(检查员)药品生产质量管理规范(2010年修订)检查指南

第一章总则一、概述总则是药品生产质量管理规范以下简称规范的纲领，它确定了规范的立法依据，管理目标。诚信自觉执行的理念与原则。与1998年修订的药品GMP相比，本规范增加了药品质量管理体系QMS及最终的控制目标。质量管理体系是指“在质量方面指挥和控制组织的管理体系”，通常包括制定质量方针、目标以及质量策划、质量控制、质量保证和质量改进等活动。实现质量管理的方针目标，有效地开展各项质量管理活动，必须建立相应的管理体系。药品质量管理体系涵盖了产品的整个生命周期,包括药品研发、技术转移、工业生产和产品终止全过程的管理理念。药品质量管理体系PQS要素包括工艺性能和产品质量监控系统、CAPA、变更管理系统、工艺性能和产品质量管理回顾四个方面。实施药品GMP的最终控制目标是最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。药品生产质量管理规范作为药品质量体系一个重要环节，诚信自觉地执行GMP是达到最终控制目标的最低要求。在执行新修订药品GMP过程中，企业应逐步摆脱制度规定与实际执行“两层皮”状态，自觉地将药品GMP的管理理念融入到实际生产质量管理中。检查组在认证现场检查过程中应以产品生产工艺为主线，通过对生产现场、检验现场、物料仓储等的检查，考察企业硬件设施与软件规定的适应性，通过趋势分析公用系统、产品质量回顾，变更控制、CAPA，确认和验证来评价企业质量体系的有效性，评估企业风险管理及持续改进的能力，综合评估企业质量管理体系。认证现场检查过程实际上是评估企业是否对生产过程存在的风险进行有效控制达到风险接受标准，企业是否仍然存在未被发现或未采取控制措施的过程，检查组应从企业整体或系统的角度考虑缺陷对产品的安全性、有效性、持续稳定性、过程可控性方面已造成的影响或存在的潜在风险。药品GMP检查可以容忍企业存在缺陷，但不能容忍企业蓄意造假行为。二、检查要点第一条为规范药品生产质量管理，根据中华人民共和国药品管理法、中华人民共和国药品管理法实施条例，制定本规范。阐述药品生产质量管理规范2010年修订的立法依据，根据药品管理法第九条的规定制定本规范。第二条企业应当建立药品质量管理体系。该体系应当涵盖影响药品质量的所有因素，包括确保药品质量符合预定用途的有组织、有计划的全部活动。新增条款，强调质量管理体系适用于产品生命周期中的任何阶段，强调产品质量首先是设计出来的，其次才是生产出来的，将质量管理从制造阶段进一步提前到设计阶段，应保持工业生产中药品质量属性始终与临床试验样品相一致例如产品的关键质量属性在产品研发阶段就已经确定。那么达到关键质量属性所必备的关键工艺属性与原辅料性质、生产批量及设备性能紧密相关，所以注册批产前的工艺验证工作是产品工业生产的技术基础。企业应建立并维护一种受控状态以保证产品质量。企业通过监控工艺性能PAT、监控产品质量APR、变更控制系统、纠正措施和预防措施CAPA系统保持产品质量始终处于受控状态。上述四项内容构成药品质量体系的四个各基本要素。质量管理体系是企业为了开展质量管理话动，以实现质量方针和质量目标而建立的一个协调而能有效运行的组织。质量管理体系的管理职责是在质量保证和质量控制的内容基础上的扩展，除了GMP所规定的质量和生产管理部门的职责外，质量管理体系还应强调企业高层管理者的积极参与，例如系统建立、提供资源、监控实施、促进持续改进等各级组织的团队协作，包括质量管理部门、生产部门、研发部门、工程部门、市场销售等保证全体员工的有效贯彻执行质量目标最终落实到各级部门和员工的职责中。通过员工完成各自的具体目标而最终完成企业的质量目标对外包活动的管理委托生产、委托检验等。体系要素可细化为组织结构、程序、过程和资源。其中，组织结构是指人员的取责、权限和相互关系的有序安排；资源是指人员、资金、基础设施、技术和方法、信息等。管理体系是指建立方针和目标并实现这些目标的体系。为了有效地开展质量管理活动，应该建立质量管理体系，即应制定质量方针和质量目标，并通过质量策划、质量控制、质量保证和质量改进活动来实现质量目标。为确保这些活动的有效性，需要建立适当的组织架构；应由企业管理者负责建立符合自身组织结构的架构；企业管理者最终要赋予质量管理体系发挥职能的领导权，并明确相应的人员职责和授权，为生产出合格产品所需的生产质量管理提供保证；将组织架构形成书面文件是系统管理的职责之一。欧盟药品GMP和WHO的GMP均明确了药品生产企业质量管理活动的目标是为了使所生产的药品适用于顶定的用途，符合药品注册批准的要求和质量标准，避免患者承担安全、治疗和质量的风险。为了实现这一目标，企业必需建立并落实一个能将GMP及质量控制融为一体的，全面的质量管理体系，该体系需要有一个完整的文件体系，将规范的所有标准、要求等转化为企业管理或活动的标准，由企业的各界人员共同参与、各自承担相应的职责去加以实现，并对具有效性、适用性加以控制。在企业中，承担质量管理的职能部门通常是质量保证部或质量管理部，企业负责人应保证质量保证活动的有序进行，控制质量风险的发生。第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。完善条款，在1998年修订药品GMP的基础上，提出GMP是质量管理体系的一部分，明确GMP控制的目标是“四防”，突出强调了确保持续稳定的生产出符合预定用途和注册要求药品。总则作为规范各章节编写的基础和灵魂，贯穿于药品生产的全过程。实施GMP的基本原则，具体可用以下两句话表达药品应优质、安全、有效，所以药品是设计和生产出来的，而不是检验出来的；应最大限度地控制工艺的每一步骤，以便最终产品符合全部质量要求及涉及的规格标准。药品GMP核心控制内容生产工艺的实现工艺技术转移、工艺规程、工艺验证、工艺完善等。生产管理的实现公用系统、设备可靠稳定运行，物料供应、使用、追溯性的正确有序等即“四防”持续的质量管理的实现；质量控制结果的一致性和重复性，质量保证系统的适用性和有效性，质量管理体系的持续改进。第四条企业应当严格执行本规范，坚持诚实守信，禁止任何虚假、欺骗行为。新增条款，GMP容忍差错，不容忍欺编，关注工艺可控性、体系有效性。检查过程中关注设备性能是否满足生产工艺需要，如产能、温度控制、消毒灭菌等，如果不能满足，企业是如何进行操作的，生产记录与实际是否相符，可以通过纵向、横向检查衡量生产、检验、验证文件及记录是否具有逻辑关系，是否是真实可靠的。第二章质量管理一、概述本章为新增章节，是药品生产质量管理的核心内容。本章修订目的在于阐述药品质量管理的控制目标；阐述药品质量管理所应具备的管理职责和资源阐述药品GMP与质量保证、质量控制的关系阐述质量风险管理的基本原则，提出基于质量风险的控制理念和实施要求。管理通常可以定义为建立质量方针和质量目标并为达到质量目标所进行的有组织、有计划的活动。质量管理部门QUALITYUNIT,QU/QUALITYOPERATIONS,QO；GMP规定企业必须建立质量管理部门并且为了保证质量管理部门对产品质量和质量相关问题独立作出决定，企业应设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。根据企业的实际情况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。质量管理部门应参与所有与质量有关的活动和事务。因此，企业的部门设置上，应保证质量管理部门运作的快速有效质量管理部门在质量管理体系中独立履行职责，应按照法规的要求加以规定、质量管理部门人员的职责可以委托给具有相当资质的指定人员。除了负责GMP规定的职责外，质量管理部门的工作范围有时还扩展到注册、临床研究等领域。质量控制、GMP、质量保证、质量管理体系之间存在着包含和被包含的关系，即质量管理体系包含质量保证，质量保证包含GMP，GMP包含质量控制。质量控制QUALITYCONTROL,QC是质量管理一部分，强调的是质量要求，具体是指按照规定的方法和规程对原辅料、包装材料、中间品和成品进行取样、检验和复核，以保证这些物料和产品的成分、含量、纯度和其他性状符合已确定的质量标准。质量保证QUALITYATURANCE,QA也是质量管理的一部分，强调的是为达到质量要求应提供的保证。质量保证是一个广义的概念，它涵盖影响产品质量的所有因素。是为确保药品符合其预定用途、并达到规定的质量要求所采取的所有措施的总和。二、检查要点一原则第五条企业应当建立符合药品质量管理要求的质量目标，将药品注册的有关安全、有效和质量可控的所有要求，系统地贯彻到药品生产、控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药品符合预定用途和注册要求。新增条款，质量目标的制定、实施和完成可通过下列措施体现。高层领导者应确保制定和实施与质量方针相符合的质量目标。质量目标应与业务目标相结合，并符合质量方针的规定。企业各级相关部门和员工应确保质量目标的实现。为了实现质量目标，质量管理体系的各级部门应提供必要的资源和培训。应建立衡量质量目标完成情况的工作指标，并对其进行监督、定期检查完成情况、对结果进行评估并报据情况采取相应的措施。第六条企业高层管理人员应当确保实现既定的质量目标，不同层次的人员以及供应商、经销商应当共同参与并承担各自的责任。新增条款，明确职责。建立和实施一个能达到质量目标的有效的质量管理体系并保证其能够持续改进，是企业管理者的根本职责。管理者的领导作用、承诺和积极参与，对建立并保持有效的质量管理体系是必不可少的。明确其管理职责是质量管理体系的组成部分，应对其内容作出明确规定。高层管理者的职责具体表现在以下方面制定质量方针，确保质量方针与企业的总体目标相一致。为所有管理人员部门经理以上制定与质量方针一致的工作任务，并定期进行检查需要报据实际情况进行更新。制定并批准企业的组织机构，建立质量管理部门，并确定质量管理部门的汇报关系。以职责描述的方式对相应的职责授权。与质量管理部门开会讨论质量目标的确定，并最终决定其执行所需的资源。确定对质量管理体系提供支持和监督功能的部门或人，并使其得以实施。高层管理者应至少每年一次对质量管理体系进行评审。管理者通过相应的管理活动来建立和实施质量管理体系，这些管理活动是通过高层管理者的领导力、各职能部门的分工协作和各级人员具体贯彻执行共同完成的。质量管理职责不仅由企业内部人员承担，还应包括企业的供应商、经销商等相关方。检查时需注意企业高层管理者是否以产品质量为管理核心制定质量方针。企业高层管理者是否履行质量管理体系监督、评审的职责。是否与供应商、经销商间确定质量保证协议，明确各自职责。质量管理部门是否具有独立的否决权及放行。第七条企业应当配备足够的、符合要求的人员、厂房、设施和设备，为实现质量目标提供必要的条件。新增条款，为了保证质量管理体系的实施，并持续改进具有效性，企业应确定并提供充足、合适的资源，包括人力资源和基础设施。人力资源质量管理体系中承担任何任务的人员都有可能直接或间接影响产品质量。企业应确保配备足够的、胜任的人员，从以下几方面考虑确定所需人员应具备的资质和能力。提供培训以获得所需的能力。基于教育背景、培训、技能，客观地评估人员是否胜任。确保企业的相关人员具有质量意识即认识到所从事活动的重要性，以及如何为实现质量目标作贡献。上述相关内容应形成文件，并对实施过程予以记录。基础设施企业应提供为达到质量要求所需的基础设施，并确认其功能符合要求、维护其正常运行。如厂房与设施、生产设备检验仪器等。二质量保证第八条质量保证是质量管理体系的一部分。企业必须建立质量保证系统，同时建立完整的文件体系，以保证系统有效运行。新增条款，明确质量保证系统的管理地位。CGMP规定质量保证部负责建立质量管理体系，以便为日常的质量保证功能提供系统保证。企业应以完整的文件形式明确质量保证系统的组成及运行，应按照适用的药品法规和CGMP的要求涵盖验证、物料、生产、检验、放行和发放销售等所有环节，并定期审计评估质量保证系统的有效性和适用性。第九条质量保证系统应当确保（一）药品的设计与研发体现本规范的要求；（二）生产管理和质量控制活动符合本规范的要求；（三）管理职责明确；（四）采购和使用的原辅料和包装材料正确无误；（五）中间产品得到有效控制；（六）确认、验证的实施；（七）严格按照规程进行生产、检查、检验和复核；（八）每批产品经质量受权人批准后方可放行；（九）在贮存、发运和随后的各种操作过程中有保证药品质量的适当措施；（十）按照自检操作规程，定期检查评估质量保证系统的有效性和适用性。新增条款，明确质量保证管理职责。质量保证是否有效需要通过对企业物料系统、厂房设施及设备系统、生产系统、质量控制实验室系统、确认与验证等进行检查后进行综合评定。检查时需注意企业是否以文件的形式明确质量保证部门的工作职责，可通过其培训考核记录、现场询问等方式进行了解质量保证人员是否明确其工作职责，是否具有符合岗位职责要求的能力。企业各类管理文件、规程文件是否与企业生产、质量管理实际相适应，各级别管理人员、操作人员是否遵照文件规定执行，是衡量质量保证是否有效的标准。企业自检是否流于形式，是否根据质量回顾及趋势分析的结果适时完善产品管理过程，是否对发现的问题进行纠正并采取预防措施，是否对措施的有效性进行评估。这是衡量质量体系持续改进的方式之一。第十条药品生产质量管理的基本要求（一）制定生产工艺，系统地回顾并证明其可持续稳定地生产出符合要求的产品；（二）生产工艺及其重大变更均经过验证；（三）配备所需的资源，至少包括1具有适当的资质并经培训合格的人员；2足够的厂房和空间；3适用的设备和维修保障；4正确的原辅料、包装材料和标签；5经批准的工艺规程和操作规程；6适当的贮运条件。（四）应当使用准确、易懂的语言制定操作规程；（五）操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作；（六）生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；（七）批记录和发运记录应当能够追溯批产品的完整历史，并妥善保存、便于查阅；（八）降低药品发运过程中的质量风险；（九）建立药品召回系统，确保能够召回任何一批已发运销售的产品；（十）调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，并采取措施，防止类似质量缺陷再次发生。新增条款，实施药品GMF的目的在于持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品，GMP中各系统均是为生产系统服务。检查时需注意企业为生产所配备的资源硬件设施设备、物料保证、人员培训及技能、文件系统等是否漪足产品工艺要求。是否对各种偏差进行记录，是否对重大、主要偏差进行调查处理。企业是否建立变更控制管理规程，是否对各类变更进行评估，确定变更类别确定需要进行的验证、研究内容，现场检查中注意已发生的变更是否按照规定的程序执行。影响产品质量的变更研究可参照国家药品审评中心制定的已有国家标准化学药品变更研究指导原则来执行。企业是否建立风险管理规程，是否依据产品工艺特性制定不同剂型或产品的生产全过程风险评估、风险控制。三质量控制第十一条质量控制包括相应的组织机构、文件系统以及取样、检验等，确保物料或产品在放行前完成必要的检验，确认其质量符合要求。新增条款，质量控制是药品生产质量管理规范的重要组成部分，是质量管理的主要取能和活动，质量控制的重点在产品，质量保证则着眼于整个质量体系，质量控制为质量保证提供法律依据和技术支持，没有质量控制谈不上质量保证。反之质量保证能促进更有效地实施质量控制。质量控实验室是质量控制的载体，实验室同车间一样包含人、机、料、法、环五个方面。检查时需注意是否建立独立于生产部门的质量控制机构，是否明确各工作岗位相应职责及要求，如部门负责人应具有适当的资质和管理、实际操作经验。是否根据企业所需物料及产品建立相应的检验规程文件及记录。是否批准相关人员对物料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样。是否对购入的设备、仪器、试剂、试液、标准物质、滴定液、培养基等进行供应商评审并按照内控标准进行必要的检验。是否对各种物料建立内拉标准，并依据内控标准、检验操作规程进行检验、批准放行后使用。第十二条质量控制的基本要求（一）应当配备适当的设施、设备、仪器和经过培训的人员，有效、可靠地完成所有质量控制的相关活动；（二）应当有批准的操作规程，用于原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品的取样、检查、检验以及产品的稳定性考察，必要时进行环境监测，以确保符合本规范的要求；（三）由经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样；（四）检验方法应当经过验证或确认；（五）取样、检查、检验应当有记录，偏差应当经过调查并记录；（六）物料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检查和检验，并有记录；（七）物料和最终包装的成品应当有足够的留样，以备必要的检查或检验；除最终包装容器过大的成品外，成品的留样包装应当与最终包装相同。新增条款，质量控制实验室应配各检验所需的资源，应建立实验室运行的文件体系并不断进行改进。检查时需注意结合批生产记录中涉及的某批物料、中间产品、成品检验相应的检险记录及仪器使用记录、设备使用记录、试剂配制记录、标难品或对照品领用、使用记录等，是否存在未按规定记录或者记录不符合逻辑关系，存在编造记录的行为。是否按照中华人民共和国药典以下简称药典附录药品质量标准分析方法验证指导原则要求对需要验证的分析方法进行验证工作。企业是否建立OOS管理规程，当检验结果超标时，是否按照规程规定进行调查处理，复验规定是否科学合理。四质量风险管理第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回顾的方式，对质量风险进行评估、控制、沟通、审核的系统过程。新增条款,重点介绍了风险管理的概念和风险管理的过程，质量风险管理由1CHQ9制定。危害是指对健康造成的损害，包括由产品质量安全性、有效性、质量损失或可用性问题所导致的危害。风险是危害发生的可能性和严重性的集合体。可能性是危害发生的概率，严重性是危害后果的严重程度；风险的三个要索包括可能性P、严重性S、可测性D。通常风险发生的严重性是一定的，那么通过增强风险可测性，降低风险发生可能性，达到降低风险的目的。质量风险管理QRM是通过掌握足够的知识、事实、数据后，前瞻性地推断未来可能发生的事件，通过风险控制，避免危害发生。在风险管理中。风险等级与危害等级、缺陷等级相对应，多个低级别的风险可导致危害增多或危害扩大，从而导致风险升级，缺陷升级。质量风险管理过程包括风险评估风险识别、风险分析、风险评价、风险控制风险降低、风险接受，风险审核及回顾，风险管理过程需要进行风险的沟通。通过以下三个基本问题有助于明确地定义风险并进行风险评估什么可能出现问题出现问顾的可能性概率有多大结果严重性是什么风险控制的重点可能在以下几方面的问题风险是否超出了可接受的水平如何降低或消除风险利益、风险和资源之间的平衡点如何选择对确定的风险加以控制的结果，是否会引入新的风险风险管理应当是质量管理过程中一个持续并行的组成部分。应在规程中明确进行审核和监控。应用新的知识和经验对风险管理程序的输出/结果进行审核。应根据风险的级别来确定风险回顾审核的周期。风险回顾审核还可能包括对己接受风险决定的再次审议。详细了解风险管理程序及风险管理工具可参见ICHQ9及欧盟GMP附录20的相关内容。药品，包含其生产和使用必然要承担某种风险。质量风险只是全面风险的一个组成部分。应当理解，药品应在整个生命周期以内保持其质量，即质量的关健属性与临床试验使用的相一致，这点十分重要。一个有效的质量风险管理方法，可提供一个前瞻的手段，来识别和控制在研发和生产过程中潜在的质量问题，以此获得优质的药品。此外，如果出现质量方面的问题，质量风险管理又能改善决策。质量风险管理通常是由一个多学科的专家组成的小组来承担。在建立质量风险管理小组时，除了具有丰富质量风险管理程序知识的人员以外，还应包括相关领域如质量、研发、工程、临床医学、生产操作等部门的专业人员。风险决策人应该负责协调其组织机构中跨越各职能部门的质量风险管理活动，并保证质量风险管理程序的界定、开展及审核，并保证提供足够的资源。第十四条应当根据科学知识及经验对质量风险进行评估，以保证产品质量。新增条款，质量风险管理很重要，但是其识别、分析和评价很困难且不精确，相对于获得准确的答案，全面的考虑问题，选择知识丰富和具有判断能力的人员进行有效的管理更为重要。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施、形式及形成的文件应当与存在风险的级别相适应。新增条款。质量风险管理应用范围很广，可以贯穿于质量和生产的各个方面，包含多种方法和适应性。报据不同的风险所采用的方法和文件可以有所不同。质量风险管理可以应用于质量管理的各个方面。例如在物料管理中采用质量风险管理。评估供应商和委托生产商，企业可以根据物料在产品中的作用、加入量、发挥的作用、监管状态确定物料的控制级别，建立供应商评估内容及再评估周期。确定质量保证协议。入厂验收控制，根据供应商级别确定物料验收的内容，如采用核对或检验等适当措施，确认每一包装内的原辅料正确无误。物料使用环节，根据工艺特性确定中间产品未完成质量控制进行下一步加工的风险高低，如注射剂产品应控制灭菌前或配液至除菌过滤的时间间隔，控制微生物滋生，可以采用参数放行的规定。普通口服制剂可完成中间产品质量控制后进行下一步生产评估回收、返工、原料药重新加工过程，可能因引入未知物质而产生影响最终产品质量的风险。物料、产品存放及发运条件，根据产品特性确定条件如温度、湿度、包装设计、存放时间等；提供保证药品供货的信息，如供应链的风险排序。检查时需注意企业是否将风险管理理念运用到实际生产、质量管理过程，例如无菌产品生产企业是否根据洁净级别不同，生产工序差异制定不同洁净级别范围内的日常监测频次及监测警戒限、纠偏限。口服固体制剂企业是否根据产品工艺建立关健工艺控制点及质量控制点。工艺用水系统是否根据产品特性及验证资料中各用水点监测情况对不同使用点建立日常监测频次及警戒限、纠偏限；如在对偏差进行调查处理过程中，寻找、确定潜在的主要根源时，可运用风险管理理念，并运用风险管理工具；标签的管理可根据不同产品的标签，以及同一标签不同版本之间混淆的可能风险，设计标签控制程序。第三章机构与人员一、概述本章主要包括组织机构的设置与职责划分，关键管理人员的资质与职责。人员培训管理，以及人员卫生管理等内容。企业应根据产品品种、管理规模、资源等因素建立质量管理体系，明确各级管理职责并形成文件，加以实施和保持，并持续改进。企业管理层应根据药品的生产工艺以及质量管理要求，确保所分配的职权和职责能够满足生产出符合要求产品所需要的生产、质量和管理活动。为了确保产品的质量，制药企业必须有数量足够、训练有素的工作人员承担药品生产的全部工作。从事制药生产与质量管理的人员应具有相应权限和职责，明确管理的责任；有书面的程序文件加以说明，所有人员都应该具备相应的资质和能力，经过相应的培训，能对药品质量符合性进行控制。与1998年修订相比，明确企业的关键人员的控制范围，增设“企业负责人”、“质量受权人”的名称增设企业负责人的作用和工作职责条款要求将原规范的“企业生产和质量负责人”与“生产和质量管理部门负责人”统一合并为“生产管理负责人、质量管理负责人”；提高了生产管理负责人和质量管理负责人的资质条件，并细化生产管理负责人和质量管理负责人的工作职责，明确了生产管理负责人和质量管理负责人应共同承担的质量责任增设“质量受权人”的资质和工作职责要求对培训管理的条款重新编写，增设对培训管理关健要点的控制要求对将原规范有关人员卫生的相关条款，重新编写，进行了原则性、系统性的规定。二、检查要点（一）原则第十六条企业应当建立与药品生产相适应的管理机构，并有组织机构图。企业应当设立独立的质量管理部门，履行质量保证和质量控制的职责。质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。组织机构和职责管理是制药企业开展药品生产管理的工作基础，也是药品GMP存在及运行的基础。本规范将对组织机构图的要求列入条款，企业应以文件的形式明确各级管理机构及相互关系，形成企业组织机构图、部门岗位设置图。企业应当设置相应的管理机构，并设置单独的质量管理部门，以保证质量管理工作的独立性。质量管理工作应包含质量控制和质量保证的内容。检查时需注意检查企业的组织机构图。查看企业的关健人员范畴，检查组织机构图中是否涵盖生产、质量、技术、物料仓储、设备、销售及人员管理等内容，并有负责培训的职能部门/人员。检查岗位职责，是否存在质量管理人员与生产管理人员权责交叉的情况。岗位职责应做到权责明确、无交叉、无空白。组织机构的设置与企业的规模、人员责质、经营和管理方式相适应。质量管理部门的设置与质量管理职责的明确是开展药品质量管理工作的基础。第十七条质量管理部门应当参与所有与质量有关的活动，负责审核所有与本规范有关的文件。质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。本条中明确质量管理工作的取责范围。检查时需注意检查质量管理部门的职责是否涵盖所有与质量有关的活动是否对所有与本规范有关的文件均进行了审核。严禁出现质量管理部门职责委托给其他部门的情况。第十八条企业应当配备足够数量并具有适当资质（含学历、培训和实践经验）的管理和操作人员，应当明确规定每个部门和每个岗位的职责。岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定。每个人所承担的职责不应当过多。所有人员应当明确并理解自己的职责，熟悉与其职责相关的要求，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训。企业应当配备适当资质的人员，本条款对人员的资质要求、工作职责的制定和培训等进行了规定。企业应以文件的形式规定每个部门和每个岗位在组织内的职责、权限、相互关系及资质要求包括教育、培训、技能、实践经验。本条款规范了制药企业的各部门、人员的岗位职责设置的原则要求，应与其工作职能、工作量相适应，每个人所承担的职责不应当过多。所有人员均应进行岗位职责的培训，确保其具有相应的知识/技能与经验能够胜任岗位要求。检查时需注意查阅企业组织机构图及岗位职责说明书，对于岗位人员学历、培训、实践经验等资质方面的要求是否与岗位相适应各岗位职责是否能够涵盖本规范所要求的所有职责，各岗位职责之间是否有交叉。通过现场检查，考核各岗位人员是否能够承担起岗位职责所要求的工作量。查看操作人员的培训卷宗是否进行了岗前培训和与本岗位工作要求相适应的继续教育从事特殊岗位如高风险操作区操作的人员应接受与特定操作有关的知识的培训。通过现场检查考核，各岗位人员是否理解本岗位职责，并熟悉与职责相关的要求，实际工作能力是否与岗位要求相适应。第十九条职责通常不得委托给他人。确需委托的，其职责可委托给具有相当资质的指定人员。本条款对有关工作职责的委托管理做出明确规定。其目的强化员工工作的专属性，保证从事相应工作的人员应具有的工作资质，确保委托工作质量有效性。检查时需注意企业应建立工作委托操作流程。不得违反第十七条要求。（二）关键人员第二十条关键人员应当为企业的全职人员，至少应当包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。质量管理负责人和质量受权人可以兼任。应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人员的干扰。明确企业关健人员控制范围。至少包括企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。其中“企业负责人”、“质量受权人”名称为新增内容。关键人员只能是企业的全职人员。企业的关健人员不能出现兼职的情况。企业法定代表人的法律责任在其他相关法规中已有规定，本规范不做另行规定。本规范强调质量管理人员与生产管理人员不得相互兼任的原则，即质量管理负责人可以与质量受权人兼任，但不可与生产管理负责人兼任。企业应当确保质量受权人行使权力、履行职责的独立性。检查时需注意检查组织机构图，检查企业对关健人员的设置是否明确，质量管理与生产管理人员不得互相兼任。检查规程文件及关健人员的档案，包括其资质是否符合要求、是否为全职人员等。第二十一条企业负责人企业负责人是药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。为确保企业实现质量目标并按照本规范要求生产药品，企业负责人应当负责提供必要的资源，合理计划、组织和协调，保证质量管理部门独立履行其职责。产品质量取决于过程质量，过程质量取决于工作质量，工作质量取决于人员的素质，因而人是GMP实施过程中的一个重要因素，其一切活动都决定着产品的质量。本规范中所规定的企业负责人是指药品生产许可证中注明的企业负责人。企业负责人作为企业的最高管理者，需明确其在药品GMP管理中的作用和职责。强调企业负责人是药品质量的主要负责人，其工作主要职责是完成质量目标、配备适当资质、合理的计划、组织与协调。企业负责人应当保证质量管理部门独立履行职责。检查时需注意检查规程文件，企业负责人的职责是否能保证质量管理部门独立履行职责。可通过谈话了解企业负责人是否参与企业日常管理实际履职能力是否符合要求，并与企业规模相适应。第二十二条生产管理负责人（一）资质生产管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少三年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少有一年的药品生产管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。（二）主要职责1确保药品按照批准的工艺规程生产、贮存，以保证药品质量；2确保严格执行与生产操作相关的各种操作规程；3确保批生产记录和批包装记录经过指定人员审核并送交质量管理部门；4确保厂房和设备的维护保养，以保持其良好的运行状态；5确保完成各种必要的验证工作；6确保生产相关人员经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。本规范中对于生产、质量管理负责人的资质条件提高到本科学历。但考虑到我国高等教育历史发展原因，以及部分企业从事生产、质量管理负责人的实际情况，增加了中级技术职称与执业药师资格，也可等同为达到资质条件要求。明确生产管理负责人的主要工作职责、强调生产过程是保证药品质量的重要环节。鉴于企业的实际现状，以适应不同管理规模企业的实际情况，将1998年修订规范中“企业主管药品生产质量管理“和“药品生产管理部门负责人”的生产管理职责落实到“生产管理负责人”。检查时需注意检查生产管理负责人的资质是否符合要求；检查规程文件，生产管理负责人职责是否明确，是否涵盖本条款中提及的各项职责。可通过谈话了解企业生产管理负责人实际履职能力是否符合要求，并与企业规模相适应。第二十三条质量管理负责人（一）资质质量管理负责人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，其中至少一年的药品质量管理经验，接受过与所生产产品相关的专业知识培训。（二）主要职责1确保原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合经注册批准的要求和质量标准；2确保在产品放行前完成对批记录的审核；3确保完成所有必要的检验；4批准质量标准、取样方法、检验方法和其他质量管理的操作规程；5审核和批准所有与质量有关的变更；6确保所有重大偏差和检验结果超标已经过调查并得到及时处理；7批准并监督委托检验；8监督厂房和设备的维护，以保持其良好的运行状态；9确保完成各种必要的确认或验证工作，审核和批准确认或验证方案和报告；10确保完成自检；11评估和批准物料供应商；12确保所有与产品质量有关的投诉已经过调查，并得到及时、正确的处理；13确保完成产品的持续稳定性考察计划，提供稳定性考察的数据；14确保完成产品质量回顾分析；15确保质量控制和质量保证人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容。将1998年修订本规范中“企业主管药品质量管理”和“药品质量管理部门负责人”，将质量管理职责落实到“质量管理负责人”。从事药品质量管理人员的具有必要的知识与教育背景，针对关键岗位人员的资质、职责提出相应的要求，以确保具有足够的能力履行职责。资质条件提高到本科学历，增加了中级技术职称、执业药师资格也可等同作为资质条件。与生产管理负责人要求不同的是，质量管理负责人的从事药品生产管理年限为至少五年生产管理负责人为三年。强调了质量管理在制药企业管理中的重要性。明确了质量管理负责人的主要工作职责，主要承担质量保证与质量控制的职能。检查时需注意检查质量管理负责人的资质是否符合要求。检查规程文件，质量管理负责人职责是否明确，是否涵盖本条软中提及的各项职责。质量管理负责人与生产管理负责人不得相互兼任，质量管理负责人与质量受权人可以相互兼任。可通过谈话了解企业质量管理负责人实际履职能力是否符合要求，并与企业规模相适应。第二十四条生产管理负责人和质量管理负责人通常有下列共同的职责（一）审核和批准产品的工艺规程、操作规程等文件；（二）监督厂区卫生状况；（三）确保关键设备经过确认；（四）确保完成生产工艺验证；（五）确保企业所有相关人员都已经过必要的上岗前培训和继续培训，并根据实际需要调整培训内容；（六）批准并监督委托生产；（七）确定和监控物料和产品的贮存条件；（八）保存记录；（九）监督本规范执行状况；（十）监控影响产品质量的因素。强调药品生产质量管理是全面质量管理的理念，涉及药品生产企业每一个相关部门的工作职责。强调生产与质量管理负责人承担共同的控制责任，包括药品生产的相关文件、生产环境、验证实施、人员培训、物料管理、记录管理、过程控制等关键环节。在实际工作中，其工作承担的职责体现在对关键文件的审批上应共同审核与批准，如工艺规程、批生产记录、培训计划、培训评估、验证计划与文件等生产质量文件。检查时需注意在检查中，涉及生产管理理负责人和质量管理负责人共同职责的文件，是否有相应人员共同签字。第二十五条质量受权人（一）资质质量受权人应当至少具有药学或相关专业本科学历（或中级专业技术职称或执业药师资格），具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作。质量受权人应当具有必要的专业理论知识，并经过与产品放行有关的培训，方能独立履行其职责。（二）主要职责1参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动；2承担产品放行的职责，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准；3在产品放行前，质量受权人必须按照上述第2项的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。参考欧盟GMP中有关质量受权人的工作范围、工作职责，结合我国质量受权人试点工作的经验。本次修订时，增加“质量受权人”相关的要求。规定其资质和工作职责。虽然在受权人定义、要求及管理等细节问题上，我国与欧盟、世界卫生组织存在一些差异，但受权人的精神本质和内涵是一致的。条款强调质量受权人为企业的关键人员，主要负责最终产品放行职责，并非中间产品放行。对于质量受权人的资质要求为具有至少五年从事药品生产和质量管理的实践经验。质量受权人应当参与企业质量体系建立、内部自检、外部质量审计、验证以及药品不良反应报告、产品召回等质量管理活动，以保证其职责的有效实施。应从以下五个方面理解质量受权人的内涵1独立性，是质量受权人最核心的内涵，以保证产品质量不受其他因素干扰。2权威性，质量受权人是药品生产质量管理方面的专家，对企业的产品质量负有直接责任，当企业要在药品质量方面做出决策特别是一些重大决策如产品召回时，必须充分尊重并听取受权人的意见。3专业性，受权人要充分胜任产品质量管理与放行的责任，必须具备丰富的专业知识和较强的解决实际问题的能力。4体系，质量受权人通过质量管理体系的正确运行来确保生产质量符合要求其行使职责以质量管理体系全面建立和良好运行为基础，5团队。质量受权人不可能全面掌握药品生产过程中所涉及的每一个阶段或步骤，要决定一批产品是否可以放行，往往要依据其他质量管理人员的建议或决定，质量受权人职责的履行在很大程度上取决于一个团队的努力。检查时需注意检查中应注意核实质量受权人是否能真正做到独立行使职责。遵循生产与质量管理人员不得相互兼任的原则，质量受权人与生产管理人员的管理职能不得相互交叉。目前一些企业的质量管理负责人与质量受权人由同一名员工担任，这在GMP要求的范围内是允许的。但需提醒企业注意的是，虽然由同一人担任，但二者的职责划分必须明确。考虑到企业后续的发展及不断壮大，以避免未来可能发生由两名员工分别担任质量管理负责人与质量受权人时，造成权力交叉、职责混淆等问题。检查中需对质量受权人的能力及资质做出评佑，即该企业的质量受权人是否有能力履行其职责。可通过静动两种方式对其进行能力进行评判查看质量受权人的培训记录。培训是否有针对性，培训内容是否与岗位职责相关，以及培训效果的评估等通过现场与质量受权人交流、互动的方式，对其业务能力进行判定，如询问日常工作职责、突发事件处理，询问与产品放行相关的内容等。三培训第二十六条企业应当指定部门或专人负责培训管理工作，应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划，培训记录应当予以保存。为确保员工保持其业务能力以及对GMP规范理解，企业应当定期培训，采取上岗前培训、在岗继续培训、外派培训等多种培训方式提高员工的知识、经验和能力，以保证药品的生产，有效降低风险。培训的实施必须做到专人专管，将培训工作纳入公司的日常工作范畴，以保证培训的系统性和时效性。企业应建立相关的培训管理操作程序。以确保从事影响产品质量工作的人员达到所必要的能力知识、技能、经验；让所有人员明确并理解自已的职责，熟悉与其职责相关的GMP要求确保员工认识到所从事活动的相关性和重要性，以及如何为实现质量目标做出贡献；继续培训以保持教育、培训、技能和经验并有记录。生产与质量管理负责人对员工培训的管理承担应有的管理责任。检查时需注意在检查中需要注意负责培训组织的部门或专人通常为企业的人力资源部，但培训计划的制定通常需要人力资源部、质量管理部、生产车间以及其他相关部门来共同参与完成。培训计划的制定要具有针对性，通常要结合企业的年度考核、产品年度质量回顾、岗位需求、未来发展规划等方面内容制定，力求通过培训的开展促进工作质量的不断改进、提升。培训计划内容必须具体，培训计划包括哪些内容应当一一列出来，不能笼统概述。所有的培训必须有考核，并有详细的记录。培训记录通常应包含培训目标、培训内容、培训时间、参与培训人员、培训师、培训考核结果等。培训师的资历及能力也应有相应的文件予以规定。第二十七条与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期评估培训的实际效果。本条软包括三方面内容一是培训的全面性，即所有与生产质量有关的人员都应当经过培训，而不只是生产操作与质量检验人员。二是培训的适应性，即培训内容与岗位要求相适应。不同的岗位培训内容对理论、技能、职责等要求不同，不能以一概之。三是培训的有效性，对于培训的实施效果，企业应当定期做出评估。检查时需注意应检查企业的培训计划是否针对不同岗位的需求做出相应的调整。检查企业实施培训的时间安排是否与培训内容相适应，是否能达到上岗的要求，如QC人员上岗前只经过一周的培训，就发放上岗证显然是不合适的。具体培训时间不作硬性要求，可由企业自行评估后进行把握。通过抽查员工，评价企业培训实施的效果如何，如随机抽取员工培训试卷进行现场询问比对等。特别，要注意的是有新文件实施或新工人上岗的情况。抽查员工培训记录需注意针对性，可重点关注在现场检查中涉及的岗位操作人员、工艺员、生产管理人员、质量管理人员等。第二十八条高风险操作区（如高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区）的工作人员应当接受专门的培训。这一条是对于从事高风险岗位操作的人员安全方面的保护。明确了高风险操作的类型。专门的培训主要是指职业危害、个人职业安全防护、应急处理等方面的知识、工作技能的培训。检查时需注意通过交谈以及检查高风险操作区工作人员的培训记录，明确操作人员是否达到上岗要求，以及对于从事高风险操作的职业危害等是否清楚。四人员卫生第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。人体是药品生产的最大污染源，良好的人员健康和卫生保证是防止产品受到人为的污染的有效手段。为降低人员对生产造成污染的风险，企业所有人员都应接受卫生要求的培训，建立详细的人员卫生操作规程，进行定期的健康体检，养成良好的卫生习惯。检查时需注意条款中要求所有人员都应接受卫生要求的培训，检查时需对培训档案进行抽查。检查是否有各项卫生管理制度，包括环境卫生、厂房卫生、工艺卫生、人员卫生等检查是否有各项卫生措施，是否能防止污染和交叉污染。第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。明确制定相关员工卫生管理制度控制范围，强调企业应确保员工卫生制度有效执行。企业应对从事药品生产的相关人员定期进行药品洁净生产所涉及的卫生知识、基本的卫生操作行为培训。企业对人员卫生操作的有效执行应提供必要的设施、装置等工作条件，以保证人员卫生操作程序的有效执行。检查时需注意检查人员卫生操作规程是否涵盖与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。对于采用无菌工艺生产的操作人员应对着装效果进行验证。检查人员卫生操作规程的执行情况，检查必要的装置、设施是否齐全，着力点在于有效执行。检查洁净生产区消毒相关管理文件，是否包括消毒期限、措施方法，以及消毒剂、清洁剂的选择及配制等。第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。与1998年修订规范相比，本规范提出了对从事药品生产人员要保持良好健康状态的原则要求，增加了对新员工体检和员工定期体检的控制要求。健康体检项目至少包括皮肤病、传染病、视力与辩色力必要时等。检查时需注意抽查健康档案，尤其注意新员工以及高风险操作区人员的档案情况。体检内容是否包括传染病指示项目、皮肤检查；从事灯检的人员是否包括视力、色盲等项目检查；从事卡介苗或结核菌素生产人员应定期检查肺部X透视等。第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。本条是对有可能患有污染药品疾病的人员的健康管理要求。检查时需注意可通过询问了解企业对于可能患有污染药品疾病人员的安排，应有相应管理文件。检查文件是否包括健康体检工作的主管部门或专人负责、体检对象、体检项目、体检不合格人员的处理、体检造册登记、体检档案的建立等内容是否有病患者调离生产岗位及病愈重返岗位的规定。第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。明确生产区和质量控制区人员限制进入的原则，同时也强调人员卫生是环境污染的重要来源。检查时需注意检查操作人员的数量是否符合规定，企业应有规定，根据无菌操作区的空间大小，确定进入人员的数量。检查外来人员进出记录及批准手续是否齐全，对外来人员是否进行监督指导。检查员需进入洁净生产区现场时，应严格按照企业的要求与指导进行更衣等程序。进入的时间与进入的位置等，均需严格按照企业的要求执行，以避免检查过程中给药品带来污染。