性分析（HAZOP） 初步危害源分析（PHA） 风险评级和过滤 支持性统计学分析工具,风险评估,风险评估：风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评

9、估结果需被量化。确认什么时候出错，出错的可能性有多大，结果是什么（严重性）。 用风险指示值来表示，风险指示值=危害严重性指数值X危害发生频次指数值。危害发生的可能性即多久危害会发生一次；危害产生的后果即危害的严重程度。 风险结果判定：低风险：15 中等风险：59 高风险： 1025 严重程度 第1级:可忽略 第2级:微小 第3级:中等 第4级:严重 第5级:毁灭性 发生的可能 第1级:稀少(发生频次小于每十年一次) 第2级:不太可能发生(发生频次为每十年一次) 第3级:可能发生(发生频次为每五年一次) 第4级:很可能发生(发生频次为每一年一次) 第5级:经常发生(几乎每次都可能发生,设计质量风

10、险管理,药品的质量风险存在于药品整个生命周期中。下面分别就在不同的阶段的质量风险并结合我公司的情况作以交流。 产品质量是设计出来的，自然存在很大的风险。 。 -在研发、临床试验中没被发现 “反应停事件”。 -安徽华源的“欣弗”事件。 在研发阶段，掌握产品的性能特点，包括物料特性（如粒径分布、水分含量、流动性）、工艺选择和工艺参数的确定。 确认原料、溶剂、原料药起始原料、辅料、包装材料的关键特性。 生物等效性、药品稳定性的特性等。优良的工艺时建立在充分的研究基础之上的。 设计工艺转化为生产工艺时容易。才能保证按GMP要求，按照注册生产工艺组织生产产品，进而保证药品质量,设计质量风险管理,设计质量

11、不仅局限于药品本身的设计研发，还有厂房设施、布局设计、设备选择 这次我公司迁址新建，我深切的感受到设计质量的重要性，体现在洁净厂房、设施的设计、施工、确认方面。全部工程由上海新外建工程设计与顾问有限公司设计，净化工程由上海德惠空调净化安装公司施工建设。生产车间设计参考欧盟GMP标准，按新版GMP标准净化要求设计。在选择设计单位和施工单位时，公司组织相关人员多次去上海实地考察、确认，力求在设计布局上、硬件设施上，降低人为差错、防止污染和交叉污染,设计质量风险管理,为了保证注射剂产品质量，提高产品无菌保证程度，在硬件建设上的投入占全部资金投入的比重有大幅度增加。 注射剂生产车间无菌万级区隔断、吊顶

12、全部采用304不锈钢板作为彩钢板内衬板，为了保证空气洁净度提高洁净等级，空气净化系统在新版GMP规范没有具体参数要求的情况下，增大了送风量，保证关键房间的换气次数达到50次以上，同时无菌制剂百级层流垂帘保护系统、自净化传递窗、隔离操作系统、轨道传输、压盖间独立B级背景下A级，人员出入通道分离、上检修嵌入式平装灯具、液体胶密封式高效送风口、多功能过滤洗涤干燥机等一些先进设备设施的采用，最大程度的实现了流程管道化生产方式，最大程度的减少操作人员的污染，给产品最大程度的安全保障。 同时在施工过程中，监督工作质量、工程质量，确信工作质量决定工程质量，工程质量决定产品质量。比如：风管安装前的清洗、风管漏

13、风的检查验收，我们QA人员都亲自参加、判定结果。 硬件是生产合格产品的保障,GMP 基本要求 影响质量因素,可靠的,完善的,检验、监控,售后服务,GMP规范,训练有素的,合适的,合格的,生产方法,训练有素的,经过验证的,厂房、设施、设备,原料、包装材料,生产人员、管理人员,生产过程的质量风险管理人,提高专业技术人员素质。药品生产和检验是一项专业性很强的工作，如果专业技术人员自身素质不高，容易出现生产、检验、判断、决策等方面的偏差。公司录用生产、质量管理的专业技术人员要求必须是药学或相关专业大专以上学历，并且为统招生。 -质量管理部现有人员中70%都是统招本科学历，由于这样的人员基础素质高，领悟

14、能力、应变能力强，能够真正的起到预防、报告、把关的作用，降低了质量风险。同时公司质量管理部承担着新品研发过程中样品检验、质量研究、稳定性考察工作，不断有新的工作任务来挑战，激发了他们学习兴趣，拓展了知识面。 -对QA人员提出更高的要求，要想做好生产、检验、工程之间沟通的桥梁，那就应该对质量标准、检验周期、生产工艺、操作过程、设备性能、原理都要了如指掌，出现问题的时候，才能够综合各方面的因素，站在保证质量的层面上，敏锐地进行质量风险分析、评估，共同解决存在的问题,生产过程的质量风险管理人,新员工，做好岗位技能培训的同时做好质量意识培训，形成发现问题、报告问题的习惯。 比如：包装注射剂产品，一盘药

15、掉到地面上了，能捡起来就包装，认为就没事了。包装班长也不报告。 其中质量风险很严重的,生产过程的质量风险管理-厂房、设施、设备,若善其事必先利其器。 公司验证工作由质量管理部QA主管负责，随时统计水系统、空气净化系统的监控数据，掌控主要系统的状态和趋势。公司的灭菌设备：压力蒸汽灭菌柜、隧道烘箱，每年请计量检定部门来验证热分布情况，每季度进行生物指示剂挑战性试验。现在正组织无菌产品的定期再验证工作。 关注所有的过滤器，过滤器的信息表，了解每个滤器的位置、消毒灭菌、完整性检测周期及滤器的材质、工作压力、PH范围、灭菌参数与次数等，比如隧道烘箱、干烤箱、胶塞机、灭菌柜等。 公司有一次分装粉针剂过程中

16、，分装结束后，发现百级风速异常，尽管全程沉降菌监控合格，当时质量管理部就判定为不合格品，本批产品不可出厂。生产部曾想让我们多多取样，分段取样检验，我都拒绝检验，因这种状态下生产的产品检验是没有意义的,生产过程的质量风险管理-物料,合格的原辅材料是生产合格产品的基础。首先要控制好供应商。 比如：公司生产某注射剂产品，使用溶剂无水乙醇 风险确认：取样时发现有可见异物。 风险分析：用来生产注射剂产品的溶剂，不容忽视，一定弄清楚来源，有可见异物，就有可能有溶解的物质，有溶解的物质，而不能依靠检验来判断。 风险评价：等级为高风险。 风险控制：我们质量管理部牵头会同生产部、供应部到生产厂家进行实地考察，原

17、因是从贮罐泵入槽车时，管路有污染。要求去除前段产品。同时了解整个生产流程，与供应商沟通说明我们生产产品的特性，无水乙醇质量对产品的影响，最终确定购买等级最高的无水乙醇，虽价格高些，但能够有效保证产品质量。 风险接受：文档记录全过程，风险排除，质量管理部确认,生产过程的质量风险管理-物料,举例：兔肌肉：用来提取反应酶，要求新鲜。 风险确认：检验和使用过程中，发现兔肌肉解冻后肉质不紧密、无坚实感，无光泽，并且含血水多，收率低。 风险分析：原料不新鲜，提取的酶没有活力，不能投入使用。 风险控制：质量管理部牵头会同生产部、供应部到生产厂家进行实地考察，了解兔肌肉的生产过程，正常生产过程是不会出现质量不

18、好的状况的。原来是兔源不同，有的是经收购的整支冻兔二次解冻后再剔下的兔肉。现场与生产厂家重新制定了采购质量内控标准，规定仅经一次性冷冻制得的兔肌肉。并制定了含水限量。并将现有库存兔肌肉退回厂家。 风险接受：文档记录全过程，风险排除，质量管理部确认 风险沟通：通知相关部门人员，分享风险解决的信息。 比如：物料贮藏条件控制：今天夏季雨水大，就随时检查仓库的温湿度情况，并对仓库内疑义的物料进行复验,生产过程的质量风险管理-生产方法,做为质量受权人，要充分了解公司每一个品种特点，在生产前，从原料采购、生产过程到产品检验可能出现的问题通知相关人员，制定相应的防范措施。重要的让QA多关注一下生产过程中每一

19、个参数是否都经过验证的，是否都按照验证确定下来的参数来做的，是否都是可靠 的。包括生产工艺和清洁规程。体现药品质量是生产出来的。 -比如无菌产品应关注：除菌过滤系统，粉针剂是通过无菌环境下过滤除菌来保证其无菌的。 西林瓶包装的重视轧盖密封性验证，实际操作体会不同。 -关注不合格品，加强管理。灯检不合格的产品了解系统存在的问题。压片、颗粒分装产生的不合格品的处理,生产过程的质量风险管理-检验监控,制定严格的企业内控标准，公司保证产品质量，不仅保证出厂合格，要保证产品在有效期内合格；不仅要保证产品检验合格，要保证产品生产过程合格，这样才能保证用药安全有效。 比如：公司有个品种，质量标准中原料有关物

20、质和制剂有关物质限度是一致的（1%），而且制剂的有效期是36个月，我们就与生产厂家沟通，对原料有关物质限度进行严格控制，控制在0.5%以下。 公司有一个单味药材的品种，公司执行药品注册标准，中药材标准中没有含量测定项目，但制剂中有含量测定项目，把含量测定指标列入药材质量标准中，所以在每次购入药材前，采购部都要寻找到小样，经过检验确认，再批量购入，保证制剂既符合质量标准要求又提高了产品疗效，获得患者的好评，在临床上有患者指定要求使用我公司的产品,生产过程的质量风险管理-检验监控,制定严格的企业内控标准 比如：口服固体制剂，考虑到国内南北方气候差异，对水分指标影响大，同时根据稳定性考察结果，成品水

21、分指标限度比法定标准提高3个百分点，同时根据产品特点，有的颗粒剂包装由镀铝复合膜改为纯铝复合膜，片剂、硬胶囊剂产品都增加了防潮袋，虽生产成本增多了，但产品质量得到了有效保证。所以，多年来，我公司的产品市场监督抽验中，合格率为100,生产过程的质量风险管理-检验监控,质量受权人重视QA、QC人员反馈给你的每个信息，通过质量风险的分析，及时作出判断，避免发生产品质量问题。 比如：QC反馈某批注射剂产品不溶性微粒突然比往批高，虽然也是合格的。及时反馈给生产部门，共同查找原因，分段取样检测，分析结果。原因是虽然都是PALL公司的滤膜，但材质改变了，聚醚砜材质改为偏聚二氟，查化学兼容性表，耐受的PH值不

22、同，导致不溶性微粒的变化。警示我们规范采购人员和供应商。 比如：QA取样检验丁基胶塞，在取样的200支胶塞中发现有2个粘结在一起的现象，此时就应该引起警觉，正常不会有这种现象的。就应加大取样量，观察来的袋中胶塞的外观情况。并和以往留样对比，确定异常。和胶塞厂家沟通，查找批记录，果然在生产过程中硅油的加入量少加入了2ml3万枚。如果投入生产，清洗之后，就会粘结，无法分装，即使使用，降低分装率，提高成本。最后厂家换货处理,生产过程的质量风险管理-检验监控,比如：QA监控注射用水可见异物，反馈说有异常，引起重视，同工程部、生产部一起查找原因。阀门、快接口密封垫、呼吸器要逐一查找。 比如：留样检验人员

23、反馈外观质量检查发现异常，合剂产品有沉淀现象，或者颗粒剂有吸潮现象，重视，库存产品审核和产品销售情况。 比如：环境监控、稳定性考察、产品质量回顾趋势有恶化时，都要进行质量风险分析、评估和控制,流通环节质量风险管理,运输条件，冷链运输中温湿度控制，产品邮到对方后确认能否保证符合贮存条件。 储存条件，温度，湿度变化。 退货产品：注射剂产品，进行调查整个流转过程，贮存条件，运输过程是否正常。产品要逐一进行灯检，并检验内在质量。 重视市场信息反馈，反馈一点往往是代表一个面，主动沟通、跟进。 质量是生产的眼睛，市场是质量的眼睛，质量受权人重视和珍视每个反馈信息，作为改进的目标。 用户投诉都必须由专人负责

24、，对投诉进行分类和编号，对不同类型的投诉应规定处理期限，对严重投诉应及时采取纠偏和预防措施，并且每年度要进行质量回顾，对投诉的内容及所出现的次数作图分析，并将其作为员工培训的一项重要内容,使用环节质量风险管理,使用环节 临床使用规范 药品配伍，药品相互作用 储存条件，温度，湿度变化 使用环节的依据：产品说明书，根据国家的法律法规及时修改产品说明书并备案。并检索不良反应，及时修改。保证患者用药安全、有效,如何扎实有效落实好质量受权人制度,政府部门强有力的支持，是实施质量受权人制度的保障。质量受权人制度的推行从国家局、省局及地方主管局都高度重视，精心组织，周密部署，广泛宣传培训，调动企业积极性，营

25、造了良好的氛围,如何扎实有效落实好质量受权人制度,实施质量受权人制度，领导重视和部门配合是至关重要的。 我公司领导非常重视产品质量，质量意识非常强，对当前的法律法规的理解深入、透彻。当初我向于总汇报计划实施质量受权人制度的时候，就和我讲这项制度是政府推行的药品安全监管长效机制的举措之一，是利于强化企业内部管理的科学方法，能够更好地保证产品质量。并任命我为质量受权人，说和以前一样，涉及药品质量的有关事项全权交由我来处理。作为以注射剂产品为主的企业，产品质量高风险特点，决定产品质量不仅关联着企业的生存和发展，而且与患者的健康和生命安全息息相关，所以保证产品质量的安全、有效是我们每一刻都要记在心中的事儿，要有极强的使命感和道德责任意识。“用心做好药，真心换回报”是我公司的基本价值观，这其中的“心”，就是这种道德责任。于总曾说过：大家在做药的时候，想着你生产出来的药品，可能在某一天也会给自己的亲人使用，大家就知道该怎样对待产品质量了。坚信有品质，才会有市场，品质